Флузамед капсулы твердые 150 мг блистер, №1 Лекарственный препарат

Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия лаурилсульфат; магния стеарат;
состав капсулы твердой: азорубин (Е 122), хинолин желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), патентованный синий V (Е 131), бриллиантовый черный BN (Е 151), желатин.

Флуконазол - 150 мг

фармакодинамика. Механизм действия. Флуконазол является противогрибковым препаратом класса триазолов. Первичный механизм его действия — угнетение грибкового 14-α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом P450, что стало неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14-α-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома P450, чем к различным системам ферментов цитохрома P450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 сут не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали отсутствие влияния на метаболизм антипирина одно- или многократного применения 50 мг флуконазола.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, которые отмечают наиболее часто (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris являются к нему резистентным.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между МПК и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. По результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (примерно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую МПК, является менее удовлетворительным.
Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую МПК против штаммов грибов, имеющих ≥1 механизма резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida  spp., другими, отличными от C. аlbicans, видами, которые часто имели пониженную чувствительность (C. glabrata) или были нечувствительными к флуконазолу (например C. krusei, C. auris). Для лечения в таких случаях следует применять альтернативные противогрибковые средства.
Контрольные точки (согласно рекомендациям Европейского комитета по исследованию чувствительности к антимикробным средствам). На основании исследований фармакокинетической/фармакодинамической характеристик, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола относительно микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основании фармакокинетической/фармакодинамической информации, и не зависят от деления на определенные виды по МПК, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S — чувствительный;
R — резистентный.
^аКонтрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от деления на определенные виды по МПК. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых не существует специфической контрольной точки.
— Исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии.
IE — доказательств того, является ли этот вид целью лекарственной терапии, недостаточно.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при в/в и пероральном применении.
Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при в/в введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. C_max в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 4–5-е сутки лечения флуконазолом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, что вдвое превышает обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поту. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г — при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.
Метаболизм. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2C9 и CYP 3A4, а также ингибитором изофермента CYP 2C19.
Выведение. T_½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть препарата выделяется почками, причем 80% введенной дозы определяется в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.
Длительный T_½ из плазмы крови дает возможность однократного применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ <20 мл/мин) T_½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому данной категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол выводится путем гемодиализа и в меньшей степени — с помощью интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Применение в период кормления грудью. Концентрацию флуконазола в плазме крови и материнском молоке в течение 48 ч после приема однократной дозы 150 мг оценивали в процессе фармакокинетического исследования с участием 10 женщин в период кормления грудью, прекративших временно или постоянно грудное вскармливание. В материнском молоке флуконазол выявили в средней концентрации, составляющей около 98% концентрации в плазме крови матери. Через 5,2 ч после приема дозы средняя C_max в материнском молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сут), рассчитанная на основе среднего значения C_max в молоке, равного 0,39 мг/кг/сут, составляет около 40% дозы, рекомендованной новорожденным (в возрасте <2 нед), или 13% дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.
Применение у детей. Данные по фармакокинетике оценивали у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.
После введения 2–8 мг/кг массы тела флуконазола детям в возрасте от 9 мес до 15 лет AUC составляла около 38 мкг·ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний T_½ флуконазола из плазмы крови варьировал в диапазоне 15—18 ч; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный T_½, который составил около 24 ч, наблюдали после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с T_½ флуконазола после однократного применения дозы 3 мг/кг в/в детям в возрасте от 11 дней до 11 мес. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации около 28 нед. Средний возраст ребенка при применении первой дозы составлял 24 ч (9–36 ч) средняя масса тела при рождении составляла 900 г (750–1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 в/в инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг массы тела вводили каждые 72 ч. Средний T_½ составлял 74 ч (44–185) в 1-й день, затем снизился до 53 ч (30–131) на 7-й день и до 47 ч (27–68) на 13-й день. AUC (мкг·ч/мл) составляла 271 (173–385) в 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снизилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличился до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.
Применение у пациентов пожилого возраста. Фармакокинетические исследования проводили с участием 22 пациентов (в возрасте ≥65 лет), получавших 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. C_max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составила 76,4±20,3 мкг·ч/мл. Средний T_½ — 46,2 ч. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на C_max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), доля экскретируемого флуконазола с мочой в неизмененном виде (0–24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов этой возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

• острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия неприемлема.

• Кандидозный баланит, когда местная терапия неприемлема.

Терапию препаратом можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, однако после получения результатов исследований противоинфекционную терапию следует скорригировать соответствующим образом.
Необходимо принимать во внимание официальные рекомендации относительно соответствующего применения противогрибковых средств.

для перорального применения. Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема пищи.
Взрослые. Препарат применяют перорально в дозе 150 мг однократно.
Пациенты пожилого возраста. При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых.
Нарушение функции почек. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном применении препарата коррекции дозы у данной категории пациентов не требуется.
Нарушение функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола у этой категории пациентов недостаточно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Дети. Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Имеющаяся в настоящее время информация указана в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Если существует настоятельная необходимость применения препарата у подростков (в возрасте 12–17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, принимающих флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и метаболизирующихся с помощью фермента CYP 3A4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня АлАТ, АсАТ и ЩФ в крови, сыпь.
Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия; редко — агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.
Со стороны метаболизма и питания: нечасто — снижение аппетита; редко — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Со стороны психики: нечасто — бессонница, сонливость.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — судороги, парестезии, головокружение, нарушение вкуса; редко — тремор.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго.
Со стороны сердца: редко — пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота; нечасто — запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); нечасто — холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); редко — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярные поражения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); нечасто — зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); частота неизвестна — медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за балансом польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

применение при инфекциях, вызванных видами Candida. Исследования показали увеличение распространенности инфекций, вызванных видами Candida, другими чем C. albicans. Они часто нечувствительны (например, C. krusei и C. auris) или имеют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства. При назначении флуконазола следует учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу.
Применение при дерматофитии. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет <20%, поэтому препарат не следует применять для лечения дерматофитии.
Применение при криптококкозе. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по режиму дозирования для лечения таких заболеваний нет.
Применение при глубоких эндемических микозах. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Влияние на почки. У пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Риск недостаточности надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Влияние на печень. У больных с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случае, если развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациентов, у которых при применении флуконазола выявлены отклонения результатов функциональных проб печени, следует тщательно наблюдать по поводу развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Флуконазол удлиняет интервал Q–T путем угнетения выпрямляющего калиевого канала (I_kr). Удлинение интервала Q–T в результате действия других лекарственных средств (например амиодарона) может усиливаться в результате угнетения фермента CYP 3A4 цитохрома Р450. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт при применении препарата. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал Q–T.
Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения жизнеугрожающих желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт.
Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 3A4 цитохрома P450, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Взаимодействие с галофантрином. Галофантрин является субстратом фермента CYP 3A4 и пролонгирует интервал Q–Tс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Риск дерматологических реакций. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакцию лекарственных средств с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляется сыпь на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезной сыпи или полиморфной эритемы применение флуконазола необходимо прекратить.
Риск гиперчувствительности. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с ферментами цитохрома P450. Флуконазол является умеренным ингибитором фермента CYP 3A4 и CYP 2C9. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Взаимодействие с терфенадином. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Особые предостережения в отношении вспомогательных веществ. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
Лекарственное средство также содержит азорубин (Е122) и бриллиантовый черный BN (Е151), которые могут вызывать аллергические реакции.
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Данные нескольких сотен беременных, получивших совокупную дозу флуконазола ≤150 мг в I триместр, не свидетельствуют о повышении риска пороков развития плода. Обсервационное когортное исследование показало небольшое повышение риска пороков опорно-двигательного аппарата (примерно 1 дополнительный случай на 1000 женщин) при применении флуконазола в совокупной дозе ≤450 мг в I триместр беременности, по сравнению с женщинами, получавшими препараты местных азолов, и примерно на 1000 женщин при применении флуконазола в кумулятивной дозе >450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ от 1,05 до 1,58) для пероральной дозы флуконазола 150 мг и 1,98 (95% ДИ от 1,23 до 3,17) для дозы флуконазола более 450 мг.
По данным обсервационного исследования, существует повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение I триместра беременности.
Сообщалось о многочисленных врожденных нарушениях у новорожденных (включая брадицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плече-лучевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400–800 мг/сут) в течение не менее 3 или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
В период беременности не следует применять препарат в обычных дозах и для краткосрочных курсов лечения, за исключением крайней необходимости. Также не следует применять препарат в высоких дозах и/или для длительных курсов лечения, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.
Период кормления грудью. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, подобной уровню в плазме крови (см. Фармакокинетика). Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы препарата 150 мг. Кормление грудью не рекомендуется при многократном применении препарата или применении в высоких дозах. Следует оценить пользу кормления грудью для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате и любые потенциальные побочные реакции флуконазола или основного заболевания матери для ребенка, которого кормят грудью.
Фертильность. Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводили.
Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

противопоказано одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин. Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала Q–Tc у пациентов, которые применяют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. Применение флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что флуконазол в дозе 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозах 400 мг или более с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол. Сочетанное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–Tc и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пимозид и хинидин. Сочетанное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–Tc и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств
Галофантрин. Одновременное применение флуконазола и галофантина может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности
Амиодарон. Одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала Q–T. Одновременное применение этих средств требует осторожности, особенно в случае приема высокой дозы флуконазола (800 мг).
Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы
Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия продемонстрировали, что пероральное применение флуконазола с пищей, циметидином, антацидами, а также после полного облучения тела при подготовке пациента к трансплантации красного костного мозга не оказывало клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.
Рифампицин. Одновременное применение флуконазола с рифампицином приводило к снижению AUC на 25% и уменьшению T_½ флуконазола на 20%. В случае одновременного применения этих препаратов следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.
Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола у пациентов, одновременно принимающих мочегонные средства.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол является мощным ингибитором CYP 2C19. Кроме отмеченных/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентрации других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9, CYP 21C9 и CYP 3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным T_½ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Альфентанил. Одновременное применение альфентанила в дозе 20 мкг/кг массы тела и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев приводило к двукратному увеличению AUC₁₀, возможно, из-за ингибирования CYP 3A4. В случае одновременного применения этих лекарственных средств может быть необходима коррекция дозы альфентанила.
Аброцитиниб. Одновременное применение с флуконазолом (ингибитор CYP 2C19, 2C9, 3A4) повышает экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При одновременном применении этих средств следует снизить дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.
Амитриптилин, нортриптилин. Одновременное применение с флуконазолом приводило к усилению действия амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин B. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина B у инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в процессе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина выявлено двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина из-за CYP 2C9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.
Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и T_½ мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и T_½ триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечены потенцирование и пролонгация эффектов триалозама.
Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.
Карбамазепин. Одновременное применение с флуконазолом угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.
Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, несмотря на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение с флуконазолом значительно замедляло элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. В случае одновременного применения этих средств следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за состоянием пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК в плазме крови. В случае значительного повышения уровня КФК, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Олапариб. Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP 3A4, такими как флуконазол, повышает плазменные концентрации олапариба. Одновременное применение этих средств не рекомендуется. Если такой комбинации невозможно избежать, прием олапариба ограничивают в дозе 200 мг 2 раза в сутки.
Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин. Одновременное применение с флуконазолом значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечали увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови из-за угнетения CYP 3A4.
Сиролимус. Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус. Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрацию такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении путем угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не выявлено значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. В случае одновременного применения этих лекарственных средств дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан. Одновременное применение с флуконазолом угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. В случае одновременного применения этих лекарственных средств рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Луразидон. Одновременное применение с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP 3A4) может повышать концентрацию луразидона в плазме крови. В случае невозможности избежать такой комбинации следует снизить дозу луразидона в соответствии с инструкцией для медицинского применения.
Метадон. Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.
НПВП. При одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). В случае одновременного применения этих лекарственных средств следует периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC₂₄ фенитоина на 75% и C_min на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития его токсического действия.
Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. В случае длительного сочетанного применения этих лекарственных средств следует тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.
Рифабутин. Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При одновременном применении этих лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир. Одновременное применение с флуконазолом повышает AUC и C_max саквинавира примерно на 50 и 55% соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует T_½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении у здоровых добровольцев. В случае одновременного применения этих лекарственных средств рекомендуется проводить частый контроль уровня глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины.
Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследования взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. В случае сочетанного применения этих средств за состоянием пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах, или у которых отмечают повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует наблюдать для выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.
Тофацитиниб. Влияние тофацитиниба повышается при одновременном применении с лекарственными средствами, приводящими к умеренному ингибированию CYP 3A4 и мощному ингибированию CYP 2C19 (например флуконазол). В случае одновременного применения с такими средствами рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки.
Толваптон. Одновременное применение с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP 3A4) значительно увеличивает (200% AUC; 80% C_max) экспозицию толваптана (субстрата CYP 3A4), и, соответственно, возрастает риск возникновения таких побочных реакций, как усиление диуреза, обезвоживание. В случае одновременного применения этих средств доза толваптана должна быть снижена в соответствии с его инструкцией по медицинскому применению, а за состоянием пациента следует наблюдать касательно появления побочных реакций.
Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP 3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин A. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина A) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который прошел после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4). Одновременное применение вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у добровольцев мужского пола привело к повышению C_max и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ 20%, 107%) и 79% (90% ДИ 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдения по поводу развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин. Одновременное применение с флуконазолом повышает C_max и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. T_½ зидовудина также увеличился примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентов, применяющих такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать по поводу развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.
Азитромицин. При одновременном пероральном однократном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 и 800 мг соответственно значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.
Пероральные контрацептивы. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не отмечено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут отмечено увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Ивакафтор. Одновременное применение с флуконазолом повышает экспозицию ивакафтора (усилителя муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости) в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. При одновременном применении умеренных ингибиторов CYP 3A, таких как флуконазол и эритромицин, с ивакафтором рекомендуется снижение его дозы до 150 мг 1 раз в сутки.
Ибритиниб. Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP 3A4, такими как флуконазол, повышает концентрацию ибритиниба в плазме крови и может повышать риск токсичности. В случае невозможности избежать такой комбинации, следует снизить дозу ибритиниба до 280 мг 1 раз в сутки с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг.

получено сообщение о передозировке флуконазола, которая сопровождалась галлюцинациями и параноидальным поведением.
При передозировке следует провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.