иммунологические и биологические свойства.
Фармакодинамика. Механизм действия. Гардасил представляет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную квадривалентную вакцину, изготовленную из вирусоподобных частиц (ВЧ) высокой степени очистки, которая содержит основной капсидный белок (L1) вируса папилломы человека (ВПЧ) типов 6, 11, 16 и 18.
Белки L1 продуцируются путем раздельной ферментации культурой дрожжевых клеток (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (штамм 1895)) по технологии рекомбинантной ДНК и образуют ВЧ путем самосборки. ВЧ для каждого типа очищаются и адсорбируются на аморфном адъюванте в виде алюминия гидроксифосфата сульфата (0,225 мг Al).
ВЧ не содержат ДНК вируса, они не способны к инфицированию клетки, репродукции и не являются причиной заболевания. ВПЧ инфицирует исключительно людей, но исследования на животных с аналогичными папилломавирусами свидетельствуют, что эффективность L1 ВЧ-вакцин вызвана развитием гуморального иммунного ответа.
Установлено, что ВПЧ 16 и ВПЧ 18 являются причиной около 70% случаев рака шейки матки и 75–80% рака анального канала; 80% случаев аденокарциномы in situ (AIS); 45-70% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени злокачественности (CIN 2/3); 25% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности (CIN 1); около 70% случаев внутриэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и влагалища (VaIN 2/3) высокой степени злокачественности и 80% случаев внутриэпителиальной неоплазии анального канала высокой степени злокачественности (AIN 2/3), связанной с ВПЧ. ВПЧ типов 6 и 11 является ответственным за примерно 90% случаев генитальных кондилом и 10% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности (CIN 1). CIN 3 и AIS считаются ближайшими предшественниками инвазивного рака шейки матки.
Термин «предраковые поражения половых органов» означает внутриэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени злокачественности (CIN 2/3), внутриэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени злокачественности (VаIN 2/3) и внутриэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени злокачественности.
Термин «предраковые поражения анального канала», указанный в разделе ПОКАЗАНИЯ, означает внутриэпителиальную неоплазию анального канала высокой степени злокачественности (AIN 2/3).
Показания для применения вакцины основываются на демонстрации эффективности вакцины Гардасил у пациентов женского пола в возрасте от 16 до 45 лет и у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет, а также на подтверждении иммуногенности вакцины Гардасил у девочек и мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет.
Фармакодинамика. ВЧ не содержат ДНК-вируса, поэтому они не инфицируют клетки, которые не способны к репродукции и не могут вызывать инфекции. ВПЧ инфицирует только людей, хотя в исследованиях на животных было продемонстрировано, что ВП основного L1 белка вакцины являются ответственными за развитие гуморального иммунного ответа.
Определено, что ВПЧ типа 16 и ВПЧ типа 18 отвечают примерно за 70% случаев рака шейки матки; 80% случаев аденокарциномы in situ (AIS); 45–70% случаев резко выраженной внутриэпителиальные неоплазии шейки матки (CIN 2/3); 25% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности (CIN 1); примерно 70% случаев резко выраженной внутриэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и влагалища (VaIN 2/3), связанной с ВПЧ. ВПЧ типа 6 и 11 отвечает за примерно 90% случаев генитальных кондилом и 10% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности (CIN 1). CIN 3 и AIS считаются ближайшими предшественниками инвазивного рака шейки матки.
Термин «предраковые поражения половых органов» означает резко выраженную внутриэпителиальную неоплазию шейки матки (CIN 2/3), резко выраженную внутриэпителиальную неоплазию вульвы (VaIN 2/3) и резко выраженную внутриэпителиальную неоплазию влагалища (VaIN 2/3).
Результаты основаны на подтверждении эффективности Гардасила у женщин в возрасте от 16 до 45 лет и у мужчин в возрасте от 16 до 26 лет, а также на подтверждении иммуногенности Гардасила у девочек и мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет.
Клинические исследования.
Эффективность у пациентов женского пола 16–26 лет. Эффективность вакцины Гардасил оценивали в рамках 4 плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследований фазы II и III с участием 20 541 пациентов женского пола в возрасте от 16 до 26 лет, которым вводили вакцину без проведения предварительного скрининга на наличие инфекции ВПЧ.
Первичные конечные точки эффективности включали: поражение (генитальные бородавки, VIN, VaIN) вульвы и влагалища, CIN любой степени дифференциации и рак шейки матки, вызванные ВПЧ 6, 11, 16 или 18 (Протокол 013, FUTURE I); CIN 2/3, AIS и рак шейки матки, вызванные ВПЧ 16 или 18 (Протокол 015, FUTURE II); персистирующую инфекцию и заболевания, вызванные ВПЧ 6, 11, 16 или 18 (Протокол 007); персистирующую инфекцию, вызванную ВПЧ 16 (Протокол 005).
Первичные анализы эффективности, касавшиеся типов ВПЧ вакцины (ВПЧ 6, 11, 16 и 18), проводили в предусмотренной протоколом популяции с целью оценки эффективности [т.е. наличие всех 3 вакцинаций в течение 1 года, начиная с момента регистрации для участия в исследовании, отсутствие значительных отклонений от протокола и отсутствие поражения (-ий) соответствующим типом (-ами) ВПЧ до введения дозы 1 и в течение 1 месяца после введения дозы 3 (месяц 7).
Результаты эффективности представлены в рамках комбинированного анализа протоколов исследования. Эффективность в отношении CIN 2/3 или AIS, вызванных ВПЧ 16/18, подтверждается данными Протоколов 005 (только конечные точки, связанные с типом 16), 007, 013 и 015. Эффективность по всем остальным конечным точкам основывается на Протоколах 007, 013 и 015. Средняя продолжительность последующего наблюдения составляла 4,0; 3,0; 3,0 и 3,0 года в Протоколах 005, 007, 013 и 015 соответственно. Средняя продолжительность последующего наблюдения в комбинированных протоколах (005, 007, 013 и 015) составляла 3,6 года. Результаты отдельных исследований подтверждают результаты комбинированного анализа. Вакцина Гардасил была эффективной против заболевания, вызванного любым из четырех типов ВПЧ, содержащихся в вакцине. После окончания исследования участники, включенные в два исследования III фазы (Протокол-013 и Протокол-015), наблюдались в течение периода до 4 лет (в среднем 3,7 года).
Цервикальная внутриэпителиальная дисплазия (CIN) 2/3 степени (средне- или высокодифференцированная дисплазия) и аденокарцинома in situ (AIS) использовались в клинических испытаниях в качестве суррогатных маркеров рака шейки матки.
В долгосрочном расширенном исследовании по Протоколу 015 в период прививания вакциной Гардасил в рамках основного исследования осуществлялось дальнейшее наблюдение за состоянием 2536 девушек и женщин в возрасте 16-23 года. В предусмотренной протоколом популяции для оценки эффективности каких-либо случаев заболеваний, связанных с ВПЧ (CIN тяжелой степени, связанной с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18), не наблюдалось в течение периода продолжительностью до 14 лет (средняя продолжительность наблюдения 11,9 года). В этом исследовании продолжительная защита была статистически подтверждена примерно до 12 лет.
Эффективность у женщин в возрасте 24–45 лет. Эффективность вакцины Гардасил у женщин 24–45 лет оценивалась в 1 плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы (Протокол 019, FUTURE III) с участием 3817 женщин, зарегистрированных и вакцинированных без доскринингового обследования на наличие ВИЧ.
Первичные конечные точки эффективности включали комбинированную частоту персистирующей инфекции (в течение 6 месяцев), генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, и вызванных ВПЧ 16 или 18. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,0 года.
В длительном расширенном исследовании по Протоколу 019 в период прививания вакциной Гардасил в рамках основного исследования осуществлялось дальнейшее наблюдение за состоянием 685 женщин в возрасте 24-45 лет. В предусмотренной протоколом популяции для оценки эффективности нет ни одного случая заболеваний, связанных с ВПЧ (CIN любой степени и остроконечные кондиломы, связанные с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18), не наблюдалось в течение 10,1 года (средняя продолжительность периода дальнейшего наблюдения – 8,7 года.
Эффективность у женщин, неинфицированных соответствующими вакцинными типами ВПЧ. Первичный анализ эффективности проводили в группе популяции эффективности по протоколу (PPE) (т.е. все 3 вакцинации выполнены в течение 1 года, отсутствие значительных нарушений протокола и неинфицированность соответствующими типами ВПЧ перед введением первой дозы и до окончания 1 месяца после введения третьей дозы (Месяц 7) Эффективность оценивали, начиная с визита на седьмом месяце, в общей сложности 67% участников не были инфицированными ни одним из 4 вакцинных типов ВПЧ (отрицательный результат ПЦР (полимеразная цепная реакция) и серогативный ответ).
Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18 составляла 88,7% (95% доверительный интервал (ДИ): 78,1-94,8).
Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 16 или 18, составляла 84,7% (95% ДИ: 67,5-93,7).
Эффективность у женщин с наличием или без наличия в анамнезе инфекции или заболевания, вызванного типами ВПЧ 6, 11, 16 или 18. В популяцию полного анализа (также известного как ITT) были включены пациентки (независимо от статуса ВПЧ в День 1), которые получили не менее чем 1 дозу вакцины и у которых подсчет случаев начинали с Дня 1. Эта популяция была почти аналогичной общей популяции женщин по частоте возникновения инфекции или заболевания, вызванного ВПЧ, в момент включения в исследование.
Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, составляла 47,2% (95% ДИ: 33,5-58,2).
Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 16 или 18, составляла 41,6% (95% ДИ: 24,3-55,2).
Эффективность у пациентов женского пола (16–45 лет), инфицированных вакцинным типом ВПЧ (сероположительный результат), который не определялся на момент вакцинации (отрицательный результат ПЦР)
По данным ретроспективного анализа у лиц (получивших не менее одной дозы вакцины), инфицированных вакцинным типом ВПЧ (сероположительный результат), который не определялся на момент вакцинации (отрицательный результат ПЦР), эффективность вакцины Гардасил относительно предупреждения заболеваний, рецидив которых вызван этим же типом ВПЧ, составила 100% (95% ДИ: 62,8-100,0; 0 против 12 случаев [n=2572 по результатам объединенных исследований у девушек и женщин в возрасте 16–26 лет]) относительно CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 и генитальных кондилом, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18, у девочек и женщин в возрасте 16–26 лет. Эффективность составила 68,2% (95% ДИ: 17,9-89,5; 6 против 20 случаев [n=832 по результатам объединенных исследований у девушек и женщин в возрасте 16–26 лет и женщин в возрасте 27–45 лет]) относительно персистирующей инфекции, вызванной ВПЧ 16 и 18, у девушек и женщин в возрасте 16–45 лет.
Эффективность у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет. Эффективность оценивали против связанных с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 внешних остроконечных кондилом, внутриэпителиальной неоплазии полового члена/промежности/перианальной зоны 1/2/3 степени и персистирующей инфекции.
Эффективность вакцины Гардасил оценивали в плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы (Протокол 020) с участием 4055 пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет, которым выполнили вакцинацию без предварительного скрининга на наличие ВПЧ-инфекции. Средняя продолжительность наблюдения составила 2,9 лет.
В исследовании по Протоколу 020 в подгруппе из 598 мужчин (Гардасил = 299; плацебо = 299), имевших половые отношения с другими мужчинами, оценивали эффективность против внутриэпителиальной неоплазии анального канала (1/2/3 степени) и рака анального канала и внутрианальной персистирующей инфекции.
Эффективность у пациентов мужского пола с предварительной инфекцией или заболеванием, вызванным ВПЧ типа 6, 11, 16 или 18, или без этой инфекции. Популяция для полного анализа включала пациентов мужского пола, независимо от начального статуса ВПЧ в День !, которым выполнили не менее одной вакцинации и для которых проводился подсчет возникновения предыдущей инфекции или заболевания, начиная с Дня 1. Эта популяция приближается к общему количеству мужчин по распространенности ВПЧ-инфекции или заболевания в момент включения в исследование.
Эффективность вакцины Гардасил в отношении связанных с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 наружных остроконечных кондилом составила 68,1% (95% ДИ: 48,8–79,3).
Эффективность вакцины Гардасил в отношении связанной с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 внутриэпителиальной неоплазии анального канала 2/3 степени и в отношении связанной с ВПЧ типа 16 или 18 внутриэпителиальной неоплазии анального канала 2/3 степени у мужчин-гомосексуалистов составила соответственно 54,2% (95% ДИ: 18,0-75,3; 18 случаев из 275 против 39 случаев из 276) и 57,5% (95% ДИ: 1,8-83,9; 8 случаев из 275 против 19 из 276).
Защита от тяжелых последствий заболевания, вызванного ВПЧ, у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет. Влияние вакцины Гардасил на общий риск развития поражений наружных половых органов оценивалось после введения первой дозы у 2545 человек, принимавших участие в исследовании III фазы для оценки эффективности (Протокол 020). У пациентов мужского пола, у которых отсутствовали до 14 наиболее распространенных типов ВПЧ, введение вакцины Гардасил приводило к уменьшению частоты поражений наружных половых органов, вызванных вакцинальными или невакцинальными типами ВПЧ, на 81,5% (95% ДИ: 58,0– 93,0). Полный анализ эффективности вакцины в популяции определен по общей частоте поражений наружных половых органов, которая была ниже, а степень снижения частоты составила 59,3% (95% ДИ: 40,0-72,9), поскольку Гардасил не влияет на течение инфекций или заболеваний, которые имелись на время вакцинации.
ВИЧ-инфицированные лица. Безопасность и иммуногенность вакцины оценивались в исследовании у 126 пациентов в возрасте от 7 до 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), из которых 96 испытуемых получали Гардасил. Сероконверсия по всем 4 антигенам наблюдалась у более чем 96% пациентов. Уровни СГТ (средний геометрический титр) были несколько ниже, чем наблюдавшиеся у неинфицированных (ВИЧ) пациентов этой же возрастной категории в других исследованиях. Клиническая значимость более низкого ответа неизвестна. Профиль безопасности очень похож на таковой у неинфицированных (ВИЧ) пациентов в других исследованиях. Вакцинация не влияет на уровни CD4% или РНК вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в плазме крови.
Иммунный ответ на применение вакцины Гардасил при двухдозовой схеме вакцинации у лиц 9–13 лет. В клиническом исследовании было показано, что у девушек, получивших 2 дозы вакцины против ВПЧ в течение 6 месяцев, ответ антител к 4 типам ВПЧ через 1 месяц после введения последней дозы был не менее эффективным, чем у женщин молодого возраста, получивших 3 дозы вакцины. в течение 6 месяцев.
В месяц 7 в группе согласно протоколу исследований иммунный ответ у девочек в возрасте 9–13 лет (n=241), получивших 2 дозы вакцины Гардасил (на 0,6 месяц), был не менее эффективным и номинально выше, чем иммунный ответ у девушек и женщин в возрасте 16–26 лет (n=246), получивших 3 дозы вакцины Гардасил (на 0, 2, 6 месяц).
Через 36 месяцев периода наблюдения показатель СГТ у девочек (2 дозы, n=86) оставался не менее эффективным, чем СГТ у женщин (3 дозы, n=86) относительно всех 4 типов ВПЧ.
В этом исследовании у девочек в возрасте 9–13 лет иммунный ответ после двухдозовой схемы введения вакцины был номинально ниже, чем ответ после вакцинации 3 дозами (n=248 на 7 мес; n=82 на 36 мес). Клиническое значение этих данных неизвестно.
Ретроспективный анализ данных был выполнен по результатам 120-месячного наблюдения девушек (2 дозы, n=35; 3 дозы, n=38) и женщин (3 дозы, n=30). Коэффициенты СГТ (девушки, получавшие 2 дозы/женщины, получавшие 3 дозы) колебались в пределах от 0,99 до 2,02 для всех 4 типов ВПЧ. Коэффициенты СГТ (девушки, получавшие 2 дозы/девушки, получавшие 3 дозы) колебались в пределах от 1,10 до 2,82 для всех 4 типов ВПЧ. Нижний предел 95% ДИ всех коэффициентов СГТ оставался >0,5 в течение 120-го месяца.
Уровень серопозитивности у девочек и женщин был >95% для ВПЧ 6, 11 и 16, и показатель серопозитивности для ВПЧ 18 был >80% у девочек, получавших 2 дозы, >90% у девочек, получавших 3 дозы, и >60% у женщин, получавших 3 дозы, по результатам конкурентного иммуноанализа на основе Luminex.
Фармакокинетика. Неприменимо.