Урсолизин (Ursolisin)

Кислота урсодезоксихолевая - 300 мг

Препарат Урсолизин относится к группе лекарственных средств, применяемых при билиарной патологии, а именно к желчным кислотам и их производным. Действующим веществом Урсолизина является урсодезоксихолиевая кислота (УДХК), которая и определяет спектр его применения.

Показания к применению

История применения УДХК для лечения заболеваний печени насчитывает более 100 лет, когда ее впервые применили в традиционной китайской медицине травники и врачи. До выявления ее эффективности в растворении камней в желчном пузыре изначально применяли в качестве тоника для печени (Makino I., Tanaka H., 1998; Guarino M.P. et al., 2013). В настоящее время проведены многочисленные исследования применения УДХК при различных типах патологии печени. Однако наибольшее количество данных все еще указывает на ее терапевтический эффект при лечении желчнокаменной болезни.
Желчнокаменная болезнь является распространенным и чрезвычайно дорогостоящим расстройством пищеварения, если учитывать количество госпитализаций и холецистэктомий, проводимых ежегодно в США. Это сложное заболевание, при котором совокупность генетических факторов и факторов окружающей среды способствуют развитию данного заболевания. Основным неинвазивным лечением холестериновых желчных камней является оральный литолиз с желчными кислотами. Было показано, что УДХК заметно снижает насыщение желчи холестерином и применяется в качестве альтернативы холецистэктомии у пациентов с желчнокаменной болезнью (Roma M.G. et al., 2011). Однако в настоящее время желчнокаменная болезнь не является одобренным FDA показанием к применению УДХК.
УДХК обычно применяется для лечения больных с первичным билиарным холангитом (ПБХ), ранее известным как первичный билиарный цирроз, иммуноопосредованным холестатическим заболеванием печени, характеризующимся разрушением внутрипеченочных желчных протоков. УДХК — единственный препарат, одобренный FDA для лечения первичного желчного холангита. Исследования показывают, что УДХК может значительно замедлить прогрессирование цирроза печени у пациентов с ранними стадиями ПБХ (Copaci I. et al., 2005; Tabibian J.H. et al., 2018). В одном из исследований была продемонстрирована вероятность не достигнуть стадии обширного фиброза или цирроза в результате лечения УДХК, которая составила 76 и 61% в течение 4 и 8 лет соответственно (Kong X. et al., 2016). Аналогичные результаты наблюдались и в других исследованиях «случай-контроль».
Также было продемонстрировано, что УДХК применяют в терапии больных с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Тем не менее, терапия заболевания данным препаратом противоречива. Первичный билиарный цирроз является редким прогрессирующим иммуноопосредованным гепатобилиарным заболеванием. В настоящее время не существует доказанной медикаментозной терапии для пациентов с ПСХ, но УДХК была установлена в качестве терапии первой линии для пациентов с этим заболеванием. Два наиболее значимых клинических исследования УДХК при ПСХ продемонстрировали не совсем положительные результаты. Одно исследование показало лишь минимальную тенденцию к статистически значимому эффекту при умеренных дозах УДХК, а второе исследование пришлось прервать (где применялась высокая доза УДХК) в связи с большим количеством побочных эффектов. Несмотря на отсутствие данных относительно долгосрочной эффективности препарата, многие эксперты по-прежнему рекомендуют умеренные дозы УДХК при ПСХ (Ljubuncic P. et al., 1996).
Современные данные также подтверждают необходимость лечения УДХК при внутрипеченочном холестазе у беременных (ВХБ); это уникальное заболевание, связанное с беременностью, которое может проявиться в конце третьего триместра. Один из метаанализов, в котором принимали участие 662 больных с ВХБ, УДХК применяли для прекращения зуда, снижения уровня желчных кислот и уровня АлАТ в сыворотке крови. В том же метаанализе была информация о снижении неблагоприятных исходов для матери и плода у беременных с ВХБ (Combes B. et al., 1999). Несмотря на существующие данные, FDA не относит ВХБ в качестве показания к применению препаратов УДХК.
УДХК также применяется в лечении муковисцидоза, болезни «трансплантат против хозяина», включающей отторжение аллотрансплантата печени, синдромы недостаточности желчного протока, такие как атрезия желчевыводящих путей и неалкогольный стеатогепатит. Тем не менее, необходимо провести дополнительные исследования для определения терапевтического потенциала УДХК при этих нарушениях, и на данный момент FDA не одобрило препарат для лечения этих заболеваний печени (Achufusi TGO, Mahabadi N., 2019).

Механизм действия

УДХК действует на печень с помощью различных сложных и взаимодополняющих механизмов, включая изменения в общем составе желчных кислот, служа цитопротектором, иммуномодулирующим веществом и желчегонным средством. Кроме того, УДХК заметно снижает насыщение желчи холестерином за счет ингибирования всасывания холестерина в кишечнике и его секреции в желчь, что отражается в уменьшении количества холестерина в липидах желчи (Roma M.G. et al., 2011; Guarino M.P. et al., 2013).
Цитопротекторный эффект УДХК объясняется ее способностью защищать гепатоциты и холангиоциты от повреждения, вызванного задержкой желчных кислот в организме. Желчные кислоты стимулируют образование активных форм кислорода, которые вызывают воспалительные процессы и холецистит (Jazrawi R.P. et al., 1994). Данные свидетельствуют о том, что желчные кислоты повреждают клетки, вызывая дисфункцию митохондрий. УДХК действует цитопротекторно на печень путем сохранения клеточных структур, в том числе плазматических мембран и митохондрий, при стимуляции антиапоптотических путей.
Терапевтические концентрации УДКХ могут сдвигать концентрацию гидрофобных желчных кислот к гидрофильным желчным кислотам, которые обладают гепатозащитными свойствами (Medina J.F. et al, 1997). Было установлено, что гидрофобные желчные кислоты, включая дезоксихолевую кислоту и хенодезоксихолевую кислоту, оказывают токсическое действие на гепатоциты, повышая проницаемость клеточной мембраны и вызывая апоптоз. Существует предположения, что УДХК конкурентно вытесняет эндогенные желчные кислоты на уровне абсорбции в подвздошной области кишки или на уровне гепатоцитов, тем самым снижая концентрацию токсичных гидрофобных желчных кислот, одновременно увеличивая абсорбцию гидрофильных желчных кислот (Lazaridis K.N. et al., 2001). В зависимости от дозы, УДХК и ее конъюгаты составляют около 19–64% общего количества желчных кислот (Roma M.G. et al., 2011).
Желчегонный эффект УДХК объясняется ее способность вызывать секрецию желчных кислот. Этот эффект сопоставим с эндогенными желчными кислотами; однако без потенциальной токсичности, что делает его полезным при лечении холестатических расстройств. На самом деле предыдущие исследования показали, что у пациентов с первичным билиарным циррозом и первичным склерозирующим холангитом терапия УДХК улучшает показатели экскреции и время прохождения аналогов желчных кислот (Hillaire S. еt al., 1994; Lazaridis K.N. et al., 2001). УДХК индуцирует везикулярный экзоцитоз в холестатических гепатоцитах путем косвенного повышения уровня внутриклеточного кальция. На животных моделях было показано, что высокий уровень внутриклеточного кальция стимулирует транспортные белки и везикулярный экзоцитоз (Saksena S. et al., 1997; Lazaridis K.N. et al., 2001). Другие предполагаемые механизмы, лежащие в основе УДХК-индуцированного холереза, включают модуляцию мембранно-транспортных белков, таких как анионообменник бикарб-хлорид (AE2), который, как было установлено, уменьшается при билиарном эпителии пациентов с первичным билиарным циррозом (Lazaridis K.N. et al., 2001; Hempfling W. et al., 2003).
Также было установлено, что УДХК оказывает иммуномодулирующее действие на гепатоциты. У больных с холестазом, возникающим в результате первичного билиарного цирроза, отмечают одинаковую аберрантную экспрессию класса I антигенов на гепатоцитах и клетках желчных протоков. Экспрессия этих антигенов может привести к иммуноопосредованному разрушению активированными лимфоцитами, что приведет к повреждению печени. Было показано, что УДХК снижает экспрессию класса I антигенов при некоторых холестатических заболеваниях печени (Bessone F. et al., 2016).

Побочные эффекты

УДХК является наиболее хорошо переносимым препаратом. В большинстве клинических исследований диарея была наиболее частым нежелательным явлением, наблюдаемым во время лечения УДХК у пациентов с желчнокаменной болезнью, с зарегистрированной частотой 2–9%. Механизм этого побочного эффекта не выяснен. Тем не менее, исследователи предположили, что бактериальная конверсия УДХК в хенодезоксихолевую кислоту, которая служит мощным секреторным веществом, могла приводить к развитию данного побочного эффекта. У больных с первичным билиарным циррозом боль в правом верхнем квадранте (боль в правом подреберье) была наиболее распространенным побочным эффектом. Также имеются сообщения о кожных реакциях у больных с первичным билиарным циррозом. Наиболее распространенным дерматологическим проявлением было обострение зуда, хотя в других исследованиях УДХК продемонстрировала эффективность в уменьшении выраженности зуда у пациентов с ПБХ (Kotb M.A. et al., 2012).

Заболевания, при которых препарат не назначают

Применение УДХК противопоказано больным с обструктивным холестазом в связи с возникновением потенциального риска нарушения целостности желчевыводящих путей. Кроме того, УДХК не получила одобрения для применения на ранних сроках беременности из-за недостаточности данных о риске для плода в первый триместр беременности (Ward J.B.J. et al., 2017).

Токсичность

Было показано, что УДХК обладает потенциально токсичными молекулярными свойствами. УДХК разлагается на токсичную литохолевую кислоту. После всасывания в тонком кишечнике УДХК подвергается печеночной конъюгации. Помимо конъюгации, УДХК не подвергается дальнейшему разрушению со стороны печени или слизистой оболочки кишечника. Она становится окисленной или восстановленной, и образуются 7-кето-литохолевой кислота или литохолевая кислота соответственно. Литохолевая кислота может быть токсичной для клеток печени и даже вызывать печеночную недостаточность у больных с нарушенным сульфатированием. Это также приводит к сегментарному повреждению желчных протоков, недостаточности гепатоцитов и летальному исходу (Chascsa D. et al., 2017).

Заключение

Хотя УДХК остается базовой терапией для большинства холестатических заболеваний печени, однако терапия приводит к риску прогрессирования заболевания примерно у ¹/₃ больных с первичным билиарным холангитом (ПБХ) и у всех больных с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Новые антихолестатические препараты, включая агонисты ядерных рецепторов, желчегонные лекарственные средства и кислотосупрессоры, вероятно, повысят частоту ответов на терапию при первичном билиарном циррозе и ПСХ. Стратегии, направленные на раннее иммуноопосредованное повреждение, до сих пор были разочаровывающими из-за нехватки биомаркеров для выявления ранних болезненных состояний, за счет чего можно получить положительный результат от иммуномодулирующей терапии. Поэтому перед выбором будущей концепции терапии необходимо персонализировать лечение в соответствии со стадией заболевания, его прогрессированием, а также применять комбинированную терапию из расчета воздействия на различные пути патогенеза (Wagner M. et al., 2019).