фармакодинамика. Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.
Метформин действует тремя способами:

приводит к снижению продуцирования глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
улучшает захват и утилизацию периферической глюкозы в мышцах за счет повышения чувствительности к инсулину;
задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).
Фармакодинамические эффекты
Клинические исследования показали, что основным действием метформина, помимо гипогликемического, является стабилизация или незначительное уменьшение массы тела.
Независимо от своего действия на гликемию, метформин оказывает положительный эффект на метаболизм липидов. Этот эффект был доказан при применении терапевтических доз в контролируемых средне- или продолжительных исследованиях: таблетки метформина с немедленным высвобождением снижают содержание общего ХС, ЛПНП и ТГ. Подобный эффект не наблюдался при применении таблеток пролонгированного действия, вероятно, в связи с применением препарата вечером. Из-за этого может отмечаться повышение содержания ТГ.
Клиническая эффективность
Снижение риска или задержка начала сахарного диабета 2-го типа. Программа профилактики сахарного диабета (DPP) у взрослых была многоцентровым рандомизированным контролируемым клиническим исследованием, в котором оценивали эффективность внедрения активного образа жизни или применения метформина для предупреждения или задержки развития сахарного диабета 2-го типа. Критериями включения были возраст ≥25 лет, индекс массы тела (ИМТ) ≥24 кг/м² (≥22 кг/м² для американцев азиатского происхождения) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) плюс уровень глюкозы натощак 95–125 мг/дл (или ≤125 мг/дл для американских индейцев). Пациентам был назначен активный образ жизни, 850 мг метформина 2 раза в сутки плюс стандартные изменения образа жизни, или плацебо плюс стандартные изменения образа жизни.
Средние исходные значения для участников DPP (n=3,234 для 2,8 года) были следующими: возраст 50,6±10,7 года, уровень глюкозы в плазме крови натощак 106,5±8,3 мг/дл, уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема глюкозы в дозе 164,6±7,0 мг/дл и ИМТ 34,0±6,7 кг/м². Внедрение активного образа жизни совместно с применением метформина способно значительно снизить риск развития сахарного диабета по сравнению с плацебо: 58% (95% ДИ 48–66%) и 31% (95% ДИ 17–43%) соответственно.
Преимущество внедрения изменения образа жизни в сравнении с применением метформина было выше у пациентов пожилого возраста.
Наибольшую пользу от лечения метформином получили пациенты в возрасте от 45 лет с ИМТ ≥35 кг/м², у которых базовый уровень глюкозы через 2 ч составлял 9,6–11,0 ммоль/л, базовый уровень HbA1с — ≥6,0%, или пациенты с гестационным сахарным диабетом.
Для предотвращения развития сахарного диабета в течение 3 лет в группе пациентов — участников DPP 6,9 были в группе активного образа жизни и 13,9 — в группе терапии метформином. Точка достижения кумулятивной частоты возникновения сахарного диабета, равной 50%, была задержана примерно на 3 года в группе терапии метформином по сравнению с плацебо.
Исследование оценки результатов программы профилактики сахарного диабета (DPPOS) — это долгосрочное наблюдение DPP, включающее более 87% пациентов — участников DPP для дальнейшего длительного наблюдения.
Среди участников DPPOS (n=2776) кумулятивная частота возникновения сахарного диабета на 15-й год составляет 62% в группе плацебо, 56% в группе метформина и 55% в группе внедрения активного образа жизни. Общие коэффициенты составляют 7,0; 5,7 и 5,2 случаев сахарного диабета на 100 пациенто-лет среди групп плацебо, метформина и активного образа жизни соответственно. По сравнению с группой плацебо в группе метформина риск развития сахарного диабета был снижен на 18% (коэффициент риска (КР) 0,82; 95% ДИ 0,72–0,93; р=0,001) и на 27% (КР 0,73; 95% ДИ 0,65–0,83; p <0,0001) в группе активного образа жизни. По совокупной микроциркуляторной конечной точке нефропатии, ретинопатии и нейропатии результаты значительно не отличались между группами, но для участников, у которых не развился сахарный диабет в течение DPP/DPPOS, распространенность микрососудистых осложнений была на 28% ниже, чем у тех, у кого возникла эта патология (КР 0,72; 95% ДИ 0,63–0,83; р <0,0001). Нет никаких сравнительных данных о влиянии метформина на макрососудистые осложнения у пациентов с НТГ и/или нарушением гликемии натощак и/или повышенным уровнем HbA1c.
Опубликованные факторы риска развития сахарного диабета 2-го типа включают принадлежность к монголоидной или негроидной расе, возраст старше 40 лет, дислипидемию, АГ, ожирение или избыточную массу тела, возраст, семейный анамнез (1-я ступень семейного родства с больным сахарным диабетом, гестационный сахарный диабет в анамнезе и синдром поликистозных яичников).
Лечение сахарного диабета 2-го типа. Проспективное рандомизированное исследование (UKPDS) установило преимущество углубленного контроля уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом 2-го типа с избыточной массой тела, получавших метформин гидрохлорид немедленного высвобождения как терапию первой линии после того, как диета оказалась недейственной. Анализ результатов больных с избыточной массой тела, получавших метформина гидрохлорид после того, как диета оказалась недейственной, показал:
– значительное снижение абсолютного риска любого осложнения, связанного с сахарным диабетом, в группе метформина гидрохлорида (29,8 случая/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой пациентов на диете (43,3 случая/1000 пациенто-лет), p=0,0023, и по сравнению с группами комбинированной терапии с сульфонилмочевиной и монотерапии инсулином (40,1 случая/1000 пациенто-лет), p=0,0034;
– значительное снижение абсолютного риска связанной с сахарным диабетом смертности: метформина гидрохлорид — 7,5 случая/1000 пациенто-лет, только диета — 12,7 случая/1000 пациенто-лет, p=0,017;
– значительное снижение абсолютного риска общей смертности: в группе метформина гидрохлорида — 13,5 случая/1000 пациенто-лет по сравнению с 20,6 случая/1000 пациенто-лет (p=0,011) в группе пациентов на диете и в группе комбинированной терапии с сульфонилмочевиной и монотерапии инсулином — 18,9 случая/1000 пациенто-лет (p=0,021);
– значительное снижение абсолютного риска инфаркта миокарда: метформина гидрохлорид — 11 случаев/1000 пациенто-лет, только диета — 18 случаев/1000 пациенто-лет (p=0,01).
Для метформина гидрохлорида, применяемого в качестве второй линии терапии в сочетании с сульфонилмочевиной, преимущество по клиническим результатам не продемонстрировано.При сахарном диабете 1-го типа комбинация метформина гидрохлорида и инсулина применялась у отдельных пациентов, но клиническое преимущество этой комбинации не было официально установлено.
Фармакокинетика
Глюкофаж XR 500
Всасывание. После приема таблеток Глюкофаж XR с замедленным высвобождением абсорбция метформина значительно замедляется по сравнению с приемом таблеток с немедленным высвобождением. Время достижения C_max (T_max) составляет 7 ч (T_max для таблеток с немедленным высвобождением = 2,5 ч).
При равновесном состоянии, как и при применении таблеток с немедленным высвобождением, C_max и AUC повышаются непропорционально принятой внутрь дозе. AUC после однократного приема внутрь таблеток метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением в дозе 2000 мг аналогично AUC, наблюдаемой после приема таблеток метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением в дозе 1000 мг 2 раза в сутки.
Вариабельность C_max и AUC у отдельных субъектов в случае приема таблеток метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением сравнима с таковой, которая наблюдается при приеме таблеток метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением.
После приема таблеток с пролонгированным высвобождением натощак наблюдалось снижение AUC на 30% (C_max и T_max не изменялись).
Всасывание метформина из таблеток с замедленным высвобождением не меняется в зависимости от состава пищи. Кумуляция при многократном приеме таблеток метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением в дозе до 2000 мг не наблюдается.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме крови, и достигается через одно и то же время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют собой вторую камеру распределения. Средний объем распределения варьирует в диапазоне 63–276 л.
Метаболизм. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты у человека не выявлены.
Выведение. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин. Это указывает на выведение метформина за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы T_½ составляет ≈6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина и поэтому T_½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Имеются ограниченные данные в отношении пациентов с умеренной почечной недостаточностью, поэтому невозможно точно оценить системную экспозицию метформина в этой группе больных по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, поэтому необходима коррекция дозы в зависимости от клинической эффективности/переносимости (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Фармакокинетика Глюкофаж XR 1000
Всасывание. После приема 1 таблетки Глюкофаж XR 1000 мг у пациентов после приема пищи и натощак C_max составляет 1214 нг/мл и достигается в среднем за 5 ч (от 4 до 10 ч).
C_max и AUC препарата Глюкофаж XR 1000 мг биоэквивалентна дозе 1000 мг Глюкофаж XR 500 мг у здоровых добровольцев как после приема пищи, так и натощак. Биоэквивалентный препарат обладает следующими свойствами.
При равновесном состоянии, как и при применении таблеток с немедленным высвобождением, C_max и AUC повышаются непропорционально принятой внутрь дозе. AUC после однократного приема таблеток метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением в дозе 2000 мг аналогично AUC, наблюдаемой при приеме таблеток метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением в дозе 1000 мг 2 раза в сутки.
Вариабельность C_max и AUC у отдельных субъектов в случае приема таблеток метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением сравнима с таковой, которая наблюдается при приеме таблеток метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением.
В случае приема таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе 1000 мг после приема пищи наблюдали увеличение AUC на 77% (повышалась C_max на 26% и увеличивалось T_max до 1 ч).
Всасывание метформина из таблеток с замедленным высвобождением не меняется в зависимости от состава пищи. Кумуляция при многократном приеме таблеток метформина гидрохлорида с замедленным высвобождением в дозе до 2000 мг не наблюдается.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительно. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме крови, и достигается через одно и то же время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют собой вторую камеру распределения. Средний объем распределения варьирует в диапазоне 63–276 л.
Метаболизм. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты у человека не выявлены.
Выведение. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин. Это указывает на выведение метформина за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы T_½ составляет ≈6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина и поэтому T_½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. Имеются ограниченные данные в отношении пациентов с умеренной почечной недостаточностью, поэтому невозможно точно оценить системную экспозицию метформина в этой группе больных по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому необходима коррекция дозы в зависимости от клинической эффективности/переносимости (см. ПРИМЕНЕНИЕ).