Оксалиплатин-Тева концентрат для раствора для инфузий 5 мг/мл флакон 20 мл №1

Оксалиплатин - 5 мг/мл

Фармакодинамика. Оксалиплатин-Тева является антинеопластическим лекарственным средством, относящимся к новому классу соединений на основе платины, содержит комплекс атома платины с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой.
Оксалиплатин представляет собой отдельный энантиомер, цис-[оксалато(транс-1-1-1,2-DACH)платина].
Оксалиплатин-Тева как in vitro, так и in vivo демонстрирует широкий спектр противоопухолевой активности, основанной на цитотоксичности, в разных моделях систем опухолей, включая модели рака ободочной и прямой кишки у человека. Оксалиплатин также демонстрирует in vitro и in vivo активность в разных резистентных к цисплатину моделях.
Отмечают синергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-флуороурацилом как in vitro, так и in vivo.
Исследование механизма действия оксалиплатина показывает, что водные производные, образующиеся вследствие биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как между-, так и внутрицепочечных поперечных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и обусловливает цитотоксическое и противоопухолевое действие.
У пациентов с метастазирующим колоректальным раком сообщалось об эффективности Оксалиплатина-Тева (85 мг/м² каждые 2 нед) в комбинации с 5-флуороурацилом/фолиновой кислотой в ходе 3 клинических исследований.
Два рандомизированных клинических исследования терапии первой линии и при участии пациентов, получавших лечение ранее, продемонстрировали значительно более высокую скорость реакции и более длительный период ремиссии/время до прогрессирования заболевания по сравнению с пациентами, которые применяли только 5-флуороурацил/фолиновую кислоту.
Фармакокинетика. Фармакокинетика отдельных активных компонентов не изучалась.
Что касается фармакокинетики платины, то в конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины выявляли в системном кровотоке, 85% быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови обеспечивает значение Т_½ в матриксах, близкое к естественному жизненному циклу эритроцитов и альбумина плазмы крови. Не отмечали кумуляции в ультрафильтрате плазмы крови после введения препарата в дозе 85 мг/м² каждые 2 нед или 130 мг/м² каждые 3 нед, и фаза плато достигалась в матриксах в 1-м цикле. Вариабельность для разных пациентов или одного и того же пациента низкая.
Платина выводится с мочой в течение 48 ч после введения.
К 5-му дню около 54% общей дозы выводится с мочой и <3% — с калом. Значительное снижение клиренса с 17,6±2,18 до 9,95±1,91 л/ч при нарушении функции почек отмечали вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330±40,9 до 241±36,1 л. Влияние тяжелого нарушения функции почек на клиренс платины не изучали.
Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации в организме; лекарственное средство в неизмененном виде не было выявлено в ультрафильтрате плазмы крови после окончания 2-часовой инфузии. Отдельные цитотоксические продукты биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаквапроизводные DACH-платины, идентифицированы в системном кровотоке наряду с неактивными конъюгатами.

в комбинации с 5-флуороурацилом и фолиевой кислотой для:

• вспомогательной терапии стадии III (С по Дюку) рака ободочной кишки после полного хирургического удаления первичной опухоли;
• лечения метастазирующего колоректального рака.

Оксалиплатин-Тева назначают только взрослым.
Рекомендуемая доза Оксалиплатина-Тева для вспомогательной терапии составляет 85 мг/м² в/в каждые 2 нед на протяжении 12 циклов (6 мес).
Рекомендуемая доза оксалиплатина для лечения метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м² в/в каждые 2 нед.
Приведенные дозы корригируют с учетом переносимости.
Обычно Оксалиплатин-Тева применяют в схемах на основе беспрерывной инфузии 5-флуороурацила. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать инфузии 5-флуороурацила. При введении 5-флуороурацила каждые 2 нед применяют комбинацию болюсного введения и беспрерывной инфузии.
Оксалиплатин всегда следует вводить перед введением фторпиримидинов.
Концентрат необходимо разводить сразу же после вскрытия флакона. Разводить только 5% р-ром глюкозы для инфузий. Оксалиплатин-Тева вводят путем в/в инфузии продолжительностью 2–6 ч в 250–500 мл 5% р-ра глюкозы для обеспечения концентрации 0,2–0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл — С_max в клинической практике для дозы оксалиплатина 85 мг/м².
Введение оксалиплатина не требует гипергидратации.
При экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить.
Нарушение функции почек
Оксалиплатин-Тева не исследовали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. У пациентов с умеренным нарушением функции почек лечение может быть начато в обычной рекомендуемой дозе. Необходимость в коррекции дозы у пациентов с легким нарушением функции почек отсутствует.
Нарушение функции печени
Частота и выраженность гепатобилиарных нарушений в клинических исследованиях, возможно, были связаны с прогрессирующим заболеванием и аномальными результатами печеночных проб в начальной точке исследования. В ходе клинической разработки коррекцию дозы у пациентов с аномальными результатами печеночных проб не проводили.
Пациенты пожилого возраста
Не отмечали повышения токсичности при применении оксалиплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-флуороурацилом у пациентов в возрасте старше 65 лет. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Особые меры предосторожности при приготовлении и введении препарата
Согласно правилам лечебного учреждения приготовление инъекционных р-ров цитотоксических средств должны осуществлять обученные специалисты, хорошо знакомые с лекарственным средством, и в условиях, гарантирующих целостность медицинского продукта, защиту окружающей среды и особенно защиту персонала, осуществляющего введение лекарственного средства. Это требует отдельной зоны для приготовления препарата, где запрещено курить, употреблять пищу и напитки.
Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными материалами, а именно: длинными халатами с рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитным покрытием рабочего места, контейнерами и пакетами для отходов.
Экскременты и рвотные массы пациентов следует обрабатывать с осторожностью.
В период беременности следует избегать работы с цитотоксическими препаратами.
С разбитой упаковкой следует соблюдать особую осторожность, так как это загрязненные отходы.
При попадании концентрата или р-ра для инфузии оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки пораженный участок следует немедленно и тщательно промыть водой.
Утилизация
Остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения, разведения и введения Оксалиплатина-Тева, необходимо уничтожить согласно стандартным требованиям по утилизации отходов цитотоксических веществ и согласно действующему законодательству относительно утилизации опасных отходов.

• повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата;
• период беременности и кормления грудью;
• миелосупрессия до начала первого курса лечения: начальный уровень нейтрофилов <2·10⁹/л и/или количество тромбоцитов <100·10⁹/л;
• периферическая сенсорная нейропатия с функциональным нарушением до начала первого курса лечения;
• тяжелое нарушение функции почек.

наиболее частыми побочными эффектами при применении оксалиплатина в комбинации с 5-флуороурацилом/фолиновой кислотой были нарушения со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). Указанные побочные эффекты возникали чаще и были наиболее тяжелыми при применении комбинации оксалиплатина и 5-флуороурацила/фолиновой кислоты по сравнению с применением комбинации 5-флуороурацила/фолиновой кислоты.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекционные осложнения; часто — ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропеническая лихорадка.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; редко — иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: очень часто — аллергические реакции; часто — кожные высыпания (особенно крапивница), конъюнктивит, ринит, анафилактические реакции, в частности бронхоспазм, боль в грудной клетке, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок.
Со стороны метаболизма: очень часто — анорексия, колебание уровня глюкозы в крови, гипокалиемия, гипонатриемия; часто — дегидратация; нечасто — метаболический ацидоз.
Психические нарушения: часто — депрессия, бессонница; нечасто — нервозность.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные нарушения, нарушения вкуса, головная боль; часто — головокружение, моторный неврит, менингизм; редко — дизартрия.
Оксалиплатин обладает дозозависимой нейротоксичностью, включающей периферическую сенсорную нейропатию, которая характеризуется дизестезией и/или парестезией конечностей со спазмами или без них, что часто провоцируются простудой. Эти симптомы развиваются у 95% пациентов, применяющих препарат. Продолжительность таких симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, возрастает с увеличением количества циклов лечения.
При возникновении боли и/или функциональных нарушений необходима коррекция дозы или прекращение лечения, в зависимости от продолжительности симптомов. Указанные функциональные нарушения включают затруднения при выполнении точных движений и являются возможным следствием сенсорного нарушения. Риск развития устойчивых симптомов для кумулятивной дозы 850 мг/м² (10 циклов) составляет около 10% и для кумулятивной дозы 1020 мг/м² (12 циклов) — около 20%. В большинстве случаев выраженность неврологических симптомов уменьшается или симптомы полностью регрессируют после прекращения лечения.
Сообщали об острых нейросенсорных проявлениях, возникающих в пределах нескольких часов после введения и часто провоцирующихся простудой. Это — транзиторная парестезия, дизестезия и снижение чувствительности. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии возникает у 1–2% пациентов и характеризуется субъективным ощущением дисфагии или одышкой/ощущением духоты без объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма (отсутствие стридора или хрипов). Эти симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии помогает снизить частоту возникновения указанного синдрома. Иногда развиваются спазм челюстных мышц/мышечные спазмы/непроизвольные сокращения мышц/миоклонус, нарушения координации/нарушения походки/атаксия/нарушение равновесия, ощущение тяжести/сжатие/дискомфорт/боль в горле или в грудной клетке. Кроме того, дисфункция черепно-мозговых нервов может сопровождать эти симптомы или развиваться самостоятельно: птоз, диплопия, афония/дисфония/охриплость голоса, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, дизартрия, которую иногда описывают как афазию, невралгия тройничного нерва/боль в области лица/боль в глазах, снижение остроты зрения, нарушение полей зрения.
Сообщалось о других неврологических симптомах, таких как отсутствие глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта при лечении оксалиплатином. Зарегистрированы отдельные случаи неврита зрительного нерва.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, нарушение зрения; редко — транзиторное снижение остроты зрения, нарушение полей зрения, неврит зрительного нерва.
Со стороны органа слуха: нечасто — ототоксичность; редко — глухота.
Со стороны сосудов: очень часто — носовое кровотечение; часто — неспецифическая кровоточивость, гиперемия лица, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — боль в груди, икота; редко — интерстициальные заболевания легких, фиброз легких.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор; часто — диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, ректальное кровотечение; нечасто — кишечная непроходимость, обструкция кишечника; редко — колит, диарея, вызванная Clostridium difficile, панкреатит.
Показаны профилактика и/или лечение мощными противорвотными средствами.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожные реакции, алопеция; часто — эксфолиация кожи , эритематозные высыпания, заболевания ногтей.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине; часто — артралгия, боль в костях.
Гепатобилиарные нарушения: редко — синусоидальный обструктивный синдром или печеночная пурпура, узловатая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз. Может развиваться портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия, дизурия, нарушение частоты и императивные позывы к мочеиспусканию; редко — острая тубулоинтерстициальная нефропатия, приводящая к ОПН.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, утомляемость, астения, боль, реакция в месте инъекции (локальная боль, гиперемия, отек и тромбоз).
Лабораторные показатели: очень часто — повышение уровня ЩФ, билирубина, ЛДГ, АлАТ, АсАТ, увеличение массы тела (адъювантная терапия); часто — повышение уровня креатинина, уменьшение массы тела (антиметастатическая терапия).

препарат следует применять только в специализированных отделениях и под наблюдением опытного онколога.
Нет достаточных данных относительно безопасности применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции почек, поэтому его применяют только после надлежащей оценки соотношения польза/риск для пациента. При этом следует тщательно контролировать функцию почек и корригировать дозу с учетом токсичности.
За состоянием пациентов с аллергической реакцией на соединения платины в анамнезе следует наблюдать на предмет возникновения симптомов аллергической реакции. В случае развития анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина противопоказано.
При экстравазации оксалиплатина инфузию немедленно прекращают и проводят симптоматическое местное лечение.
Неврологическую токсичность оксалиплатина необходимо тщательно контролировать, особенно при одновременном введении других препаратов, обладающих нейротоксичностью. Следует проводить неврологический осмотр перед каждым введением препарата, а в дальнейшем такой осмотр должен быть периодическим.
Для пациентов, у которых развивается острая ларингофарингеальная дизестезия в ходе инфузии или в пределах нескольких часов после 2-часовой инфузии, последующую инфузию оксалиплатина необходимо осуществлять в течение 6 ч.
При развитии неврологических симптомов (парестезия, дизестезия) дальнейшая коррекция доз оксалиплатина должна основываться на продолжительности и тяжести симптомов:

• если симптомы длятся больше 7 дней в дальнейшем дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м² (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м² (адъювантная терапия);
• если парестезия без функционального нарушения сохраняется до следующего цикла, последующую дозу оксалиплатина необходимо снизить с 85 до 65 мг/м² (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м² (адъювантная терапия);
• если парестезия с функциональным нарушением сохраняется до следующего цикла, необходимо прекратить лечение оксалиплатином;
• если указанные симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, может быть рассмотрено возобновление лечения.

Если развивается гематологическая токсичность (нейтрофилы <1,5·10⁹/л или тромбоциты <50·10⁹/л), проведение следующего курса лечения необходимо отложить до нормализации гематологических показателей. Необходимо проводить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы до начала лечения и перед каждым следующим курсом.
Пациенты должны быть надлежащим образом проинформированы относительно риска диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после введения оксалиплатина и 5-флуороурацила, а также о необходимости немедленно связаться с врачом для соответствующего лечения. При развитии мукозита/стоматита с нейтропенией или без нее, дальнейшее лечение следует отложить до регресса мукозита/стоматита (степень І или меньше) и/или до тех пор, пока количество нейтрофилов не достигнет уровня ≥1,5·10⁹/л.
При применении оксалиплатина в комбинации с 5-флуороурацилом (с фолиновой кислотой или без нее) следует проводить обычную коррекцию доз с учетом токсичности, связанной с 5-флуороурацилом. При возникновении диареи III–IV степени, нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов <1·10⁹/л), тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов <50·10⁹/л) дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м² (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м² (вспомогательная терапия), дополнительно к необходимому снижению дозы 5-флуороурацила.
При изменении печеночных проб или портальной гипертензии, которая не является очевидным результатом метастазов в печени, следует учитывать отдельные случаи печеночных сосудистых нарушений, вызванных лекарственным средством.
При невыясненных симптомах со стороны дыхательной системы, таких как непродуктивный кашель, одышка, влажные хрипы или инфильтраты в легких, лечение оксалиплатином необходимо прекратить до исключения интерстициального заболевания легких или пневмофиброза.
Дети. Оксалиплатин не применяют у детей.
Период беременности и кормления грудью. Нет достаточных данных относительно безопасности применения препарата в период беременности. В доклинических исследованиях оксалиплатина выявлено токсическое действие на репродуктивную функцию. Оксалиплатин не рекомендуют применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста без использования эффективных средств контрацепции.
Соответствующие методы контрацепции следует применять в период лечения, а также на протяжении 4 мес после прекращения лечения для женщин и 6 мес для мужчин.
Экскрецию препарата в грудное молоко не изучали, поэтому кормление грудью в период лечения оксалиплатином противопоказано.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами не проводили. Однако при терапии оксалиплатином повышается риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты, а также других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, что может приводить к незначительному или умеренному влиянию на способность к управлению транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.

при введении разовой дозы оксалиплатина 85 мг/м² непосредственно перед введением 5-флуороурацила, не выявляли изменения биодоступности 5-флуороурацила.
In vitro не отмечали значимого вытеснения оксалиплатина из связи с белками плазмы крови при применении эритромицина, салицилатов, гранисетрона, паклитаксела и натрия вальпроата.
Несовместимость
Разведенное лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе для инфузии или вводить одновременно в одной инфузионной линии. Оксалиплатин можно вводить одновременно с фолиновой кислотой через Y-образный тройник, размещенный непосредственно перед местом введения.
Не следует смешивать оксалиплатин со щелочными лекарственными средствами или р-рами, в частности 5-флуороурацилом, препаратами фолиновой кислоты, которые содержат трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамола и других активных веществ. Щелочные лекарственные средства или р-ры нарушают стабильность оксалиплатина.
Не следует вводить препарат в неразведенном виде.
Не следует разводить оксалиплатин р-ром натрия хлорида или р-рами, содержащими хлориды.
Разводить только 5% р-ром глюкозы для инфузий.
Не применять для инъекций инструменты, содержащие алюминий.

при передозировке могут отмечать увеличение выраженности побочных эффектов. Специфического антидота нет. Следует проводить мониторинг гематологических показателей и симптоматическое лечение.

в оригинальной упаковке для защиты от действия света.
После разведения 5% р-ром глюкозы лекарственное средство хранить не более 24 ч при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте, или не более 6 ч при температуре не выше 25 °C при дневном свете.