Ко-Диротон® таблетки 20 мг + 12,5 мг №30

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), индиготин (E132), железа оксид желтый (Е172), крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кальция гидрофосфата дигидрат, крахмал частично прежелатинизированный, стеарат магния.

Лизиноприл - 20 мг

Гидрохлоротиазид - 12,5 мг

Ко-Диротон является комбинированным препаратом с фиксированной дозой лизиноприла, ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика. Оба компонента проявляют взаимодополняющий и аддитивный антигипертензивный эффект.
Фармакодинамика
Лизиноприл
Механизм действия. Лизиноприл является ингибитором фермента пептидилдипептидазы. Он угнетает АПФ, который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников. Угнетение АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, что ведет к снижению вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Дальнейшее снижение может привести к повышению содержания калия в плазме крови.
Несмотря на то что механизмом, посредством которого лизиноприл снижает АД, считается первичная супрессия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), лизиноприл снижает АД даже у пациентов с низкорениновой АГ. АПФ идентичен кининазе II, ферменту, который разрушает брадикинин. Еще предстоит выяснить, играют ли повышенные уровни брадикинина, мощного вазодилататорного пептида, какую-либо роль в терапевтическом действии лизиноприла.
Клиническая эффективность и безопасность. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (РАС).
Известно, что в двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Международное исследование по достижению целевых показателей при длительном лечении телмисартаном качестве монотерапии и комбинированной терапии с рамиприлом)) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes/Исследование лечения нефропатии у пациентов с диабетом в Отделении ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.
Исследование ONTARGET проводили с участием пациентов, у которых в анамнезе отмечались сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет II типа с признаками ишемического поражения органов. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В этих исследованиях не был продемонстрирован значимый положительный эффект на результаты с точки зрения состояния почек и/или сердечно-сосудистой системы и летальности, при этом существовал высокий риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II, несмотря на их подобные фармакодинамические свойства. Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Известно, что исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Исследование алискирена у пациентов с диабетом II типа с использованием основных параметров с точки зрения состояния сердечно-сосудистой системы и почек) проводили для изучения положительного влияния добавления алискиреном к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими видами заболеваний. Исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска побочных реакций. Частота летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваниий и инсульта была выше в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, и побочные реакции, в том числе серьезные (гиперкалиемия, гипотензия и почечная недостаточность), регистрировались чаще в группе алискирена по сравнению с группой плацебо.
Гидрохлоротиазид
Механизм действия. Гидрохлоротиазид является диуретиком и антигипертензивным веществом. Он воздействует на механизм реабсорбции электролитов в дистальном тубулярном отделе почек, увеличивает экскрецию натрия и хлорида примерно одинаково. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей калия и бикарбонатов. Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не влияют на нормальное АД.
Немеланомный рак кожи (НМРК). На основании доступных данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 случая базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК), группа контроля — 1 430 833 и 172 462 человека соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (суммарная доза ≥50 000 мг) характеризовалось следующим скорректированным соотношением шансов: 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) — для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) — для ПКК. Четкая взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака кожи наблюдалась и при БКК, и при ПКК. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы соотносили с 63 067  субъектами группы контроля с применением метода случайной выборки. Была продемонстрирована взаимосвязь с суммарной дозой с соотношением шансов 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6), показатель увеличивался до 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз гидрохлоротиазида (~25 000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) — при применении высоких суммарных доз (~100 000 мг) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика. Одновременный прием лизиноприла и гидрохлоротиазида оказывает слабое или не оказывает никакого влияния на биодоступность обоих компонентов. Не отмечено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между двумя компонентами при их приеме в 1 таблетке.
Лизиноприл
Абсорбция. После перорального применения лизиноприла C_max в плазме крови отмечается в течение около 7 ч, хотя существует тенденция к небольшой задержке во времени достижения C_max в сыворотке крови у пациентов с острым инфарктом миокарда. На основании данных о выведении с мочой средняя величина абсорбции лизиноприла в диапазоне изученных доз (5–80 мг) составляет около 25% с межиндивидуальной вариабельностью 6–60%. Абсолютная биодоступность снижается примерно на 16% у пациентов с сердечной недостаточностью. Абсорбция лизиноприла не зависит от приема пищи.
Распределение. Вероятно, лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, кроме циркулирующего АПФ. Известно, что лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.
Элиминация. Лизиноприл не подвергается метаболизму и выделяется почками полностью в неизмененном виде. При многократном введении лизиноприл имеет эффективный Т_½ 12,6 ч. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет около 50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови свидетельствует о пролонгированной терминальной фазе, которая не является следствием кумуляции препарата. Эта терминальная фаза, возможно, свидетельствует о насыщаемом связывании с АПФ и не пропорциональна дозе.
Нарушение функции печени. Нарушение функции печени у пациентов с циррозом приводило к снижению абсорбции лизиноприла (около 30% при определении по выведению с мочой), а также усилению его эффекта (около 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие снижения клиренса.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек снижает элиминацию лизиноприла, который выделяется почками, но это становится клинически значимым только в том случае, если скорость гломерулярной фильтрации <30 мл/мин.
Таблица 1
Показатели фармакокинетики лизиноприла после многократного приема препарата в дозе 5 мг у разных групп пациентов с заболеваниями почек

При легкой и средней степени почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) средняя AUC была увеличена только на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 5–30 мл/мин) средняя AUC была увеличена в 4–5 раз.
Лизиноприл можно вывести из организма путем диализа. В течение 4 ч гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижалась в среднем на 60%, клиренс на диализе составлял 40–55 мл/мин.
Сердечная недостаточность. Пациенты с сердечной недостаточностью подвержены более выраженному влиянию лизиноприла по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение площади под кривой «концентрация/время» (AUC) в среднем на 125%), но на основании данных о выведении лизиноприла с мочой выяснилось, что имеет место сниженная примерно на 16% абсорбция по сравнению со здоровыми добровольцами.
Пациенты пожилого возраста имеют более высокие значения AUC в плазме крови (увеличенные примерно на 60%) по сравнению с более молодыми добровольцами.
Гидрохлоротиазид. При контроле концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение минимум 24 ч его Т_½ варьировал от 5,6 до 14,8 ч.
По крайней мере 61% дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. Т_½ составляет 8–12 ч, и 95% абсорбированного гидрохлоротиазида выделяется почками. После перорального применения гидрохлоротиазида диурез начинается через 2 ч, пик наступает примерно через 4 ч и продолжается 6–12 ч.
Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, но не проникает через ГЭБ.

лечение пациентов с АГ легкой или средней степени, имеющей стабильное течение на фоне терапии отдельными препаратами в тех же дозах.

эссенциальная АГ
Взрослые. Применение комбинированного препарата с фиксированной дозой не подходит для начала терапии. Комбинированный препарат с фиксированной дозой может заменить комбинацию 10 мг или 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида у пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне терапии отдельными активными веществами в тех же дозах, назначаемых в виде отдельных препаратов. Обычная доза — 1 таблетка 1 раз в сутки. Как и любые другие медицинские препараты, которые принимают 1 раз в сутки, Ко-Диротон следует принимать примерно в одно и то же время каждый день.
Если не удается достичь желаемого терапевтического эффекта в течение 2–4 нед лечения, дозу можно повысить до 2 таблеток 1 раз в сутки.
Нарушение функции почек. Тиазидные диуретики не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина ≤30 мл/мин (то есть при умеренной или тяжелой почечной недостаточности).
Ко-Диротон нельзя применять как начальную терапию у пациентов с почечной недостаточностью. Пациентам с клиренсом креатинина >30 и <80 мл/мин Ко-Диротон можно применять только после индивидуального подбора дозы каждого из компонентов препарата. Рекомендуемая доза лизиноприла при его применении в качестве монотерапии при почечной недостаточности легкой степени составляет 5–10 мг.
Предшествующая терапия диуретиками. После приема первой дозы препарата Ко-Диротон может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Развитие такого состояния более вероятно у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предшествующей терапии диуретиками. Применение диуретиков следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии препаратом Ко-Диротон. Если это невозможно, следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Известно, что показатели эффективности и переносимости лизиноприла и гидрохлоротиазида при их одновременном применении были подобными у пациентов с АГ пожилого и молодого возраста. Эффективность лизиноприла при его применении в дозах 20–80 мг была сопоставимой у пациентов пожилого возраста (>65 лет) и у лиц молодого возраста; монотерапия лизиноприлом также эффективно снижала диастолическое АД, как и монотерапия гидрохлоротиазидом или атенололом. Согласно известным результатам клинических исследований возраст не влияет на переносимость лизиноприла.

• гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА.

• Гиперчувствительность к другим ингибиторам АПФ.

• Гиперчувствительность к любым производным сульфонамида.

• Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ.

• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

• Беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

• Период кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

• Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

• Анурия.

• Тяжелое нарушение функции печени.

• Одновременное применение препарата Ко-Диротон с лекарственными средствами, которые содержат алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) (см. Фармакодинамика, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном; не следует начинать прием препарата Ко-Диротон ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. также ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

нижеуказанные побочные реакции, зарегистрированные на фоне применения лизиноприла и/или гидрохлоротиазида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).
Среди побочных реакций чаще всего наблюдались кашель, головокружение, артериальная гипотензия и головная боль (возникали у 1–10% пациентов). Согласно данным клинических исследований побочные реакции были умеренными, имели преходящий характер и в большинстве случаев не требовали отмены терапии.
Лизиноприл

*В очень редких случаях сообщалось о развитии гепатита с последующим прогрессированием до печеночной недостаточности. В случае если на фоне применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида отмечено появление желтухи или значительное повышение активности печеночных ферментов, применение препарата следует прекратить; пациент должен находиться под медицинским наблюдением.
**Сообщалось о развитии симптомокомплекса, включающего один или несколько симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия (артрит), повышение уровня антинуклеарных антител, увеличение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные реакции.
Гидрохлоротиазид (частота неизвестна)

Описание некоторых побочных реакций. Немеланомный рак кожи (НМРК): на основании имеющихся данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и НМРК (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщения о возможных побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они обеспечивают непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему передачи информации.

симптоматическая артериальная гипотензия. В редких случаях у пациентов с неосложненной АГ может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Риск снижения АД наиболее вероятный у пациентов со снижением ОЦК, например на фоне терапии диуретиками, при соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, в результате гемодиализа, диареи или рвоты, или если у пациента имеется тяжелая ренинзависимая АГ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У этих пациентов следует регулярно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови. Подбор доз и лечение пациентов с повышенным риском развития клинически выраженной гипотензии начинают под медицинским наблюдением. У пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями препарат следует применять с осторожностью, поскольку чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения.
При развитии артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и при необходимости провести в/в инфузию физиологического р-ра. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы. После восстановления ОЦК и нормализации АД терапию можно восстановить в низких дозах или начать применение любого из компонентов препарата в качестве монотерапии.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, но с нормальным или сниженным АД на фоне применения лизиноприла возможно снижение системного АД. Этот эффект ожидаемый и обычно не является основанием для отмены препарата. При развитии клинически выраженной гипотензии могут потребоваться снижение дозы или отмена терапии лизиноприлом и/или гидрохлоротиазидом.
Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл следует применять с осторожностью у пациентов со стенозом митрального клапана и с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например вследствие аортального стеноза или гипертрофической кардиомиопатии).
Двойная блокада РААС. Известно, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН). Таким образом, не рекомендуется двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Если двойная блокада абсолютно необходима, то ее следует проводить под наблюдением специалиста и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и АД.
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
Нарушение функции почек. Тиазиды не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина ≤30 мл/мин (что соответствует умеренной или тяжелой почечной недостаточности). Комбинацию лизиноприла и гидрохлоротиазида не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤80 мл/мин), пока не будут подобраны дозы отдельных компонентов, отвечающие дозам в комбинированном препарате.
Артериальная гипотензия, которая возникает после начала лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии ОПН (обычно обратимой).
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после отмены терапии.
Вероятность развития этого состояния выше у пациентов с почечной недостаточностью.
При наличии вазоренальной АГ повышен риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение этих пациентов начинают под медицинским наблюдением с применением препарата в низких дозах с последующим осторожным подбором доз. В течение первых недель лечения комбинацией лизиноприла и гидрохлоротиазида следует тщательно контролировать функцию почек, поскольку диуретики способствуют развитию вышеуказанных изменений.
У некоторых пациентов с АГ (без выраженных фоновых заболеваний почек) при одновременном применении лизиноприла и диуретика возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Обычно такие изменения выражены незначительно и носят обратимый характер. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. В этих случаях могут потребоваться снижение дозы и/или отмена терапии лизиноприлом и/или диуретиком.
Предыдущее лечение диуретиками. Прием диуретиков следует прекратить за 2–3 дня до начала применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида. Если это невозможно, следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.
Состояние после трансплантации почки. Поскольку данных по применению лизиноприла у пациентов после пересадки почки нет, применение препарата Ко-Диротон у этой группы пациентов не рекомендуется.
Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе. Применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида не показано для лечения пациентов с почечной недостаточностью, требующей проведения гемодиализа. Имеются сообщения о развитии анафилактических реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении определенных видов гемодиализа (например с использованием высокопроницаемых мембран AN69 и при проведении афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата). В этих случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или применять антигипертензивные средства других классов.
Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП. В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата возникали угрожающие жизни анафилактические реакции. Для предотвращения развития анафилактических реакций следует временно прекращать терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.
Заболевания печени. У пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома не выяснен. В случае если на фоне применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида отмечено появление желтухи или существенное повышение уровня печеночных ферментов, прием препарата следует прекратить; пациент должен находиться под медицинским наблюдением.
Хирургические вмешательства, анестезия. При проведении хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, которые вызывают гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. При развитии артериальной гипотензии, которую можно объяснить указанным механизмом, показано восполнение ОЦК.
Влияние на метаболизм и эндокринную систему. На фоне применения ингибиторов АПФ и тиазидов возможно нарушение толерантности к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов, в том числе инсулина. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходимо контролировать уровень гликемии. На фоне применения тиазидных диуретиков возможен переход латентной формы сахарного диабета в манифестную.
На фоне терапии тиазидами может повышаться концентрация ХС и ТГ.
У некоторых пациентов терапия тиазидами может провоцировать развитие гиперурикемии и/или подагры. Однако лизиноприл ускоряет выделение мочевой кислоты почками, тем самым ослабляет гиперурикемическое действие гидрохлоротиазида.
Нарушение электролитного баланса. При лечении диуретиками показано регулярное определение содержания электролитов в сыворотке крови пациента. При применении тиазидов, в том числе гидрохлоротиазида, возможно нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз). К признакам нарушения водного или электролитного баланса относятся сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, мышечная боль или спазмы, мышечная усталость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота). У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиваться гиперволемическая гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и не требует лечения. Известно, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.
Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать незначительное периодическое повышение уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидные диуретики следует отменить.
Гиперкалиемия. Ингибиторы АПФ могут вызвать развитие гиперкалиемии, поскольку они подавляют продукцию альдостерона. Обычно данный эффект клинически незначительный у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек, сахарным диабетом II типа и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, которые содержат калий (в т.ч. заменители соли), калийсберегающие диуретики, а также у пациентов, применяющих лекарственные средства, которые способны повысить уровень калия в сыворотке крови (такие как гепарин, триметоприм или комбинированное лекарственное средство ко-тримоксазол, известное как триметоприм/сульфаметоксазол и, особенно, антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина), возможно развитие гиперкалиемии. При необходимости одновременного применения вышеуказанных препаратов рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови и функциональное состояние почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходимо контролировать уровень гликемии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гиперчувствительность, ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ. На фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, очень редко возможно развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани в любой период лечения. При развитии подобной реакции лизиноприл следует немедленно отменить; пациент должен получать соответствующую терапию и находиться под наблюдением до полного исчезновения симптомов. Даже тогда, когда наблюдается только отек языка (без нарушения дыхательной функции), пациенту показано длительное наблюдение, поскольку применение антигистаминных средств и ГКС может быть неэффективным.
В очень редких случаях ангионевротический отек гортани или языка может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на органах дыхания. В подобных случаях показана экстренная терапия. Может потребоваться введение р-ра адреналина и/или обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и устойчивого исчезновения симптомов.
У пациентов негроидной расы, которые принимают ингибиторы АПФ, ангионевротический отек возникает чаще, чем у представителей других рас.
Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени склонны к развитию ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с увеличением риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее, чем через 36 ч после приема последней дозы лизиноприла. Лечение лизиноприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с дыхательной недостаточностью или без нее) (см.  ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ, начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR и вилдаглиптином следует с осторожностью.
Тиазиды. У пациентов, получающих тиазиды, реакции гиперчувствительности могут развиваться независимо от наличия аллергии или БА в анамнезе. Описаны случаи возникновения или обострения системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.
Десенсибилизация. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, могут возникать анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации (например ядом перепончатокрылых). Указанных реакций можно избежать, если временно прекратить прием ингибитора АПФ, однако нежелательные реакции могут возникнуть вновь при случайном повторном назначении препарата.
Немеланомный рак кожи. В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием Датского национального регистра пациентов со злокачественными новообразованиями, зарегистрировано увеличение риска развития НМРК (БКК и ПКК) при увеличении суммарной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать в качестве возможного механизма развития НМРК. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, про необходимость регулярного контроля кожных покровов относительно наличия новых очагов и немедленной подачи сообщений о подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска развития рака кожи пациентам следует рекомендовать выполнять меры профилактики, в частности ограничить влияние солнечных и УФ-лучей, а в случае воздействия применять соответствующие защитные средства. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Кроме того, следует пересмотреть возможность применения гидрохлоротиазида у пациентов с НМРК в анамнезе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нейтропения, агранулоцитоз. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи развития нейтропении (агранулоцитоза), тромбоцитопении и анемии. У лиц с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягчающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз носят обратимый характер и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Лизиноприл применяют с исключительной осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне терапии иммунодепрессантами, при терапии аллопуринолом или прокаинамидом, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. Иногда у этих пациентов отмечалось развитие серьезных инфекций, в том числе таких, которые не отвечали на интенсивную антибиотикотерапию. При назначении лизиноприла этим пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции.
Хориоидный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкразическую реакцию, которая вызывает хориоидный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острую закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель от начала применения препарата. Нелеченная острая глаукома может привести к окончательной потере зрения. Основное лечение — это как можно прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.
Этническая принадлежность. У пациентов негроидной расы, которые принимают ингибиторы АПФ, ангионевротический отек развивается чаще, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективно снижает АД у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Вероятно, это связано с преимущественно низким содержанием ренина у пациентов негроидной расы с АГ.
Кашель. На фоне лечения ингибиторами АПФ возможно развитие кашля. Кашель по своему характеру является непродуктивным, устойчивым и прекращается после отмены терапии. При дифференциальной диагностике следует учитывать кашель, возникающий на фоне применения ингибиторов АПФ.
Препараты лития. Обычно не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и препаратов лития (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Антидопинговый тест. Лекарственное средство Ко-Диротон содержит гидрохлоротиазид, применение которого может привести к положительным результатам антидопинговой пробы.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность
Ингибиторы АПФ. Применять ингибиторы АПФ в период беременности противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Эпидемиологические данные о риске тератогенных эффектов при применении ингибиторов АПФ в I триместр беременности не позволяют сделать окончательные выводы. Однако нельзя исключить вероятность риска их развития. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности в период беременности. Если беременность наступила в период лечения, ингибитор АПФ следует немедленно отменить и по возможности — начать альтернативную терапию.
Известно, что на фоне применения ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности могут наблюдаться явления фетотоксичности (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяли со II триместра беременности, рекомендуется провести УЗИ почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в связи с возможным развитием артериальной гипотензии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности (особенно в I триместр) ограничен. Проведенных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая механизм фармакологического действия гидрохлоротиазида при его применении во II и III триместр беременности возможно нарушение кровообращения в фетоплацентарного комплекса, а также развитие желтухи, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопении у новорожденного. Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационных отеках, АГ беременных или преэклампсии, поскольку существует риск уменьшения объема плазмы крови и развития гипоперфузии плаценты, при этом любой положительный эффект в отношении течения заболевания отсутствует. Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной АГ у беременных, за исключением редких случаев, когда альтернативное лечение невозможно.
Период кормления грудью
Ингибиторы АПФ. В связи с отсутствием информации о применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания, применение указанной комбинации противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В период грудного вскармливания необходимо применять препараты с лучше изученным профилем безопасности, особенно в период ухода за новорожденным или недоношенным ребенком.
Гидрохлоротиазид. В небольших количествах гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Высокие дозы тиазидов вызывают интенсивный диурез и могут подавлять выработку грудного молока. Применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливание не рекомендуется. Если комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида применяется в период грудного вскармливания, данный комбинированный препарат следует назначать в минимальной дозе.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. На фоне лечения антигипертензивными препаратами (в том числе при применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида) может возникать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Трудности при управлении транспортными средствами или работе с механизмами индивидуальные и чаще возникают в начале лечения или при изменении дозы препарата, а также на фоне употребления алкоголя. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать, что на фоне применения препарата Ко-Диротон возможно появление головокружения и усталости (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Дети. Безопасность и эффективность применения этого лекарственного средства для лечения детей не установлены.

гипотензивные лекарственные средства. При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами возможно усиление антигипертензивного действия. Одновременное применение с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами усиливает антигипертензивный эффект.
Следует избегать назначения лизиноприла в комбинации с препаратами, содержащими алискирен (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Известно, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с высокой частотой развития побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с увеличением риска развития ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, рацекадотрил) или тканевым активатором плазминогена или вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека.
Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ зарегистрированы случаи обратимого повышения уровня лития в сыворотке крови и появления признаков токсичности. Диуретики и ингибиторы АПФ уменьшают почечный клиренс лития, что повышает риск его токсичности. Таким образом, применение лизиноприла и гидрохлоротиазида в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. В случае если применение этой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Калийсберегающие диуретики, диетические добавки, содержащие калий, или заменители соли и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия в плазме крови. Несмотря на то, что содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормальных значений, у некоторых пациентов при лечении лизиноприлом может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек или сахарным диабетом II типа. При одновременном применении лизиноприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), следует соблюдать осторожность, так как известно, действие триметоприма подобно действию калийсберегающих диуретиков, таких как амилорид. Таким образом, одновременный прием лизиноприла с вышеперечисленными лекарственными средствами не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения лекарственных средств следует применять с осторожностью и с периодическим мониторингом содержания калия в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гепарин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и гепарина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови.
Лекарственные средства, способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». В связи с риском развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида и лекарственных средств, способных вызвать желудочковой тахикардии типа «пируэт» (некоторые антиаритмические, антипсихотические средства и другие препараты).
Трициклические антидепрессанты/антипсихотические препараты/анестетики. Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотических препаратов и ингибиторов АПФ может привести к дополнительному снижению АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту. При длительном применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе >3 г/сут, неселективные НПВП) возможно ослабление антигипертензивного и диуретического действия ингибиторов АПФ и тиазидов. Одновременное применение НПВП и ингибиторов АПФ может приводить к повышению содержания калия в сыворотке крови и ухудшение функции почек. Обычно указанные явления носят обратимый характер. Очень редко может развиваться почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например у пациентов пожилого возраста возраста или с дегидратацией.
Препараты золота. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, чаще возникали нитритоидные (вазомоторные) реакции на фоне применения инъекционных форм препаратов золота (например натрия ауротиомалата). Для нитритоидных реакций характерно появление симптомов вазодилатации (покраснение кожи), тошнота, головокружение и артериальная гипотензия.
Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Тиазиды могут снижать артериальную чувствительность к норадреналину, но недостаточно для того, чтобы исключить эффект лекарственного средства, повышающего артериальное давление.
Противодиабетические средства. Применение тиазидов может ухудшить толерантность к глюкозе. Чаще всего этот эффект развивается в первые недели комбинированной терапии у пациентов с нарушенной функцией почек. Может возникнуть необходимость коррекции дозы противодиабетических средств, в том числе инсулина, у пациентов с сахарным диабетом.
Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
Амфотерицин В (для парентерального введения), карбеноксолон, ГКС, кортикотропин (АКТГ) или стимулирующие слабительные средства. Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать лекарственные средства, которые влияют на уровень калия и гипокалиемию (например, другие калийуретические диуретики, слабительные средства, амфотерицин, карбеноксолон, производные салициловой кислоты).
Гипокалиемия может возникнуть при одновременном применении стероидов или АКТГ.
Соли кальция. Применение тиазидных диуретиков может привести к повышению кальция в сыворотке крови в связи с уменьшением экскреции. Если необходимо сочетанное применение добавок кальция или витамина D, следует проводить тщательный мониторинг уровня кальция и в случае необходимости корректировать дозу.
Сердечные гликозиды. Гипокалиемия может увеличивать чувствительность или реакцию сердца на токсические эффекты, обусловленные препаратами наперстянки (в том числе повышение возбудимости желудочков).
Колестирамин и колестипол. При одновременном применении с холестирамином и колестиполом уменьшается всасывание гидрохлоротиазида. Таким образом, сульфонамидные диуретики следует принимать минимум за 1 ч до или спустя 4-6 ч после приема указанных препаратов.
Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарина хлорид). Тиазиды могут повышать чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам (например к тубокурарину).
Соталол. При гипокалиемии, возникающей при применении тиазидов, может возрастать риск развития аритмии при применении соталола.
Аллопуринол. При одновременном применении ингибиторов АПФ и аллопуринола возрастает риск развития поражения почек и развития лейкопении.
Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина возрастает риск развития поражения почек и развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Ловастатин. При одновременном применении ингибиторов АПФ и ловастатина возрастает риск гиперкалиемии.
Цитостатики, иммунодепрессанты, прокаинамид. Тиазиды могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивный эффект (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие сопутствующие препараты. Тиазиды могут повышать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.
Алкоголь, барбитураты, анестетики могут усиливать ортостатическую гипотензию.

данные о передозировке у человека ограничены. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникать следующие симптомы: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель.
При передозировке показано проведение инфузии физиологического р-ра. При развитии артериальной гипотензии пациента следует положить на спину. При необходимости показано проведение инфузии ангиотензина II и/или в/в введение катехоламинов. Если препарат принят недавно, показано проведение мероприятий, направленных на выведение лизиноприла (например стимулирования рвоты, промывание желудка, введение абсорбентов и сульфата натрия).
Лизиноприл может быть выведен из общего кровотока путем гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При развитии брадикардии, устойчивой к терапии, показано установление искусственного водителя ритма. Следует тщательно контролировать показатели жизненно важных функций, содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови.
Симптомами передозировки гидрохлоротиазида являются повышение диуреза, угнетение сознания (вплоть до комы), судороги, парез, нарушения сердечного ритма, почечная недостаточность.
Для коррекции брадикардии или выраженных вагусных реакций показано введение атропина.
Гипокалиемия может привести к усилению аритмии у пациентов, получающих дигоксин.

при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.