Тризипин раствор для инъекций 100 мг/мл ампула 5 мл кассета в пачке №10
3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат - 100 мг/мл
фармакодинамика. Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом γ-бутиробетаина (ГББ), у которого один атом углерода замещен атомом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.
1. Влияние на биосинтез карнитина
Мельдоний, обратимо ингибируя γ-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, тем самым препятствуя накоплению в клетках сильного детергента — активированных форм неокисленных жирных кислот. Таким образом предотвращается повреждение клеточных мембран.
При снижении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается β-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспортировка АТФ от мест его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.
При увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активизируется NO-синтаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и уменьшается периферическое сопротивление сосудов.
При снижении концентрации мельдония биосинтез карнитина снова усиливается и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.
Считается, что основой эффективности действия мельдония является повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот).
2. Функция медиатора в гипотетической ГББ-эргической системе
Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система передачи нейрональных сигналов — ГББ-эргическая система, которая обеспечивает передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом перенося электрический импульс, и превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение снова синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.
При снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего повышается концентрация эфира ГББ.
Мельдоний, как отмечено ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции медиатора. В противоположность этому, ГББ-гидроксилаза «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не повышается, а снижается. Таким образом мельдоний, заменяя медиатор и способствуя приросту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате повышается общая метаболическая активность также в других системах, например в ЦНС.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присуще миокардиопротекторное действие (в том числе при влиянии катехоламинов и алкоголя), он способен предотвратить нарушения ритма сердца, уменьшить участок инфаркта миокарда.
ИБС (стабильная стенокардия напряжения). Анализ клинических данных о курсовом применении мельдония при стабильной стенокардии напряжения показал, что препарат снижает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого глицерил тринитрата. Препарат оказывает выраженное антиаритмическое действие у пациентов с ИБС и желудочковыми экстрасистолами, меньшее действие наблюдается у лиц с суправентрикулярными экстрасистолами.
Особенно важна способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии при ИБС.
Мельдоний положительно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, снижая уровень общего ХС в сыворотке крови и индекс атерогенности.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). В относительно многих клинических исследованиях анализировали роль мельдония при лечении ХСН в результате ИБС и отмечали его способность повышать толерантность к физической нагрузке, а также объем выполненной работы пациентами с сердечной недостаточностью.
В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и в г. Томск проверена эффективность мельдония при сердечной недостаточности I–III функционального класса по NYHA средней степени тяжести. Под влиянием терапии мельдонием 59–78% пациентов, у которых вначале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были включены в группу І функционального класса. Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов.
В случае тяжелой сердечной недостаточности мельдоний необходимо применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.
Влияние на ЦНС. В экспериментах на животных установлено антигипоксическое действие мельдония и влияние на мозговое кровообращение. Препарат оптимизирует перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает устойчивость нейронов в условиях гипоксии.
Препарату присуще стимулирующее действие на ЦНС — повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.
Эффективность при неврологических заболеваниях. Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.
Изучено влияние мельдония на процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).
Результаты проверки терапевтической активности мельдония свидетельствуют о его дозозависимом положительном воздействии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.
При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное воздействие на процесс восстановления интеллектуальных функций в период выздоровления.
Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же он устраняет психологические нарушения.
Мельдонию присуще положительное влияние на функцию нервной системы — уменьшение выраженности нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.
Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение повреждения черепно-мозговых нервов, патологических рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).
Фармакокинетика. Фармакокинетику изучали у здоровых добровольцев при применении мельдония в/в и перорально.
Всасывание. Биодоступность составляет 100%. Сmax в плазме крови достигается сразу же после введения. После в/в введения многократных доз Сmax достигает 25,5±3,63 мкг/мл.
При в/в введении AUC после однократного и повторного введения доз мельдония отличается, что свидетельствует о возможном накоплении мельдония в плазме крови.
Распределение. Мельдоний из кровотока быстро распределяется в тканях с высокой сердечной аффинностью. Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний проникает в грудное молоко.
Биотрансформация. В исследованиях метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний главным образом метаболизируется в печени.
Выведение. В выведении мельдония и его метаболитов из организма имеет значение почечная экскреция. После однократного в/в применения доз мельдония 250; 500 и 1000 мг Т½ раннего выведения мельдония составляет 5,56–6,55 ч, конечный Т½ составляет 15,34 ч.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и почек, у которых биодоступность повышается, дозу мельдония необходимо снижать.
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек, у которых биодоступность повышается, дозу мельдония необходимо снижать. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которого увеличивается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое воздействие мельдония, ГББ и комбинации мельдония/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени, у которых биодоступность повышается, дозу мельдония необходимо снижать. При исследованиях токсичности на крысах при применении мельдония в дозе выше 100 мг/кг установлено окрашивание печени в желтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения мельдония в высоких дозах (400 и 1600 мг/кг массы тела) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменения функции печени у людей после применения мельдония в высоких дозах 400–800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.
Дети. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата у этой категории пациентов противопоказано.
в комплексной терапии таких заболеваний:
– заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия напряжения, ХСН (I–III функциональный класс по NYHA), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
– острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
– сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
– в период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.
в/в. Применение препарата не предусматривает специального приготовления перед введением. В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.
Взрослые. Доза составляет 500–1000 мг (5–10 мл) в сутки, дозу вводят за один раз или распределяют ее на 2 раза. Продолжительность лечения обычно составляет 10–14 дней, после чего терапию продолжают пероральной лекарственной формой.
Продолжительность курса лечения составляет 4–6 нед. Курс лечения можно повторять 2–3 раза в год.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек может потребоваться снижение дозы мельдония.
Пациенты с нарушениями функции почек. Поскольку препарат выделяется почками, пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует применять мельдоний в низкой дозе.
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести следует применять мельдоний в низкой дозе.
повышенная чувствительность к компонентам препарата, повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях), тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (нет достаточных данных о безопасности применения).
побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения MedDRA: часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Побочные эффекты, которые отмечали в клинических исследованиях и в пострегистрационный период:
со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции; редко — повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит, крапивницу, ангионевротический отек, анафилактические реакции с развитием шока.
Со стороны психики: редко — возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушения сна.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; редко — парестезии, тремор, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушение походки, предобморочное состояние, обморок.
Со стороны сердца: редко — изменение ритма сердца, сердцебиение, тахикардия/синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение дискомфорта в груди/боль в груди.
Со стороны сосудов: редко — повышение/снижение АД, гипертонический криз, гиперемия, бледность кожных покровов.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — инфекции дыхательных путей; редко — воспаление в горле, кашель, одышка, апноэ.
Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, редко — дисгевзия (металлический привкус во рту), потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боль в животе, сухость во рту или гиперсаливация.
Со стороны кожи и подкожной ткани: редко — сыпь, общая/макулезная/папулезная сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — боль в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — поллакиурия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, ощущение холода, холодный пот.
Исследования: часто — дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка; редко — нарушения на ЭКГ, ускорение ЧСС, эозинофилия.
пациентам с нарушениями функции печени и/или почек легкой или средней степени тяжести в анамнезе при применении препарата необходимо соблюдать осторожность (следует проводить контроль функции печени и/или почек).
Многолетний опыт лечения пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в кардиологических отделениях показал, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому мельдоний в период беременности противопоказан.
Кормление грудью. Доступные данные относительно животных свидетельствуют о проникновении мельдония в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, поэтому в период кормления грудью применение мельдония противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований для оценки влияния на способность управлять транспортом и обслуживать механизмы не проводили.
Дети. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности приема мельдония у детей (в возрасте до 18 лет), поэтому его применение у этих пациентов противопоказано.
мельдоний можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия нагрузки), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.
Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих нитроглицерин, нифедипин, блокаторы β-адренорецепторов и другие антигипертензивные средства и периферические вазодилататоры.
В результате одновременного применения препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.
При применении мельдония в комбинации с оротовой кислотой для устранения поражений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.
Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно влияет на реакции оксидативного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в сочетании с АЗТ или другими препаратами для лечения пациентов со СПИДом оказывает положительное влияние при лечении приобретенного иммунодефицита.
В тесте потери рефлекса равновесия, вызванной этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием блокатора α2-адренорецептора йохимбина в дозе 2 мг/кг массы тела и ингибитора синтазы оксида азота N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг массы тела полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.
Передозировка мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.
Дефицит карнитина, который образуется при применении мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.
Мельдоний обусловливает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной эфавирензом.
Не применять мельдоний вместе с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку может повыситься риск возникновения побочных реакций.
отсутствуют сообщения о случаях передозировки мельдония. Препарат малотоксичен и не вызывает угрожающих побочных эффектов.
При сниженном АД возможны головная боль, головокружение, тахикардия, слабость. Лечение симптоматическое.
В случае тяжелой передозировки необходимо контролировать функции печени и почек.
Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония в связи с выраженным связыванием с белками крови.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.