Фармакодинамика.

Сорафениб является мультикиназным ингибитором и демонстрирует антипролиферативные и антиангиогенные свойства in vitro и in vivo.

Механизм действия и фармакодинамическое воздействие

Сорафениб представляет собой мультикиназный ингибитор, снижающий пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Сорафениб ингибирует рост опухоли человеческих опухолевых ксенотрансплантантов у иммуноскомпроментированных мышей путем угнетения ангиогенеза опухолей. Сорафениб ингибирует активность внутриклеточных киназ, присутствующих в опухолевой клетке (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT и FLT-3) и сосудистой системы опухоли (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-ß). RAF-киназы являются серин/треониновыми киназами, тогда как c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-ß являются рецепторными тирозинкиназами.

Клиническая эффективность

Клиническую безопасность и эффективность сорафениба исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечноклеточным раком (ПКР) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Исследование 3 (исследование 100554) было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 602 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Демографические данные и характеристики заболевания были сравнимы в группах применения сорафениба и плацебо по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (статус 0: 54% по сравнению с 54%; статус 1: 38% по сравнению с 39%; статус 2: 8% по сравнению с 7%), стадиями TNM (стадия I: <1% по сравнению с <1%; стадия II: 10,4% по сравнению с 8,3%; стадия III: 37,8% по сравнению с 43 ,6%, стадия IV: 50,8% по сравнению с 46,9% и стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадия B: 18,1% по сравнению с 16,8%; стадия C: 81,6% по сравнению с 83,2%, стадия D: <1% по сравнению с 0%).

Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости (ОВ) были достигнуты критерии подтверждения эффективности. Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо по отношению к ОВ (относительный риск — 0,69; р = 0,00058, см. таблицу 1). Имеющиеся ограниченные данные этого исследования для пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлда — Пью, в исследование был включен только один пациент класса С по классификации Чайлда — Пью.

Таблица 1. Результаты исследования 3 (исследование 100554) при гепатоцеллюлярной карциноме

ДИ — доверительный интервал.

ОР — отношение рисков, сорафениб/плацебо.

* Стратифицированный логранговый критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа=0,0077).

** Независимая радиологическая оценка.

Во втором (исследовании 4) международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы ІІІ с участием 226 пациентов с прогрессивной формой ГЦК оценивали клинические преимущества сорафениба. Это исследование, проводившееся в Китае, Корее и Тайване, подтвердило выводы исследования 3 относительно положительного профиля преимущества/риск применения сорафениба (ОР (ОВ): 0,68; p = 0,01414).

По предварительно определенным стратифицированным факторам (статус ECOG, наличие или отсутствие макроскопических сосудистых инвазий и/или внепеченочного распространения опухоли) в обоих исследованиях (3 и 4) засвидетельствовано статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо относительно ОВ. Данные поискового субгруппового анализа позволяют предположить, что пациенты с удаленными метастазами на этапе включения получали менее выраженный терапевтический эффект.

Почечно-клеточный рак

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар при лечении распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) изучали в двух клинических исследованиях:

Исследование 1 (исследование 11213) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 903 пациентов. В исследование были включены только пациенты с ПКР и низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). Первичными конечными точками были ОВ и ВБП.

Около половины пациентов имела статус 0 по шкале ECOG и половина пациентов находились в группе с низким риском по классификации MSKCC. ВБП определяли путем слепой независимой радиологической оценки с использованием критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). ВБП определяли по 342 событиям на 769 пациентов. Средний показатель ВБП составил 167 дней для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35–0,55; р<0,000001). Возраст, прогнозируемая степень риска MSKCC, статус ECOG и проведение предварительной терапии не влияли на эффект лечения.

Промежуточный налез (второй промежуточный налез) ОВ было проведено по 367 летальным случаям на 903 пациента. Номинальное значение альфа для этого анализа составило 0,0094. Медиана выживаемости составила 19,3 месяца для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 15,9 месяца для пациентов группы плацебо (ОР = 0,77; 95% ДИ: 0,63 — 0,95; p = 0,015). К моменту данного анализа около 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу открытого применения сорафениба.

Исследование 2 проводилось как исследование фазы II по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечноклеточный рак. Пациенты с установленным заболеванием, получавшие терапию сорафенибом, были рандомизированы в группу плацебо или продолжили терапию сорафенибом. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) с ПКР была значительно длиннее в группе применения сорафениба (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (p = 0,0001; ОР = 0,29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Исследование 5 (исследование 14295) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (РЙ) местнораспространенным или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком. Основным критерием оценки была ВБП по результатам независимой радиологической оценки с применением критериев оценки ответа при солидных опухолях RECIST. Дополнительные показатели эффективности включали ОВ, уровень опухолевого ответа и длительность опухолевого ответа. После прогрессирования пациенты могли перейти на открытое применение сорафениба.

Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование, и рефрактерный к терапии радиоактивным йодом ДРЩЖ. Рефрактерность к терапии РЙ определялась отсутствием поглощения йода по данным сканирования, либо накопления дозы РЙ ≥ 22,2 ГБк, либо прогрессированием после терапии РЙ в течение 16 месяцев после включения, либо после каждых двух терапий РЙ, проведенных с интервалом 16 месяцев.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания сопоставимы в двух группах терапии. Метастазы наблюдались у пациентов в легких — в 86%, в лимфатических узлах — в 51% и в костях — в 27%. Средняя кумулятивная активность терапии РЙ, проведенной до включения в исследование, составила 14,8 ГБк. 56,8% пациентов с популяцией исследования имели папиллярный рак, 25,4% — фолликулярный и 9,6% — низкодифференцированный рак.

Медиана ВБП составила 10,8 месяца в группе применения сорафениба по сравнению с 5,8 месяца в группе плацебо (ОР = 0,587; ДИ: 0,454; 0,758; р<0,0001). Воздействие сорафениба на показатель ВБП не зависело от географического региона, возраста пациента младше или старше 60 лет, пола, гистологического субтипа и наличия или отсутствия метастазов в кости.

Согласно анализу ОВ, проведенному через 9 месяцев после окончания сбора данных для окончательного анализа ВБП, не отмечено статистически значимых отличий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах (ВР = 0,884; 95% ДИ: 0,633; 1,236; значение р 0,236). Медиана ОВ не была достигнута для сорафениба и составила 36,5 месяцев для плацебо. 157 (75%) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение сорафениба, а в группе, получавшей сорафениб, открытое применение начал 61 пациент (30%).

Средняя продолжительность терапии в двойном слепом периоде составила 46 недель (интервал 0,3–135) для пациентов, получавших сорафениб, и 28 недель (интервал 1,7–132) для пациентов, получавших плацебо.

Согласно RECIST, не наблюдалось полного ответа (ПО). Общая частота ответа [ПО + частичный ответ (ЧО)] согласно независимой радиологической оценке была выше в группе применения сорафениба (24 пациента; 12,2%) по сравнению с группой применения плацебо (1 пациент; 0,5%), одностороннее значение р <0,0001. Средняя продолжительность ответа составила 309 дней (95% ДИ: 226; 505 дней) у пациентов, которые применяли сорафениб и имели частичный ответ.

Ретроспективный субгруппный анализ максимального размера опухолей свидетельствовал в пользу терапевтического воздействия сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с максимальным размером опухолей 1,5 см или более [ОР 0,54 (95% ДИ: 0,41–0,71)] в то время как количественно низшее влияние наблюдалось у пациентов с максимальным размером опухолей менее 1,5 см [ОР 0,87 (95% ДИ: 0,40–1,89)].

Ретроспективный субгруппный анализ симптомов тиреоидной карциномы на этапе включения свидетельствовал в пользу терапевтического воздействия сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с выявленными симптомами или без выявленных симптомов. ОР показателя ВБП составил 0,39 (95% ДИ: 0,21–0,72) для пациентов с выявленными симптомами на этапе включения и 0,60 (95% ДИ: 0,45–0,81) для пациентов без выявленных симптомов на этапе включения.

Удлинение интервала QT

В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом использовании измерения QT/QTc фиксировались у 31 пациента на этапе включения (предварительное лечение) и после терапии. После одного 28-дневного цикла лечение при максимальной концентрации сорафениба QTcВ удлинялось на 4±9 мс и QTcF на 9±18 мс по сравнению с плацебо на этапе включения. Не наблюдалось QTcВ или QTcF >500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Европейское медицинское агентство отложило обязательство по представлению результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции с раком почки и почечноклеточным раком (за исключением нейробластомы, нефробластоматоза, светоклеточной саркомы, мезобластической нефромы и почечной медуллярной карциномой и почечной медуллярной карциномой). желчных протоков (за исключением гепатобластомы) дифференцированного рака щитовидной железы (для ознакомления с информацией о применении детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетические свойства

Всасывание и биодоступность

После приема таблеток сорафениба его относительная средняя биодоступность составляет 38–49% по сравнению с раствором для перорального применения. Абсолютная биодоступность неизвестна.

После приема внутрь пиковые концентрации сорафениба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа. При применении с пищей с высоким содержанием жира абсорбция снижалась на 30% по сравнению с приемом натощак.

Средние Сmax и AUC увеличиваются менее чем пропорционально при дозах более 400 мг, которые применяют перорально 2 раза в сутки. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет 99,5%.

Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5–7 раз. Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 дней его применения, при этом отношение пиковой концентрации к самой низкой концентрации составляет менее 2.

Оценку равновесных концентраций сорафениба после применения препарата Нексавар в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, ПКР и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше концентрации, отмеченной у больных с ПКР. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения сорафениба составляет около 25–48 часов. Сорафениб предпочтительно подвергается окислительному метаболизму в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте микроорганизмами с глюкуронидазной активностью, что способствует повторной реабсорбции неконъюгированной активной субстанции. Одновременное применение с неомицином указывало на взаимодействие в рамках данного процесса и снижение средней биодоступности сорафениба на 54%.

В состоянии равновесия около 70–85% циркулирующих в плазме крови производных сорафениба является сорафенибом в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме крови. Основной метаболит сорафениба в плазме крови — N-оксид пиридина — показал in vitro сравнимую с сорафенибом активность. В равновесном состоянии этот метаболит составляет примерно 9–16% от всех циркулирующих метаболитов.

После перорального применения раствора сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с калом, а 19% с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. Немодифицированный сорафениб, составлявший 51% дозы, был обнаружен в кале, а не в моче, указывая на то, что экскреция с желчью неизмененной активной субстанции может способствовать выведению сорафениба.

Фармакокинетика в особых популяциях.

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (младше 65 лет) или пола пациентов.

Педиатрические пациенты

Исследований фармакокинетики сорафениба у педиатрических пациентов не проводилось.

Расовая принадлежность

Отсутствует клинически значимая разница в фармакокинетике между представителями европеоидной и монголоидной расы.

Почечная недостаточность

В ходе 4 исследований фазы I стационарная экспозиция сорафениба была схожа у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом применении (разовая доза сорафениба 400 мг) не наблюдалось взаимосвязи между распределением сорафениба и функцией почек у пациентов с нормальной почечной функцией, с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлда-Пью значения экспозиции были сравнимыми и находились в пределах диапазонов, которые наблюдались у пациентов без печеночной недостаточности. Фармакокинетика (ФК) сорафениба у пациентов без ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В была подобна ФК у здоровых добровольцев. Отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда — Пью. Сорафениб выводится преимущественно печенью, поэтому экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Были получены положительные результаты на кластогенность в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдалась метаболическая активность. При проведении теста Эймса и тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафениб не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорафениба, который также содержится в составе активной субстанции в незначительных количествах (< 0,15%), показал положительный результат при проведении бактериального теста на мутагенность in vitro (тест Эймса).

Исследование канцерогенности сорафениба не проводилось.

Отдельные доклинические исследования влияния сорафениба на фертильность не проводились. Однако, можно ожидать нежелательного эффекта на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции ниже ожидаемой клинической экспозиции (основываясь на показателях AUC). Типичными изменениями у крыс были признаки дегенерации и ретардации яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс выявляли центральный некроз желтого тела (Corpus luteum) и нарушение формирования фолликул в яичниках. У собак выявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Аналоги Нексавар®