Фармакодинамика. Ранибизумаб — фрагмент рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела против человеческого сосудистого эндотелиального фактора роста А (VEGF-A). Он имеет высокую степень сродства к изоформам VEGF-A (например VEGF-110, VEGF-121 и VEGF-165) и таким образом предотвращает прикрепление VEGF-A к его рецепторам VEGFR-1 и VEGFR-2. Прикрепление VEGF-A к его рецепторам приводит к пролиферации эндотелиальных клеток и неоваскуляризации, а также изменению проницаемости сосудов, что, как считается, способствует развитию неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и диабетического макулярного отека (ДМО), вторичного по отношению к тромбозу вен сетчатки.
Клиническую безопасность и эффективность препарата Луцентис изучали в трех рандомизированных двойных слепых и плацебо-* или активно контролируемом исследованиях пациентов с неоваскулярной ВМД. В целом зарегистрировано 1323 пациента (879 активной и 444 контрольной групп).
В исследовании FVF2598g (MARINA) пациентам с минимальными проявлениями классической и скрытой неклассической форм ВМД вводили интравитреально 1 раз в месяц препарат Луцентис в дозе 0,3 и 0,5 мг или плацебо. В целом зарегистрировано 716 пациентов (238 — группа плацебо; 238 — Луцентис 0,3 мг; 240 — Луцентис 0,5 мг) и данные лечения за 24 мес.
В исследовании FVF2587g (ANCHOR) пациенты с преимущественно классической формой ВМД получали: 1) 1 раз в месяц интравитреально инъекцию препарата Луцентис в дозе 0,3 мг или плацебо-фотодинамическую терапию (ФДТ); 2) 1 раз в месяц — интравитреально инъекцию препарата Луцентис в дозе 0,5 мг или плацебо-ФДТ; 3) интравитреальные инъекции плацебо- и вертепорфин-ФДТ. Группе «плацебо-интравитреальные инъекции и вертепорфин-ФДТ» назначали препарат Луцентис как первую инъекцию, а затем каждые 3 мес, если флуоресцентная ангиография (ФА) свидетельствовала о сохранении или восстановлении проницаемости сосудов. В целом были зарегистрированы 423 пациента (143 — группа плацебо; 140 — Луцентис 0,3 мг; 140 — Луцентис 0,5 мг) и данные лечения за 24 мес.
В обоих исследованиях основной эффективной конечной точкой было соотношение пациентов, зрение которых сохранено (потеря остроты зрения <15 букв в течение 12 мес), и контрольной группы. Почти у всех пациентов, получавших лечение препаратом Луцентис (около 95%), острота зрения была сохранена. У 33–41% пациентов отмечено существенное улучшение остроты зрения (увеличение на ≥15 букв после 12 мес лечения). Степень ВМД значительно не влияла на результаты лечения.
*Плацебо представляло собой процедуру обезболивания глаза, которая проводилась идентично проведению инъекции препарата Луцентис. Верхушку шприца без иглы прижимали к конъюнктиве и затем опускали поршень безыгольного шприца.
Подробные результаты показаны в приведенных ниже табл. 1 и 2.
Таблица 1
Результаты на 12-й и 24-й месяц исследований FVF2598g (MARINA)

Острота зрения	Месяц	Плацебо (n=238)	Луцентис 0,5 мг (n=240)
Потеря <15 букв остроты зрения, %^# (сохранение остроты зрения)	12	62	95
	24	53	90
Улучшение ≥15 букв остроты зрения, %^#	12	5	34
Улучшение ≥15 букв остроты зрения, %^#	24	4	33
Средние показатели изменений остроты зрения (буквы), SD^#	12	–10,5 (16,6)	+7,2 (14,4)
Средние показатели изменений остроты зрения (буквы), SD^#	24	–14,9 (18,7)	+6,6 (16,5)

^#В табл. 1 и 2: р<0,01.
Таблица 2
Результаты на 12-й и 24-й месяц исследований FVF2587g (ANCHOR)

Острота зрения	Месяц	Вертепорфин-ФДТ (n=143)	Луцентис 0,5 мг (n=140)
Потеря <15 букв остроты зрения, %^# (сохранение остроты зрения)	12	64	96
	24	66	90
Улучшение ≥15 букв остроты зрения, %^#	12	6	40
Улучшение ≥15 букв остроты зрения, %^#	24	6	41
Средние показатели изменений остроты зрения (буквы), SD^#	12	–9,5 (16,4)	+11,3 (14,6)
Средние показатели изменений остроты зрения (буквы), SD^#	24	–9,8 (17,6)	+10,7 (16,5)

У пациентов, применявших Луцентис, отмечали в основном минимально заметный рост хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ). На 12-й месяц исследований средний показатель роста ХНВ в основной группе составлял 0,1–0,3 DA против 2,3–2,6 DA — для контрольной группы.
Результаты обоих исследований свидетельствуют, что последующее лечение ранибизумабом может привести к улучшению у тех пациентов, которые потеряли 15 знаков наилучше корректированной остроты зрения в 1-й год лечения.
Применение препарата Луцентис >24 мес не изучали.
Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 2-годичное исследование FVF3192g (PIER), в котором оценивали безопасность и эффективность применения препарата Луцентис у пациентов с неоваскулярной ВМД (с/без классической формы ХНВ). Данные включают 12 мес исследований.
Пациенты получали интравитреально инъекции препарата Луцентис 0,3 и 0,5 мг или плацебо-инъекцию 1 раз в месяц в течение 3 мес подряд соответственно дозе, которую назначали каждые 3 мес. В целом в исследовании было зарегистрировано 184 пациента (Луцентис 0,3 мг — 60; Луцентис 0,5 мг — 61; плацебо — 63); 171 (93%) пациента наблюдали в течение 12 мес. Пациенты, принимавшие участие в PIER-исследовании, получили препарат Луцентис в среднем 6 раз из 6 возможных от начала лечения (0-й день) и до 12-го месяца.
В PIER-исследовании основной эффективной конечной точкой было среднее значение остроты зрения на 12-й месяц по сравнению со стартовым. После начального улучшения остроты зрения (согласно ежемесячным дозировкам) в среднем пациенты, получавшие препарат Луцентис 1 раз каждые 3 мес, теряли остроту зрения, возвращаясь к базовой точке на 12-й месяц. Почти у всех (90%) пациентов, получавших препарат Луцентис, острота зрения сохранена.
Предварительные данные открытого исследования (PROTECT), в котором определяли безопасность назначения в один день вертепорфина-ФДТ и препарата Луцентис 0,5 мг, показывают, что доля развития интраокулярного воспаления в результате вышеуказанной комбинации препаратов была небольшой (2 (6,3%) из 32 пациентов).
Лечение нарушения зрения вследствие ДМО
Эффективность и безопасность Луцентиса оценивали в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо- или активно-контролируемых исследований продолжительностью 12 мес с участием пациентов с нарушением зрения вследствие ДМО. Всего в этих исследованиях участвовали 496 пациентов (336 — в основной группе и 160 — в контрольной). У большинства пациентов отмечали сахарный диабет II типа. У 28 пациентов, получавших ранибизумаб, диагностирован сахарный диабет I типа.
В ходе исследования фазы II D2201 (RESOLVE) 151 пациент получал терапию ранибизумабом (6 мг/мл, n=51; 10 мг/мл, n=51) или плацебо (n=49) в виде интравитреальных инъекций 1 раз в месяц до достижения определенных протоколов критериев прекращения лечения. Начальная доза ранибизумаба (0,3 или 0,5 мг) могла быть повышена в 2 раза в любой момент в течение исследования после первой инъекции. В обеих группах разрешалось применение лазерной фотокоагуляции как средства неотложной помощи в любое время в ходе исследования после 3-го месяца. Исследование состояло из двух частей: поисковой (анализ данных первых 42 пациентов выполняли на 6-й месяц) и подтверждающей (данные остальных 109 пациентов анализировали на 12-й месяц).
В подтверждающей части исследования (⅔ пациентов) установлено статистическое преимущество по первичной конечной точке эффективности — среднее изменение наилучшей коррекции остроты зрения (НКОЗ) с 1-го по 12-й месяц по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ранибизумаб, по сравнению с получавшими плацебо. Этот результат также был подтвержден в общей популяции исследования, при этом среднее количество инъекций составляло 10 процедур. Преимущество терапевтического эффекта также было продемонстрировано ключевыми вторичными конечными точками НКОЗ: среднее изменение НКОЗ через 12 мес и доля пациентов с улучшением НКОЗ ≥10 букв и ≥15 букв через 12 мес (табл. 3).
Таблица 3
Результаты через 12 мес в исследовании D2201 (RESOLVE) (общая популяция исследования)

Показатель результата	Объединенные данные для ранибизумаба (n=102)	Плацебо (n=102)
Среднее изменение НКОЗ с 1-го по 12-й месяц по сравнению с исходным уровнем, букв	+7,8 (7,72)	–0,1 (9,77)
р	<0,0001	–
Среднее изменение НКОЗ через 12 мес, букв	+10,3 (9,14)	–1,4 (14,16)
р	<0,0001	–
Увеличение НКОЗ на ≥10 букв через 12 мес,% пациентов	60,8	18,4
р	<0,0001	–
Увеличение НКОЗ на ≥15 букв через 12 мес, % пациентов	32,4	10,2
р	0,0043	–

В ходе исследований фазы III D2301 (RESTORE) 345 пациентов с нарушением зрения вследствие макулярного отека были рандомизированы для получения или интравитреальных инъекций ранибизумаба в дозе 0,5 мг в монотерапии и плацебо-лазерной фотокоагуляции (n=116), комбинированной терапии ранибизумабом в дозе 0,5 мг и лазерной фотокоагуляции (n=118), либо инъекции плацебо и лазерной фотокоагуляции (n=111). Терапия ранибизумабом начиналась с интравитреальных инъекций 1 раз в месяц и продолжалась до стабилизации остроты зрения в течение минимум трех последовательных обследований зрения. Терапия начиналась повторно после снижения НКОЗ вследствие прогрессирования ДМО. Лазерную фотокоагуляцию проводили при оценке начального состояния в тот же день минимум за 30 мин до инъекции ранибизумаба, а затем — при необходимости на основе критериев ETDRS.
Показано преимущество по первичной конечной точке эффективности, среднее изменение НКОЗ с 1-го по 12-й месяц по сравнению с исходным состоянием, у пациентов, получавших монотерапию ранибизумабом или как дополнительную терапию к лазерной фотокоагуляции, по сравнению с пациентами контрольной группы, которые получали только лазерную фотокоагуляцию, без существенных различий эффективности между монотерапией ранибизумабом и ранибизумабом в дополнение к лазерной фотокоагуляции, при этом среднее количество инъекций составляло 7.
Отмечали также клинически значимое улучшение НКОЗ, выраженное в ее увеличении на ≥10 и ≥15 букв, а также преимущество среднего изменения НКОЗ через 12 мес (табл. 4).
Таблица 4
Результаты через 12 мес в ходе исследования D2301 (RESTORE)

Показатель результата по сравнению с исходным уровнем	Ранибизумаб 0,5 мг (n=115)	Ранибизумаб 0,5 мг + лазер (n=115)	Лазер (n=115)
Среднее изменение НКОЗ с 1-го по 12-й месяц по сравнению с исходным уровнем, букв (± среднее отклонение)	6,1 (6,4)	5,9 (7,9)	0,8 (8,6)
р	<0,0001	<0,0001	–
Увеличение на ≥10 букв или НКОЗ ≥84, % пациентов	37,4	43,2	15,5
р	<0,0001	<0,0001	–
Увеличение на ≥15 букв или НКОЗ ≥84, % пациентов	22,6	22,9	8,2
р	0,0032	0,0021	–

Эффект совпадал в большинстве подгрупп. Однако у пациентов с достаточно хорошей начальной НКОЗ (>73 букв) в случае макулярного отека с толщиной центральной ямки сетчатки <300 мкм не отмечено пользы от терапии ранибизумабом по сравнению с лазерной фотокоагуляцией.
Улучшение остроты зрения, которое выявляли при введении Луцентиса в дозе 0,5 мг через 12 мес, сопровождалось сообщениями пациентов о преимуществах относительно большинства зрительных функций, включая общий суммарный балл и отдельно по подшкалам «общее зрение», «зрение на близком расстоянии» и «зрение на дальнем расстоянии», которые измерялись количеством баллов по опроснику зрительной функции Национального офтальмологического института (VFQ-25), что было определено протоколом вторичной конечной точки эффективности. По другим подшкалам этого опросника различий между видами лечения не установлено. Разницу между группой Луцентиса (0,5 мг) и контрольной группой оценивали с помощью p 0,0137 (монотерапия ранибизумабом) и 0,0041 (ранибизумаб + лазер) для суммарного балла по VFQ-25.
В обоих исследованиях улучшение зрения сопровождалось постоянным уменьшением макулярного отека, который оценивался по толщине центральной ямки сетчатки.
Ни в одном из вышеуказанных исследований ДМО новых данных по безопасности офтальмологического или неофтальмологического характера не было.
Лечение при нарушениях зрения, обусловленных макулярным отеком, вызванным тромбозом вен сетчатки
Клиническая безопасность и эффективность Луцентиса у пациентов с нарушениями зрения, обусловленными макулярным отеком, вызванным тромбозом вен сетчатки, изучались в рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях BRAVO с участием пациентов с тромбозом ветвей вен сетчатки (n=397) и тромбозом центральной ветви вен сетчатки (n=392). В обоих исследованиях участникам делали инъекции ранибизумаба (0,3 или 0,5 мг) или плацебо в стекловидное тело. Через 6 мес пациентов группы плацебо-контроля переводили на ранибизумаб в дозе 0,5 мг. В BRAVO применение лазерной фотокоагуляции как средства неотложной терапии разрешалось во всех группах, начиная с 3-го месяца.
Основные результаты исследований BRAVO приведены в табл. 5.
Таблица 5
Результаты через 6 и 12 мес (исследование BRAVO)

Показатель результата	Плацебо/Луцентис 0,5 мг (n=132)	Луцентис 0,5 мг (n=131)
Среднее изменение остроты зрения на 6-й^* месяц, букв (среднее отклонение) (первичная конечная точка)	7,3 (13,0)	18,3 (13,2)
Среднее изменение максимальной откорригированной остроты зрения на 12-й месяц, букв (среднее отклонение)	12,1 (14,4)	18,3 (14,6)
Увеличение остроты зрения на ≥15 букв на 6-й^* месяц, %	28,8	61,1
Увеличение остроты зрения на ≥15 букв на 12-й месяц, %	43,9	60,3
Количество пациентов (%), которым в течение 12 мес проведена лазерная биокоагуляция как мера неотложной помощи	61,4	34,4

^*р<0,0001.
В исследованиях улучшение зрения сопровождалось постоянным и значительным уменьшением макулярного отека, на что указывала толщина сетчатки в центре.
Пациенты с тромбозом ветвей центральной вены сетчатки (исследование BRAVO и расширенное исследование HORIZON): через 2 года у пациентов, получавших плацебо первые 6 мес и в дальнейшем переведенных на ранибизумаб, улучшение остроты зрения (≈15 букв) было подобно таковому у участников, принимавших ранибизумаб от начала исследования (≈16 букв). Однако количество пациентов, завершивших 2-летний период, было ограниченным, и в исследовании HORIZON контрольные визиты были запланированы только 1 раз в квартал. Поэтому в настоящее время недостаточно данных, чтобы давать рекомендации относительно того, когда у пациентов с тромбозом центральной ветви вен сетчатки следует начинать применение ранибизумаба.
Пациенты с тромбозом центральной вены сетчатки (исследование CRUISE и расширенное исследование HORIZON): через 2 года у пациентов, которые первые 6 мес получали плацебо, а в дальнейшем были переведены на ранибизумаб, улучшение остроты зрения (≈6 букв) не достигало уровня, подобного отмеченному у тех, кто принимал ранибизумаб от начала исследования (≈12 букв).
Улучшение остроты зрения, отмеченное через 6 и 12 мес применения ранибизумаба, сопровождалось сообщениями пациентов об улучшении, о котором свидетельствовали данные подшкал оценки ближнего и дальнего зрения опросника функции органа зрения, разработанного Национальным институтом глаза (VFQ-25). Разница между показателями в группе Луцентиса 0,5 мг и контроля оценивали на 6-й месяц при р от 0,02 до 0,0002.
Лечение при нарушении зрения вследствие ХНВ, вторичной относительно ПМ
Клиническую безопасность и эффективность препарата Луцентис у пациентов с нарушением зрения вследствие ХНВ при ПМ оценивали на основании данных, полученных в течение 12 мес в ходе проведения рандомизированного двойного слепого контролируемого базового исследования F2301 (RADIANCE). Это исследование проводили для оценки двух различных режимов дозирования ранибизумаба по 0,5 мг в виде интравитреальной инъекции по сравнению с ФДТ вертепорфином. 227 пациентов были рандомизированы в следующие группы:
•1-я группа (ранибизумаб по 0,5 мг, режим дозирования устанавливался по критериям «стабильности», которые определялись как отсутствие изменений в остроте зрения с максимальной коррекцией (ОЗМК) по сравнению с результатами двух предыдущих ежемесячных оценок).
•2-я группа (ранибизумаб по 0,5 мг, режим дозирования устанавливался по критериям «активности заболевания», которые определялись как нарушение зрения, связанное с наличием интра- или субретинальной жидкостью или активным пропотеванием вследствие поражения ХНВ, что оценивалось с помощью ОКТ и/или ФА).
•3-я группа (ФДТ вертепорфином — пациентам было разрешено получать лечение ранибизумабом, начиная с 3-го месяца).
В течение 12 мес исследования пациенты получили в среднем 4,6 инъекции (в диапазоне от 1 до 11) в 1-й группе и 3,5 инъекции (в диапазоне от 1–12) во 2-й группе. Во 2-й группе, где применяли рекомендуемую дозу препарата, 50,9% пациентов нуждались в проведении 1 или 2 инъекций, 34,5% нуждались в 3–5 инъекциях и 14,7% нуждались в 6–12 инъекциях в течение 12-месячного периода исследования. 62,9% пациентов во 2-й группе не нуждались в инъекциях в течение второго 6-месячного периода исследования.
Основные результаты исследования RADIANCE обобщены в табл. 6.
Таблица 6
Результаты на 3-й и 12-й месяц (RADIANCE)

Острота зрения	1-я группа Ранибизумаб 0,5 мг «стабильность зрения» (n=105)	2-я группа Ранибизумаб 0,5 мг «активность заболевания» (n=116)	3-я група ФДТ-вертепорфиномb (n=55)
3-й месяц
Среднее изменение ОЗМК с 1-го по 3-й месяц по сравнению с исходным уровнем, букв	+10,5	+10,6	+2,2
Доля пациентов с улучшением: ≥10 букв или достижением ОЗМК ≥84 букв; ≥15 букв или достижением ОЗМК ≥84 букв, %	61,9 38,1	65,5 43,1	27,3 14,5
12-й месяц
Количество инъекций до 12-го месяца: среднее значение; медиана	4,6 4	3,5 2,0	Не применяли Не применяли
Среднее изменение ОЗМК с 1-го по 12-й месяц по сравнению с исходным уровнем, букв	+12,8	+12,5	Не применяли
Доля пациентов с улучшением: ≥10 букв или достижением ОЗМК ≥84 букв ≥15 букв или достижением ОЗМК ≥84 букв, %	69,5 53,3	69,0 51,7	Не применяли Не применяли

^ap <0,00001 сравнение с контрольной группой применения ФДТ-вертепорфином.
^bсравнительный контроль до 3-го месяца. Пациентам, которые были рандомизированы в группу применения ФДТ-вертепорфином, было разрешено получать лечение ранибизумабом, начиная с 3-го месяца (в 3-й группе 38 пациентов получали ранибизумаб с 3-го месяца).
Улучшение зрения сопровождалось уменьшением центральной толщины сетчатки. Пациенты в группах применения ранибизумаба сообщали о преимуществах лечения по сравнению с применением ФДТ-вертепорфином (р<0,05) по улучшению суммарной оценки и показателей некоторых подшкал (общее зрение, зрение на близком расстоянии, психическое здоровье и зависимость) в опросе Национального офтальмологического института (NEI VFQ-25).
Фармакокинетика. После ежемесячного интравитреального применения препарата Луцентис у пациентов с неоваскулярной ВМД концентрация ранибизумаба в плазме крови была, как правило, низкой, с максимальным уровнем (C_max) ниже необходимой концентрации, ингибирующей биологическую активность сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF на 50% (11–27 нг/мл, как определено в исследовании клеточной пролиферации in vitro). C_max была пропорциональна дозе 0,05–1,0 мг/глаз.
Основываясь на анализе данных фармакокинетики и выведения ранибизумаба из плазмы крови пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг, определили, что среднее значение Т_½ ранибизумаба из стекловидного тела составляет около 9 дней. При ежемесячном интравитреальном введении препарата Луцентис в дозе 0,5 мг/глаз C_max ранибизумаба в плазме крови достигается приблизительно через 1 день после введения препарата и составляет 0,79–2,90 нг/мл, C_min может составлять 0,07–0,49 нг/мл. Экспозиция ранибизумаба в плазме крови в ≈90 000 раз ниже, чем в стекловидном теле.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Нарушение функции почек. Не проводили исследований фармакокинетики препарата у больных с нарушением функции почек. При изучении фармакокинетики у 68% (136 из 200) пациентов отмечали нарушения функции почек (46,5% — незначительные [50–80 мл/мин], 20% — умеренные [30–50 мл/мин], 1,5% — тяжелые [<30 мл/мин]). Уровень системного клиренса был несколько ниже, но клинически незначим.
Нарушение функции печени. Не проводили исследований фармакокинетики препарата у больных с нарушением функции печени.
Доклинические данные по безопасности. Интравитреальное введение ранибизумаба мартышкам рода Cynomolgus в дозе от 0,25 до 2,0 мг/глаз 1 раз каждые 2 нед в течение 26 нед приводило к дозозависимому эффекту.
Интраокулярно при повышении дозы отмечали воспаление передней камеры глаза (пик — через 2 сут после инъекции). Выраженность воспалительной реакции в целом уменьшалась при последующих инъекциях или в течение времени между инъекциями. Отмечали случаи инфильтрации и деструкции стекловидного тела (выраженность которых также зависела от дозы), что в целом сохранялось до конца лечения. В 26-недельном исследовании выявили, что выраженность воспалительного процесса в стекловидном теле увеличивается с количеством инъекций, но процесс является обратимым. Природа и время возникновения воспаления заднего сегмента свидетельствуют об иммунозависимом образовании антител, которое может быть клинически незначимым. Кратковременное повышение внутриглазного давления отмечалось после интравитреального введения и не зависело от дозы препарата.
При микроскопии выявили, что изменения в глазу связаны с воспалением и не являются признаком дегенеративного процесса. Отмечали несколько случаев гранулематозных изменений диска зрительного нерва воспалительного характера. Выраженность нарушений в заднем сегменте и другие приведенные изменения снижались в период регенерации. Антитела к ранибизумабу выявлены в плазме крови и стекловидном теле животных, которым вводили это средство.
Нет никаких исследований канцерогенности, мутагенности, влияния на репродуктивную функцию, а также исследований токсичности.

Луцентис (Lucentis®)

Луцентис (Lucentis^®)