Стелара® раствор для инъекций 45 мг флакон 0.5 мл №1
Устекинумаб - 45 мг
Фармакодинамика. Механизм действия. Устекинумаб — это полностью человеческие моноклональные антитела типа IgG1k, имеющие высокое сродство и специфичность к субъединице р40 интерлейкинов человека (ИЛ)-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с белковым рецептором ИЛ-12Rβ1, который экспрессируется на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, которые уже связаны с рецептором. Поэтому препарат не может влиять на формирование комплемент- или антителозависимой цитотоксичности клеток, несущих эти рецепторы. ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, в частности макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 принимают участие в иммунных реакциях, способствуют активации NК-клеток, дифференцированию и активации CD4+-Т-клеток. Однако при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы, наблюдается нарушение регуляции секреции ИЛ-12 и ИЛ-23. Устекинумаб устраняет влияние ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, в частности внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов, вызываемую данными ИЛ. Таким образом, предполагается, что устекинумаб перерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые имеют решающее значение в развитии псориаза.
Фармакокинетика. Всасывание. Среднее время достижения Сmax в сыворотке крови после однократного п/к введения 90 мг устекинумаба здоровым добровольцам составлял 8,5 дня. У больных псориазом эта величина при дозах препарата 45 и 90 мг была такой же, как у здоровых добровольцев. Абсолютная биодоступность после однократного п/к введения больным псориазом — 57,2%.
Распределение. Медиана объема распределения устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения больным псориазом колебалась от 57 до 83 мл/кг.
Метаболизм. Пути метаболизма устекинумаба точно не известны.
Выведение. Медиана системного клиренса устекинумаба после однократного в/в введения пациентам с псориазом колебалась от 1,99 до 2,34 мл/сут/кг. Среднее время полувыведения устекинумаба у больных псориазом приблизительно 3 нед и в разных исследованиях колебался от 15 до 32 дней. В популяционном фармакокинетическом анализе кажущиеся клиренс (CL/F) и объем распределения (V/F) составляли 0,465/день и 15,71 соответственно у пациентов с псориазом. Пол не влиял на кажущийся клиренс устекинумаба. Фармакокинетический популяционный анализ показал тенденцию к повышению клиренса устекинумаба у пациентов, у которых определялись антитела к устекинумабу.
Линейность дозы. Уровень системного действия (Сmax и AUC) устекинумаба повышался дозозависимо после однократного в/в введения больным псориазом в диапазоне доз от 0,09–4,5 мг/кг или после однократного п/к введения в диапазоне доз 24–240 мг.
Одно- и многократное введение. После одно- и многократного п/к введения устекинумаба AUC в сыворотке крови в целом предсказуемая. После п/к введения Стелары в сроки на 0-й неделе и на 4-й неделе лечения и потом каждые 12 нед равновесная концентрация в сыворотке крови достигается до 28-й недели и составляет 0,21–0,26 мкг/мл (45 мг) или 0,47–0,49 мкг/мл (90 мг). При п/к введении каждые 12 нед накопления устекинумаба в сыворотке крови не выявлено.
Влияние массы тела на фармакокинетику. Фармакокинетический популяционный анализ показал влияние массы тела больного на концентрацию устекинумаба в сыворотке крови. У больных с массой тела >100 кг медиана концентрации препарата в сыворотке крови была почти на 55% выше по сравнению с пациентами с массой тела ≤100 кг. Медиана объема распределения у пациентов с массой тела >100 кг была почти на 37% выше по сравнению с пациентами с массой тела ≤100 кг. Медиана концентрации устекинумаба в сыворотке крови после введения дозы 90 мг больным с массой тела >100 кг была сопоставима с концентрацией после введения дозы 45 мг больным с массой тела <100 кг.
Особые популяции больных. Фармакокинетику устекинумаба у больных с почечной или печеночной недостаточностью не изучали. Исследований среди пациентов пожилого возраста не проводили.
Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие влияния курения и приема алкоголя на фармакокинетику устекинумаба.
бляшечный псориаз у взрослых (в возрасте 18–65 лет и старше) умеренной и тяжелой степени. Улучшение качества жизни у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым псориазом, которым показана фотодинамическая или системная терапия.
препарат Стелара должен назначать врач с опытом лечения псориаза.
Дозирование. Рекомендуемый режим дозирования: начальная доза 45 мг п/к на 0-й неделе и на 4-й неделе лечения, затем каждые 12 нед.
Следует своевременно рассмотреть вопрос о прерывании лечения у пациентов, у которых не проявился эффект до 28-й недели лечения.
Пациенты с массой тела >100 кг. Пациентам с массой тела >100 кг доза 90 мг вводится п/к на 0-й неделе, затем 90 мг на 4-й неделе, а потом каждые 12 нед. У пациентов с массой тела >100 кг доза 45 мг также является эффективной, однако доза 90 мг обеспечивает более высокую эффективность.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Коррекции дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
Дети и подростки (младше18 лет). Препарат Стелара не рекомендован для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.
Нарушение функции почек и печени. У этой категории больных исследований препарата Стелара не проводили и никаких рекомендаций относительного дозового режима сделать нельзя.
Способ применения. Препарат следует применять п/к. По возможности инъекции не проводить в область кожи с псориатическим поражением.
По усмотрению врача после соответствующего обучения больной может проводить п/к инъекции препарата самостоятельно.
гиперчувствительность к устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата; наличие острого инфекционного заболевания.
наиболее частыми побочными реакциями (>10%) в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях применения препарата Стелара при псориазе были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.
Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (1/10 000), неизвестно (не может быть оценено по доступным данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представляются в порядке уменьшения серьезности.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; часто — целлюлит, вирусные инфекции верхних дыхательных путей.
Психические расстройства: часто — депрессия.
Со стороны ЦНС: часто — головокружение, головная боль.
Со стороны органов дыхания: часто — боль в горле/глотке, заложенность носа.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине, миалгия.
Общее состояние и местные реакции: часто — слабость, покраснение в месте инъекции; нечасто — реакции в месте инъекции, включая боль, отек, зуд, уплотнение, кровотечение, гематому и раздражение.
Инфекции. В контролируемых исследованиях псориаза частота инфекций и серьезных инфекций при применении препарата Стелара и плацебо была одинаковой (частота инфекций — соответственно 1,39 и 1,21 случая на год лечения, частота серьезных инфекций — соответственно 0,01 (5/407) и 0,02 (3/177) случая на человеко-год лечения).
В контролируемой и неконтролируемой части клинических исследований частота инфекций составляла 1,24 пациента/год и частота серьезных инфекций составляла 0,01 пациента/год для пациентов, которых лечили устекинумабом (24 серьезные инфекций у 2251 пациента за год); отмечаемые серьезные инфекции включали целлюлит, дивертикулит, остеомиелит, вирусные инфекции, гастроэнтерит, пневмонию и инфекции мочевыводящих путей.
При применении препарата Стелара с изониазидом у больных с латентным течением туберкулеза в клинических исследованиях не зарегистрировано прогрессирования туберкулеза.
Злокачественные опухоли. В клинических исследованиях псориаза с плацебо-контролем частота развития злокачественных опухолей (включая меланому, но не включая другие формы рака кожи) у больных, получавших препарат Стелара и плацебо, составляла соответственно 0,25 (1/406) и 0,57 (1/177) случая на 100 человеко/лет лечения. Частота развития других (исключая меланому) форм рака при применении этих препаратов составляла соответственно 0,74 (3/406) и 0,57 (1/177) случая на 100 человеко/лет лечения.
В контролируемой и неконтролируемой части клинических исследований частота развития злокачественных опухолей (включая меланому, но не включая другие формы рака кожи) у больных, получавших препарат Стелара, составляла 0,36 (8/2249) случая на 100 человеко/лет лечения; злокачественные опухоли, которые наблюдались, включали рак молочной железы, толстой кишки, головы и шеи, почек, предстательной и щитовидной железы. Частота развития злокачественных опухолей у больных, получавших препарат Стелара, была такой же, как среди населения в целом (стандартизированное соотношение частоты 0,68; 95% доверительный интервал достоверности: 0,29, 1,34). Частота развития других (исключая меланому) форм рака при применении препарата Стелара равнялась 0,80 (18/2245) случая на 100 человеко/лет лечения.
Реакции гиперчувствительности. В клинических исследованиях препарата Стелара сыпь и крапивница наблюдались менее чем у 2% больных.
Иммуногенность. Приблизительно у 5% больных, применяющих устекинумаб, формировались антитела к устекинумабу, обычно в низком титре. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не выявлено. При наличии антител к препарату у больных наблюдалось снижение эффекта, хотя формирование антител не исключает достижения клинического эффекта.
Инфекции. Препарат Стелара является селективным иммуносупрессором и может повышать риск развития инфекций и реактивации латентных инфекций. В клинических исследованиях при применении препарата Стелара у больных наблюдались серьезные бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Следует с осторожностью применять препарат у больных с хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих инфекций в анамнезе.
До начала применения препарата Стелара необходимо провести обследование больного на наличие туберкулеза. Больным с активным туберкулезом препарат применять нельзя. При наличии латентно текущего туберкулеза следует начать его лечение до применения препарата Стелара. Также необходимо начать лечение туберкулеза до применения препарата Стелара у больных, имеющих в анамнезе латентный или активный туберкулез и у которых достаточный эффект предшествующего лечения не подтвержден. В период лечения препаратом и после этого следует тщательно обследовать больных с целью своевременного выявления признаков и симптомов активного туберкулеза.
Больных необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении признаков и симптомов, которые позволяют предположить развитие инфекции. При развитии серьезной инфекции больных необходимо тщательно наблюдать; препарат Стелара нельзя применять до излечения инфекции.
Злокачественные опухоли. Препарат Стелара является селективным иммуносупрессором. Препараты этой группы могут повышать риск развития злокачественных опухолей. У некоторых больных, получавших этот препарат в клинических исследованиях, развились кожные и другие типы злокачественных опухолей.
У больных со злокачественными опухолями в анамнезе исследований по применению препарата Стелара не проводили. Следует быть осторожными при применении препарата у больных, у которых имеются злокачественные опухоли в анамнезе, или при рассмотрении вопроса о продолжении лечения после развития такой опухоли.
Реакции гиперчувствительности. При развитии анафилактических и других серьезных аллергических реакций применение препарата Стелара следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.
Вакцинация. В период лечения препаратом Стелара не рекомендуется применять живые вирусные и бактериальные вакцины (такие как вакцина БЦЖ). Специфических исследований среди пациентов, которым недавно проведена вакцинация живой вирусной или живой бактериальной вакцинами, не проводили. Перед применением живых вирусных и бактериальных вакцин лечения препаратом Стелара необходимо отложить менее чем на 15 нед после приема последней дозы и можно восстановить через 2 нед после вакцинации. Врач должен знать об особенностях применения препарата и специфических вакцин и иммуносупрессоров до и после вакцинации.
Одновременно с препаратом Стелара можно применять инактивированные вакцины и вакцины из убитых микроорганизмов.
Сопутствующая иммуносупрессивная терапия. Безопасность и эффективность применения препарата Стелара в комбинации с иммуносупрессорами и фототерапией не изучали. В случае необходимости применения препарата Стелара необходимо взвесить преимущества одновременного его применения с иммуносупрессорами.
Особые категории больных
Применение в педиатрической практике (до 18 лет). Специальных исследований применения препарата Стелара у детей не проводили.
Применение в гериатрической практике (65 лет и старше). Эффективность и безопасность применения препарата у больных в возрасте старше 65 лет и у пациентов более молодого возраста существенно не отличались. Поскольку частота возникновения инфекций у пациентов пожилого возраста в общем более высокая, следует быть осторожным при лечении больных этой возрастной группы.
Печеночная и почечная недостаточность. Специальных исследований применения препарата Стелара у больных с печеночной и почечной недостаточностью не проводили.
Особые меры безопасности. Р-р препарата Стелара во флаконе не следует взбалтывать. Перед п/к введением р-р во флаконе следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Он должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или слегка желтоватым и может содержать незначительное количество мелких прозрачных или белых частиц белка. Такой внешний вид не является необычным для белковых р-ров. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц р-р использовать нельзя. Перед применением препарата р-р должен достичь комфортной температуры для инъекции (приблизительно в течение 30 мин). Препарат Стелара не содержит консервантов, поэтому любой неиспользованный остаток препарата во флаконе и шприце повторно использовать нельзя. Неиспользованный препарат и отходы необходимо уничтожать в соответствии с общепринятыми требованиями.
Период беременности и кормления грудью. Данных относительно применения препарата Стелара в период беременности недостаточно. Исследования на животных показали отсутствие прямого или косвенного отрицательного влияния на течение периода беременности, эмбрионального развития, родов или постнатального развития. В качестве упреждающих мер рекомендуется избегать применение препарата Стелара в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходимо пользоваться адекватными средствами контрацепции на протяжении всего курса лечения и 15 нед после его завершения.
Не известно, проникает ли устекинумаб в грудное молоко. Исследования на животных показали низкий уровень его проникновения в грудное молоко. Не известно, абсорбируется ли препарат системно после всасывания. Поскольку препарат Стелара может вызвать нежелательные реакции у детей грудного возраста, необходимо принять решение о прекращении кормления грудным молоком в период приема препарата и на протяжении 15 нед после лечения или об отмене терапии. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск перед принятием решения о необходимости проведения лечения для женщины или сохранения грудного вскармливания.
Дети. Безопасность и эффективность препарата в этой возрастной категории не изучали. Поэтому препарат не рекомендован для применения у детей в возрасте до 18 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводили.
исследований лекарственного взаимодействия не проводили. В популяционном фармакокинетическом анализе III фазы исследовано влияние одновременного применения лекарственных средств у пациентов с псориазом (в том числе парацетамола, ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты, метформина, аторвастатина, левотироксина) на фармакокинетику устекинумаба. Не получено данных относительно взаимодействия с этими лекарственными средствами при одновременном применении с препаратом Стелара. Эти исследования проводили не менее чем у 100 пациентов (>5% исследованной популяции), одновременно получавших сочетанную терапию этими лекарственными средствами в течение почти всего периода исследования (90%).
Живые вакцины нельзя применять одновременно с препаратом Стелара.
Безопасность и эффективность применения препарата Стелара в комбинации с иммуносупрессорами и фототерапией не изучали, поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью.
случаев передозировки не наблюдалось.
В клинических исследованиях однократное в/в введение дозы до 4,5 мг/кг не приводило к развитию дозозависимой токсичности. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного для выявления признаков и симптомов токсических реакций и эффектов, при их развитии следует немедленно начинать соответствующую симптоматическую терапию.
в холодильнике (2–8 °С), в защищенном от света месте в оригинальной упаковке. Не замораживать. Не встряхивать.