фармакодинамика. Механизм действия. Эртапенем подавляет синтез бактериальной клеточной стенки путем связывания эртапенема с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). У Escherichia coli он имеет очень сильную степень связывания с ПСБ 2 и 3.
Механизм резистентности. Для штаммов, которые считаются чувствительными к эртапенему, резистентность нечасто отмечалась во время наблюдательных исследований в Европе. У некоторых из резистентных штаммов наблюдалась резистентность к другим антибактериальным препаратам класса карбапенемов. Эртапенем устойчив к гидролизу бета-лактамаз, включая пенициллиназы, цефалоспориназы и бета-лактамазы расширенного спектра, но не металло-бета-лактамазы.
Стафилококки и энтерококки, устойчивые к метициллину, резистентны к эртапенему вследствие нечувствительности целевых пенициллинсвязывающих белков; P. aeruginosa и другие неферментирующие бактерии обычно резистентные, вероятно, вследствие ограниченного проникновения и активного оттока из клетки.
Резистентность возбудителей, относящихся к семейству Enterobacteriaceae, встречается редко, и эртапенем является обычно активным против бета-лактамаз расширенного спектра. Однако резистентность может наблюдаться, если имеются бета-лактамазы расширенного спектра или другие мощные бета-лактамазы (например, типа AmpC) проявляют пониженную проницаемость вследствие потери одного или более внешних мембранных белков или имеют активный отток. Резистентность может также проявляться в результате приобретения бета-лактамазами значительной карбапенемгидролизирующей активности (в частности, металло-бета-лактамазами типа IMP и VIM или типа KPC), но это редкое явление.
Механизм действия эртапенему отличается от механизма действия других классов антибиотиков, а именно хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов. Целевая перекрестная резистентность между эртапенемом и этими веществами отсутствует. Однако микроорганизмы могут подавлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов, если механизм проявляет или включает возможность непроницаемости для некоторых соединений и/или эфлюксного насоса.
Предельные точки. Предельные точки MIK (микробная ингибирующая концентрация), установленные Европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), являются такими:
• Enterobacteriaceae: чувствительные >0,5 мг/л и резистентные >1 мг/л;
• Streptococcus группы A, B, C, G: чувствительные >0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;
• Streptococcus pneumoniae: чувствительные >0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;
• Haemophilus influenzae: чувствительные >0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;
• M. catarrhalis: чувствительные >0,5 мг/л и резистентные >0,5 мг/л;
• анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: чувствительные >1 мг/л и резистентные >1 мг/л;
• предельные точки, не связанные ни с одним штаммом: чувствительные >0,5 мг/л и резистентные >1 мг/л.
Примечание: стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы также к эртапенему.
Также следует учитывать местные предельные точки MIK при наличии таковых.
Чувствительность микроорганизмов. Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать со временем и в зависимости от географического региона, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Локализованные вспышки инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к карбопенемам, были описаны в Европейском Союзе. Предоставленная ниже информация позволяет получить лишь приблизительные показатели чувствительности микроорганизмов к эртапенему.
Умеренно чувствительные штаммы
Аэробные грамположительные микроорганизмы: стафилококки, устойчивые к метициллину (включая Staphylococcus aureus)*, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*^,**, Streptococcus pyogenes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis и другие виды группы B. fragilis*, штаммы Clostridium (кроме C. difficile)*, штаммы Eubacterium*, штаммы Fusobacterium*, штаммы Peptostreptococcus*, Porphyromonas asaccharolytica*, штаммы Prevotella*.
Штаммы, для которых приобретенная резистентность может стать проблемой: стафилококки, устойчивые к метициллину***.
Сильно чувствительные организмы
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Corynebacterium jeikeium; энтерококки, включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: штаммы Aeromonas, штаммы Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.
Анаэробные микроорганизмы: штаммы Lactobacillus.
Другие: штаммы Chlamydia, штаммы Mycoplasma, штаммы Rickettsia, штаммы Legionella.
*В ходе клинических исследований наблюдалась удовлетворительная активность.
**Эффективность препарата Инванз для лечения внебольничной пневмонии, вызванной чувствительными к пенициллину Streptococcus pneumoniae, не установлена.
***Частота приобретенной резистентности >50%. Стафилококки, устойчивые к метициллину (включая MRSA), всегда чувствительны к бета-лактамам.
Исследование эффективности в педиатрической практике. В ходе рандомизированных сравнительных многоцентровых исследований с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 17 лет оценивалась безопасность и эффективность применения эртапенема в педиатрической практике.
Соотношение пациентов, у которых отмечался положительный клинический эффект после окончания лечения, и пациентов, которые продолжают лечение, представлены в таблице 1.
Таблица 1

Тип заболевания*	Возрастная группа	Эртапенем		Цефтриаксон
Тип заболевания*	Возрастная группа	Положительный клинический эффект (ПКЭ), пациенты	%	ПКЭ, пациенты	%
Негоспитальная пневмония (НГП)	3-23 мес	у 31 из 35	88,6	у 13 из 13	100
	2-12 лет	у 55 из 57	96,5	у 16 из 17	94,1
	13-17 лет	у 3 из 3	100	у 3 из 3	100
Тип заболевания*	Возрастная группа	Эртапенем		Тикарцилин/клавуланат
Тип заболевания*	Возрастная группа	ПКЭ, пациенты	%	ПКЭ, пациенты	%
Интраабодминальные инфекции (ИАИ)	2-13 лет	у 28 из 34	82,4	у 7 из 9	77,8
Интраабодминальные инфекции (ИАИ)	13-17 лет	у 15 из 16	93,8	у 4 из 6	66,7
Острые инфекции таза (ОИТ)	13-17 лет	у 25 из 25	100	у 8 из 8	100

*9 пациентов в группе эртапенема (7 пациентов с НГП и 2 пациента с ИАИ), 2 пациента в группе цефтриаксона (2 пациента с НГП) и 1 пациент с ИАИ в группе тикарциллина/клавуланата имели вторичную бактериемию во время включения в исследование.
Концентрации в плазме крови. Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (в возрасте от 25 до 45 лет) составляли 155 мкг/мл (C_max) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 9 мкг/мл через 12 ч после введения дозы и 1 мкг/мл через 24 часа после введения дозы.
AUC у взрослых увеличивается почти прямо пропорционально дозе в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г.
Кумуляции эртапенема у взрослых пациентов после многократного введения в диапазоне доз от 0,5 г до 2 г в сутки не наблюдается.
Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 3 до 23 месяцев составили 103,8 мкг/мл (C_max) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 13,5 мкг/мл через 6 часов после введения дозы и 2,5 мкг/мл через 12 ч после введения дозы.
Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 2 до 12 лет составляли 113,2 мкг/мл (C_max) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 12,8 мкг/мл через 6 часов после введения дозы и 3 мкг/мл через 12 ч после введения дозы.
Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной в/в инфузии в дозе 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) пациентам в возрасте от 13 до 17 лет составляли 170,4 мкг/мл (C_max) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии), 7 мкг/мл через 12 ч после введения дозы и 1,1 мкг/мл через 24 часа после введения дозы.
Средние концентрации эртапенема в плазме крови после проведения одноразовой 30-минутной инфузии в дозе 1 г у трех пациентов в возрасте от 13 до 17 лет составляли 155,9 мкг/мл (C_max) через 0,5 часа после введения дозы (в конце инфузии) и 6,2 мкг/мл через 12 ч после введения дозы.
Распределение. Эртапенем активно связывается с белками плазмы крови человека. У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 25 до 45 лет) связывания эртапенема с белками плазмы крови уменьшается, тогда как концентрация в плазме крови увеличивается от примерно 95% связывания при приблизительной концентрации в плазме крови <50 мкг/мл до примерно 92% связывания при приблизительной концентрации в плазме крови 155 мкг/мл (с достижением средней концентрации в конце инфузии после введения дозы 1 г).
бъем распределения (V_dss) эртапенема у взрослых составляет примерно 8 литров (0,11 л/кг), примерно 0,2 л/кг эртапенема - у детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет и примерно 0,16 л/кг эртапенема - у детей в возрасте от 13 до 17 лет.
Концентрации эртапенема в содержимом кожного пузыря у взрослых пациентов в каждом месте отбора пробы на третий день в/в введения в дозе 1 г в сутки указывают, что отношение AUC в содержимом кожного пузыря к AUC в плазме крови составляет 0,61.
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что влияние эртапенема на связывание с белками плазмы крови лекарственных средств, имеющих высокую степень связывания с белками (варфарин, этинилестадиол и норэтиндрон), весьма незначительно. Изменение связывания составляет <12% при C_max эртапенема в плазме крови после введения дозы 1 г. In vivo введение пробенецида (500 мг каждые 6 часов) снижало связанную долю эртапенема в плазме крови в конце инфузии от 91% до примерно 87% у пациентов, которым проводили одноразовую в/в инфузию в дозе 1 г. Считается, что влияние этого изменения является временным. Клинически значимое взаимодействие вследствие замещения эртапенема иного лекарственного средства или замещения другим лекарственным средством эртапенема маловероятно.
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эртапенем не подавляет транспорт дигоксина и винбластина, опосредованный Р-гликопротеином, и сам не является субстратом этого транспорта.
Метаболизм. У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 23 до 49 лет) после в/в инфузии радиопомеченного эртапенема в дозе 1 г радиоактивность плазмы крови состоит преимущественно из эртапенема (94%). Основным метаболитом эртапенема является производная с открытым кольцом, сформированная при гидролизе бета-лактамного кольца под действием дегидропептидазы-I.
Исследования in vitro на микросомах печени человека указывают, что эртапенем не подавляет метаболизм, медиатором которого является любая из шести главных изоформ цитохромов: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.
Выведение. После в/в инфузии радиопомеченного эртапенема в дозе 1 г здоровым молодым взрослым добровольцам (в возрасте от 23 до 49 лет) примерно 80% выводится с мочой и 10% - с калом. Из 80%, которые выводятся с мочой, около 38% выводится в неизмененном виде, а примерно 37% - как метаболит с открытым кольцом.
У здоровых молодых добровольцев (в возрасте от 18 до 49 лет) и пациентов в возрасте от 13 до 17 лет, которым проводили в/в инфузию в дозе 1 г, средний T_½ из плазмы составляет примерно 4 часа. Средний T_½ из плазмы крови у детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет составляет примерно 2,5 часа. Средняя концентрация эртапенема в моче в течение 0-2 часов после введения этой дозы превышает 984 мкг/мл, а в течение 12-24 часов после введения этой дозы превышает 52 мкг/мл.
Особые группы пациентов
Пол. Концентрация в плазме крови эртапенема одинакова у мужчин и женщин.
Пациенты пожилого возраста. Концентрация в плазме крови после в/в инфузии эртапенема в дозах 1 г и 2 г незначительно выше (соответственно примерно на 39% и 22%) у здоровых добровольцев пожилого возраста (>65 лет) по сравнению с пациентами немного более младшего возраста (<65 лет) . При отсутствии тяжелой почечной недостаточности коррекция дозы для пожилых пациентов не требуется.
Дети. Концентрация в плазме крови эртапенема сопоставима в возрасте от 13 до 17 лет и у взрослых после введения разовой дозы 1 г.
После введения дозы 20 мг/кг (до максимальной дозы 1 г) значение фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет были в целом сопоставимы с таковыми у здоровых взрослых добровольцев.
Для оценки фармакокинетических данных при вводе всем пациентам этой возрастной группы дозы 1 г фармакокинетические данные рассчитывались с корректировкой дозы 1 г и допусканием линейности. Сравнивая результаты, можно сделать вывод, что введение дозы эртапенема 1 г один раз в сутки способствует достижению фармакокинетического профиля у пациентов в возрасте от 13 до 17 лет по сравнению с тем, который наблюдается у взрослых пациентов. Соотношение AUC (пациенты в возрасте от 13 до 17 лет и взрослые), концентрация в конце инфузии и концентрация внутри интервала дозирования составляли соответственно 0,99, 1,20 и 0,84.
Концентрации в плазме крови внутри интервала дозирования после в/в введения разовой дозы эртапенема 15 мг/кг пациентам в возрасте от 3 месяцев до 12 лет сравниваются с концентрациями в плазме крови внутри интервала дозирования после введения разовой дозы 1 г взрослым пациентам (см. концентрации в плазме крови). Плазменный клиренс (мл/мин/кг) эртапенема у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет примерно вдвое больше, чем у взрослых. После введения дозы 15 мг/кг AUC и концентрация в плазме крови внутри интервала дозирования у пациентов в возрасте от 3 месяцев до 12 лет были сопоставимы с таковыми у молодых здоровых взрослых добровольцев, получавших дозу эртапенема 1 г.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика эртапенема у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. В связи с небольшой интенсивностью метаболизма препарата в печени можно ожидать, что нарушение ее функции не должно влиять на фармакокинетику эртапенема и коррекция режима дозирования для больных с печеночной недостаточностью не требуется.
Почечная недостаточность. После в/в введения разовой дозы эртапенема 1 г взрослым AUC общего эртапенема (связанного и несвязанного) и связанного эртапенема одинаковы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl_cr 60-90 мл/мин/1,73 м²) и здоровых добровольцев (в возрасте от 25 до 82 лет). AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличиваются у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl_cr 31-59 мл/мин/1,73 м²) примерно в 1,5 и 1,8 раза, соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличиваются у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl_cr 5-30 мл/мин/1,73 м²) примерно в 2,6 и 3,4 раза, соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. AUC общего эртапенема и несвязанного эртапенема увеличиваются у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, примерно в 2,9 и 6 раз, соответственно между сеансами диализа по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. После в/в введения разовой дозы эртапенема 1 г непосредственно перед сеансом гемодиализа около 30% введенной дозы определяется в диализате. Данные о применении препарата детям с почечной недостаточностью отсутствуют.
Нет достаточных данных о безопасности и эффективности эртапенема для пациентов с развитой стадией почечной недостаточности и пациентов, нуждающихся в гемодиализе, для формулирования рекомендаций по дозированию. Поэтому эртапенем не следует применять этим пациентам.