Ламал® таблетки 50 мг блистер, №30 Лекарственный препарат

действующее вещество: lamotrigine;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг, или 100 мг, или 200 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кальция карбонат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, алюминия-магния силикат, магния стеарат, сахарин натрия, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, ароматизатор черносмородиновый 501017 АР0551 (мальтодекстрин, ароматические добавки, глицерол триацетат (Е 1518), триетилцитрат (Е 1505), карамель сульфата аммиака (Е 150D).

Таблетки.Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки;

таблетки 50 мг, 100 мг и 200 мг: белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки с риской с одной стороны.

Противоэпилептические средства. Прочие противоэпилептические средства.

Код АТX N03A X09.

Фармакодинамика.

Ламотриджин — противосудорожное средство, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптической мембраны. Это приводит к уменьшению выделения в синаптическую щель медиаторов, в первую очередь глутамата — аминокислоты, которая играет важную роль при возникновении эпилептического приступа.

Фармакокинетика.

После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 2–3 часа. C_max незначительно удлиняется после приема пищи, но степень абсорбции при этом не изменяется.

Ламотриджин метаболизируется в печени путем глюкуронирования. Период полувыведения значительно зависит от сопутствующих препаратов. Менее 10% ламотриджина выделяется с мочой, не усвоившись организмом. Почти 2% выделяется с фекалиями. Период полувыведения ламотриджина в среднем составляет 24–35 часов.

Проникает в грудное молоко в концентрациях, которые составляют 40–60% от таковой в плазме крови.

Эпилепсия:

• взрослые и подростки с 12 лет: монотерапия и дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто;
• дети с 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто.

После достижения контроля приступов прием вспомогательных препаратов можно прекратить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Монотерапия типичных малых эпилептических приступов.

Биполярные расстройства у взрослых.

Для предотвращения случаев эмоциональных нарушений, преимущественно для предотвращения депрессивных эпизодов у больных биполярными расстройствами.

Повышенная чувствительность к ламотриджину или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

Установлено, что уридиндифосфоглюкуронилтрансфераза — фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что применение ламотриджина может обусловить клинически значимую индукцию или угнетение микросомальных ферментов печени, принимающих участие в метаболизме препарата, также маловероятно взаимодействие между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися ферментами цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но эффект этот умеренный и не имеет значительных клинических последствий (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

* см.раздел «Способ применения и дозы».

** Другие пероральные контрацептивы и препараты гормонозаместительной терапии не изучались, но они могут влиять аналогично на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами.

Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза.

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие печеночные ферменты, угнетают метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина.

Имеются сообщения о возникновении побочных явлений со стороны центральной нервной системы (ЦНС), которые включали головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, принимающих карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно проходят после снижения дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но снижение дозы не изучали.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, которые принимали дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не менял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании на здоровых добровольцах установлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего. Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней крови у пациентов, применявших ламотриджин с/без габапентина, выявлено, что габапентин не изменяет уровень клиренса ламотриджина.

Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентрации обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Стойкая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазмовую концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% повышает концентрацию топирамата в плазме крови.По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг в сутки) одновременно с ламотриджином (150–500 мг в сутки) на протяжении 35 дней для лечения эпилепсии не имеет существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.Хотя описаны случаи изменения концентрации других противосудорожных препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических препаратов. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противосудорожные препараты из их связей с белками.

Взаимодействие с другими психотропными средствами.

При одновременном применении 100 мг в сутки ламотриджина и 2 г глюконата лития 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентам фармакокинетика лития не изменялась.

Применение многоразовых пероральных доз бупропиона не имело статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина при исследовании 12 пациентов, только привело к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.

По данным исследований здоровых взрослых добровольцев, 15 мг оланзапина снижали фармакокинетическую кривую «концентрация-час» (AUC) и C_max ламотриджина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечают редко. Доза 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многоразовые пероральные дозы ламотриджина по 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 взрослых здоровых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев зафиксировали возникновение сонливости в сравнении с 1 из 20 добровольцев при применении лишь рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, принимавших ламотриджин (100–400 мг в сутки), дозы арипипразола были повышены с 10 до 30 мг в сутки на протяжении 7 суток и назначали еще на протяжении 7 суток. Всего выявлено уменьшение С_max и AUC ламотриджина приблизительно на 10%. Не ожидается, что такие изменения будут иметь клинические последствия.

Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида минимально влияют амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6. Результаты экспериментов in vitro дают возможность утверждать, что клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин и тразодон не влияют на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В ходе исследования с участием 16 женщин-добровольцев, которые принимали ламотриджин с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, было отмечено увеличение выведения ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение AUC и C_max ламотриджина в среднем на 52 и 39% соответственно. Концентация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая концентрации ближе к концу недельного перерыва в среднем приблизительно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований с участием 16 женщин-добровольцев, постоянная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который входит в состав комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось постоянное незначительное повышение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, предопределяло уменьшение AUC и C_max левоноргестрела в среднем на 19 и 12% соответственно.

Измерение уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола на протяжении исследования показало угнетение гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя результаты измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали отсутствие любых гормональных симптомов овуляции у всех 16 женщин.

Влияние изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови и незначительное увеличения выведения левоноргестрела на активность овуляции яичников неизвестно (см. раздел «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе свыше 300 мг не исследовалось. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших ламотриджин одновременно с рифампицином, повышался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, принимающих одновременно терапию рифампицином, необходимо применять схему лечения, рекомендованную для терапии ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации.

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир приблизительно в 2 раза снижает концентрацию ламотриджина в плазме крови путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, необходимо соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации.

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и C_max ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 и 6% соответственно.

Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОКТ 2, чем циметидин, с IC₅₀ показателями 53,8 и 186 µМ соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов.

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, применяемыми для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применить альтернативный, более специфический химический метод.

Специальные предостережения.

Кожная сыпь.

В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, которые нуждались в госпитализации и прекращении лечения препаратом. К ним относятся высыпания, потенциально угрожающие жизни, такие как синдром Стивенса -Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

У взрослых, принимавших участие в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозированию ламотриджина, частота возникновения тяжелых кожных высыпаний составляет около 1 на 500 больных эпилепсией. Приблизительно в половине этих случаев диагностировали синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 случаев).

Частота тяжелых кожных высыпаний у пациентов с биполярными расстройствами составляет 1 на 1000.

У детей риск возникновения тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

По данным исследований, частота случаев высыпаний, которые приводили к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникли сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожной сыпи, видимо, тесно связан с применением ламотриджина в высоких начальных дозах и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата.

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных с аллергией или сыпью при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренной сыпи после лечения ламотриджином у этой группы пациентов в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием препарата, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено в связи с появлением сыпи вследствие предшествующего лечения ламотриджином. В таком случае, при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо оценить ожидаемую пользу лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома повышенной чувствительности, который сопровождается разными системными симптомами, которые включают лихорадку, лимфоденопатию, отек лица, изменения показателей крови и нарушения функции печени, асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки повышенной чувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием препарата.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратимое развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном применении ламотриджина. Повторное применение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Вследствие наличия возможных перекрестных реакций при приеме ламотриджина необходимо проявлять особую осторожность пациентам с известной повышенной чувствительностью к карбамазепину и фенитоину.

Суицидальный риск.

У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярные расстройства. Также существуют доказательства того, что у больных эпилепсией и биполярным расстройством повышен суицидальный риск.От 25 до 50% пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальную попытку и ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламал^®, или нет.

При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм повышения этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможность повышения данного риска из-за применения ламотриджина. Поэтому пациентов следует тщательно контролировать с целью выявления у них признаков суицидальных намерений и поведения. При появлении таких признаков необходимо обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве.

Пациентов, которые лечатся ламотриджином по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (что включает появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы. У некоторых пациентов с суицидальным поведением или намерениями в анамнезе, у больных молодого возраста и у пациентов, демонстрировавших в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть повышен риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, требующий внимательного наблюдения во время лечения.

Пациентов (а также лиц, ухаживающих за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения или склонности к самоповреждению для того, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включающий возможное прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.

Гормональные контрацептивы.

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина.

По данным исследований, комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг повышает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо повышение (путем титрования) поддерживающей дозы ламотриджина (в 2 раза). У женщин, не принимающих препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина повысить за день до или в течение недельного перерыва. Поэтому женщины, начинающие или заканчивающие прием пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача, в большинстве случаев им нужна будет коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормонозамещающие препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов.

В результате клинического исследования относительно изучения взаимодействия, в котором принимали участие 16 здоровых добровольцев, было обнаружено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация этинилестрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Не исключено, что у некоторых пациентов, которые одновременно принимают ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты ОКТ 2.

Ламотриджин является ингибитором почечной канальцевой секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызвать повышение плазменного уровня некоторых препаратов, экскретирующихся главным образом вышеприведенным путем. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза.

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не отмечено каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность.

В исследованиях одноразовой дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменялась. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушениями функции печени.

При лечении препаратом Ламал^® пациентам с нарушениями функции печени необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин.

Ламотриджин не назначают пациентам, которые принимают какой-либо другой препарат, который содержит ламотриджин.

ЭКГ синдрома Бругада.

Аритмогенная аномалия ST-T и типичная картина ЭКГ синдрома Бругада отмечаются у пациентов, применявших ламотриджин. Следует с осторожностью применять ламотриджин пациентам с синдромом Бругада.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ).

У пациентов, принимавших ламотриджин, отмечали случаи ГЛГ (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется признаками и симптомами, такими как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, высокий сывороточный ферритин, гипертриглицеридемия, нарушения функции печени и свертываемости крови. Симптомы ГЛГ возникали обычно в течение 4 недель после начала лечения, а ГЛГ может быть опасной для жизни. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, связанных с ГЛГ; следует посоветовать им немедленно обратиться к врачу, если они испытывают эти симптомы во время лечения ламотриджином. Пациентов, у которых развились указанные симптомы, необходимо тщательно обследовать относительно диагноза ГЛГ. Прием ламотриджина следует немедленно прекратить, если невозможно установить альтернативную этиологию данных симптомов.

Развитие детей.

Данных относительно влияния ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Эпилепсия.

Внезапная отмена приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует срочной отмены препарата, как например при появлении кожной сыпи, дозу ламотриджина следует снижать постепенно, на протяжении не менее 2 недель.

По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы могут быть причиной развития рабдомиолиза, полиорганной недостаточности и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте приступов вместо улучшения состояния. У больных, которые имеют более чем 1 тип приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует внимательно соотнести в сравнении с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией не индуцирующими ферментами противоэпилептических средств. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные нарушения.

Дети и подростки.

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных попыток и изменения поведения у детей и подростков со значительными депрессивными и другими психическими расстройствами.Фертильность. Применение ламотриджина в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильность. Данных о влиянии ламотриджина на фертильность у людей нет.

Тератогенность.

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования ламотриджина на животных в дозах, превышающих терапевтические для людей, тератогенного эффекта не выявили.

Ламал^®, таблетки, глотать целыми, не разжевывая и не разламывая.

Если доза ламотриджина (например, у детей или взрослых пациентов с нарушениями функции печени) не соответствует дозе целой таблетки, то необходимо назначить наименьшую дозу, которая соответствует целой таблетке.

Эпилепсия.

При монотерапии.

Взрослые и дети с 12 лет (см. таблицу 2).

Начальная доза препарата Ламал^® составляет 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 недель, затем принимать в дозе 50 мг в сутки на протяжении следующих 2 недель, в дальнейшем дозу повышать на 50–100 мг каждые 1–2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг в сутки в 1–2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться повышение дозы до 500 мг в сутки.

Дети с 2 до 12 лет (см. таблицу 3).

Начальная доза препарата Ламал^® для лечения типичных малых эпилептических приступов составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1 или 2 приема в сутки в течение 2 недель, затем принимать 0,6 мг/кг массы тела/сутки в 1 или 2 приема в сутки в течение последующих 2 недель. В дальнейшем дозу следует повышать на 0,6 мг/кг каждые 1–2 недели до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг в сутки в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться более высокая доза.

В связи с риском возникновения сыпи не следует превышать начальную дозу и ускорять темп ее повышения.

При комбинированной терапии.

Взрослые и дети с 12 лет (см. таблицу 2).

Для пациентов, принимающих вальпроат (в том числе в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза препарата Ламал^® составляет 25 мг через день на протяжении 2 недель и потом — по 25 мг ежедневно на протяжении следующих 2 недель. После этого дозу следует повышать (максимально на 25–50 мг в сутки) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг в сутки в 1–2 приема.

Пациентам, принимающим другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза препарата Ламал^® составляет 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 недель, затем — по 100 мг в сутки за 2 приема на протяжении 2 недель. Потом дозу необходимо повышать (максимально на 100 мг) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200–400 мг в сутки в 2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться повышение дозы до 700 мг в сутки.

Для пациентов, принимающих другие препараты, существенно не индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза препарата Ламал^® составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение последующих 2 недель. После этого дозу нужно повышать (максимально на 50–100 мг/сутки) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг в сутки за 1 или 2 приема.

Таблица 2.

Рекомендованная схема лечения эпилепсии для взрослых и детей с 12 лет

Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется использовать такую же схему лечения, как и для пациентов, которые применяют ламотриджин с вальпроатом.

В связи с риском возникновения сыпи начальную дозу и темп дальнейшего ее повышения нельзя превышать.

Дети с 2 до 12 лет (см. таблицу 3).

Для детей, получающих вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза препарата Ламал^® составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки за 1 прием на протяжении 2 недель, затем — 0,3 мг/кг в сутки за 1 прием на протяжении 2 недель. Далее дозу необходимо повышать (максимально на 0,3 мг/кг массы тела) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1–5 мг/кг в 1–2 приема (максимальная — 200 мг в сутки).

Для детей, получающих другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза препарата Ламал^® составляет 0,6 мг/кг массы тела в сутки за 2 приема на протяжении 2 недель, затем — 1,2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении следующих 2 недель. Далее дозу следует повышать (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5–15 мг/кг массы тела в сутки за 2 приема (максимально 400 мг в сутки).

Для детей, принимающих другие препараты, существенно не влияющие на индукцию или ингибирование глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), начальная доза препарата Ламал^® составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки за 1–2 приема на протяжении 2 недель, в дальнейшем — 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1–2 приема на протяжении следующих 2 недель. После этого дозу необходимо повышать (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1–2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг в сутки за 1–2 приема. Максимальная доза — 200 мг в сутки.

Для правильного расчета поддерживающей дозы нужно контролировать массу тела ребенка.

Таблица 3.

Рекомендованная схема лечения эпилепсии для детей с 2 до 12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела в сутки)

*При необходимости приема рассчитанной дозы от 1 до 2 мг разрешается прием 2 мг препарата Ламал^® через день в течение первых двух недель. Если подсчитанная доза менее 1 мг, принимать Ламал^® не рекомендуется.

Детям, принимающим противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темпы дальнейшего ее повышения не следует превышать.

Следует иметь в виду, что в случае отсутствия таблеток препарата Ламал^® в дозе 2 мг правильно начать лечение детям с массой тела менее 17 кг невозможно.

Дети до 2 лет.

Достаточная информация относительно применения Ламала^® для лечения детей до 2 лет отсутствует, поэтому применение препарата не рекомендуется в данной возрастной группе.

Общие рекомендации при лечении эпилепсии.

При прекращении применения сопутствующих противоэпилептических препаратов для достижения монотерапии ламотриджином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении ламотриджином следует оценить возможное влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярные расстройства.

Взрослые.

В связи с риском возникновения сыпи не следует превышать начальную дозу и темпы дальнейшего повышения дозы.

Ламал^® рекомендуется применять пациентам с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов в будущем.

Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей дозы на протяжении 6 недель (см. таблицу 4), после чего применение других психотропных и/или противоэпилептических препаратов можно отменить с учетом клинической целесообразности (см. таблицу 5).

Следует рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью предупреждения маниакальных эпизодов, так как эффективность применения препарата при маниакальном синдроме точно не установлена.

Таблица 4.

Рекомендованная схема повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей суточной дозы при лечении взрослых с биполярными нарушениями

*Поддерживающая доза может быть изменена в зависимости от клинического ответа.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему повышения дозы, рекомендуемую для сопутствующего применения вальпроата.

а) Дополнительная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например вальпроатом.

Начальная доза для пациентов, принимающих в качестве сопутствующей терапии ингибитор глюкуронизации, например вальпроат, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки следующие 2 недели. Дозу следует повысить до 50 мг в сутки (за 1–2 приема) на 5-й неделе. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 100 мг в сутки (за 1–2 приема). Однако дозу можно увеличить до максимальной 200 мг в сутки в зависимости от клинического ответа.

б) Дополнительная терапия индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг в сутки (за 2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует повысить до 200 мг в сутки (за 2 приема) на 5-й неделе. Доза может быть повышена до 300 мг в сутки на 6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа является 400 мг в сутки (за 2 приема), которая может быть назначена с 7-й недели.

в) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не индукцируют или угнетают глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг в сутки (за 1–2 приема) следующие 2 недели. Дозу следует повысить до 100 мг в сутки на 5-й неделе. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 200 мг в сутки (за 1–2 приема). Однако во время клинических исследований применяли дозы в пределах 100–400 мг.

После достижения необходимой поддерживающей дозы прием других психотропных препаратов может быть отменен согласно приведенной ниже схеме (см. таблицу 5).

Таблица 5.

Поддерживающая стабилизационная доза при биполярных нарушениях с дальнейшим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств

* При необходимости дозу можно повысить до 400 мг/сутки.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, необходимо применять режим терапии, при котором сохраняется существующая доза препарата Ламал^® и ее коррекция проводится на основе клинического состояния.

а) С дальнейшим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата.

Стабилизационную дозу ламотриджина необходимо удвоить и сохранить на этом уровне после прекращения приема вальпроата.

б) С дальнейшим прекращением приема индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от начальной поддерживающей дозы. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Дозу ламотриджина необходимо уменьшить на протяжении 3 недель после прекращения приема препаратов, индуцирующих глюкуронизацию.

в) С дальнейшим прекращением приема других препаратов, которые существенно не угнетают или не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина.

Необходимо хранить уровень дозы, достигнутый после режима ее повышения.

Изменение дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов.

Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, базируясь на данных относительно взаимодействия лекарственных средств, можно рекомендовать нижеприведенную схему (см. таблицу 6).

Таблица 6.

Изменение дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, необходимо применять режим лечения, рекомендуемый для сопутствующего применения вальпроата.

Прекращение приема ламотриджина пациентам с биполярными расстройствами.

Не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать прием препарата можно сразу без постепенного снижения дозы.

Дети и подростки.

Ламал^® не предназначен для лечения биполярных расстройств у детей и подростков (см. раздел «Особенности применения»). Изучение безопасности и эффективности применения ламотриджина для лечения биполярных расстройств в этой возрастной группе не проводилось. Соответственно, невозможно дать рекомендации относительно дозирования препарата.

Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов.

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы.

а) Начало лечения ламотриджином пациентов, которые уже принимают гормональные контрацептивы.

Хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, нет необходимости вносить коррективы в схемы увеличения дозы ламотриджина в случае приема только гормональных контрацептивов. Дозу повышать по рекомендованной схеме в случаях, когда ламотриджин добавляется к вальпроату (ингибитор глюкуронизации ламотриджина) или к индуктору глюкуронизации ламотриджина или ламотриджин добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина (см. таблицы 2 и 4).

б) Начало курса лечения гормональными контрацептивами пациентов, принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить в 2 раза. Рекомендуется от начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотриджина повышать от 50 до 100 мг в сутки каждую неделю согласно индивидуальному клиническому ответу на лечение. Повышение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое повышение дозы не будет необходимо.

в) Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами пациентов, принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить до 50%. Рекомендуется суточную дозу ламотриджина снижать постепенно от 50 до 100 мг в сутки каждую неделю (не более 25% общей дозы за 1 неделю) на протяжении 3 недель, если согласно индивидуальному клиническому ответу терапия не будет назначена иначе.

Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром.

Хотя применение атазанавира/ритонавира снижает концентрацию ламотриджина в плазме крови, изменять рекомендованные схемы повышения дозировки ламотриджина не требуется, основываясь на применении атазановира/ритонавира. Увеличение дозы препарата должно базироваться на рекомендациях в зависимости от схем применения препарата Ламал^®: или Ламал^® добавляется к препарату (ингибитора глюкуронизации ламотриджина) либо к индуктору глюкуронизации ламотриджина, или Ламал^® добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы ламотриджина и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу ламотриджина можно повышать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или снижать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается.

Пациенты пожилого возраста (с 65 лет).

Изменять дозу нет необходимости. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.

Печеночная недостаточность.

Начальную дозу, повышение дозы и поддерживающую дозу необходимо снизить в целом на 50% у пациентов с умеренной (степень В по шкале Чайлда-Пью) и на 75% — с тяжелой (степень С по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью. Повышение дозы и поддерживающая доза корректируются согласно клиническому эффекту.

Почечная недостаточность.

При назначении препарата больным с почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность. При лечении больных с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения. При лечении больных со значительной почечной недостаточностью нужно снижать поддерживающую дозу ламотриджина.

Повторное начало лечения.

Если пациенту, прекратившему лечение, следует назначать повторное лечение, нужно четко установить необходимость повышения поддерживающей дозы, так как существует риск возникновения высыпаний в связи с высокой начальной дозой и превышением рекомендованной схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больший интервал между временем приема предыдущей дозы, тем с большим вниманием необходимо проводить повышение дозы до достижения уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил период полувыведения в 5 раз, дозу ламотриджина повышают до поддерживающей дозы согласно существующей схеме.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего применения ламотриджина. В таком случае при решении вопроса относительно повторного назначения препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от возможного лечения и возможный риск.

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей до 2-х лет или дополнительной терапии для лечения детей до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям с биполярным расстройством (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эффективность и безопасность применения ламотриджина для лечения пациентов с биполярным расстройством этой возрастной группы не изучались, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования нет.

Побочные эффекты можно разделить на 2 группы — специфические для эпилепсии и биполярных расстройств. Однако для оценки общего профиля безопасности применения препарата следует принимать во внимание обе. Для оценки частоты развития побочных эффектов следует использовать следующую классификацию: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Эпилепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — мультиформная эксудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона); очень редко — токсический эпидермальный некролиз.

При проведении двойных слепых клинических исследований у взрослых комбинированного лечения ламотриджином кожные высыпания отмечали у 10% больных, принимавших ламотриджин, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. Высыпания были причиной прекращения приема препарата у 2% больных. Кожные высыпания имели макулопапулезный характер, чаще возникали в течение 8 недель после начала лечения и исчезали после прекращения приема ламотриджина.

Изредка сообщалось о возникновении тяжелых угрожающих жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов выздоравливают после прекращения приема препарата, у некоторых из них остаются необратимые рубцы, в единичных случаях эти симптомы приводили к летальному исходу.

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома повышенной чувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см. «Иммунная система»).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — гематологические отклонения (в том числе нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия и агранулоцитоз), лимфаденопатия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом повышенной чувствительности.

Со стороны иммунной системы: очень редко — синдром повышенной чувствительности, включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения показателей крови и нарушения функции печени, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганная недостаточность; частота неизвестна — гипогаммаглобулинемия.

Также сообщалось о высыпаниях как части синдрома повышенной чувствительности, сопровождавшегося различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушения функции печени. Синдром может иметь различную степень тяжести и редко может приводить к синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки повышенной чувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить применение препарата.

Со стороны психики: часто — агрессивность, раздражительность, тревожность; очень редко — тик, галлюцинации и спутанность сознания.

По другим клиническим данным: очень редко — ночной бред.

Со стороны нервной системы: при монотерапии (по данным клинических исследований) очень часто — головная боль; часто — сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто — атаксия; редко — нистагм.

По другим клиническим данным: очень часто — сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, бессонница; редко — асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»), очень редко — тревожное возбуждение, нарушения равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, увеличение частоты приступов.

Описано, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с этой болезнью. Есть отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у больных этой патологией.

Со стороны органов зрения: по данным клинических исследований (монотерапия ламотриджином) нечасто — диплопия, пелена перед глазами.

По другим клиническим данным: очень часто — диплопия, пелена перед глазами; редко — конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: при монотерапии (по данным клинических испытаний): часто — тошнота, рвота и диарея.

По другим клиническим данным: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушение функции печени обычно возникает в связи с реакциями повышенной чувствительности, но существуют отдельные случаи без видимых признаков повышенной чувствительности.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительных тканей: очень редко — волчаночноподобные реакции.

Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость.

Прочие: резкая отмена препарата Ламал^®, как и других противоэпилептических препаратов, может спровоцировать учащение судорожных приступов, связанных с развитием синдрома отмены. Установлено, что при недостаточной эффективности препарата, в том числе при эпилептическом статусе, может отмечаться рабдомиолиз, полиорганная дисфункция, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, иногда с летальным исходом.

Биполярные расстройства.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — мультиформная эксудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона).

По данным всех клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых), у больных биполярным расстройством кожные высыпания отмечались у 12% пациентов, принимавших ламотриджин. Тогда как в контролируемых исследованиях кожную сыпь выявляли у 8% больных, лечившихся ламотриджином, по сравнению с 6% больных, принимавших плацебо.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — сухость во рту.

Со стороны психики: по другим клиническим данным: очень редко — ночной бред.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительных тканей: часто — артралгия.

Общие нарушения: часто — боль, боль в спине.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки 25 мг и 50 мг: по 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и поливинилхлоридной пленки; по 3 блистера (30 таблеток) в пачке из картона.

Таблетки 100 мг и 200 мг: по 15 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и поливинилхлоридной пленки; по 2 блистера (30 таблеток) в пачке из картона.

По рецепту.

Алкалоид АД-Скопье.

Alkaloid AD-Skopje.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Македония.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.