Дуотрав® капли глазные флакон-капельница 2.5 мл №1
действующие вещества: травопрост, тимолол;
1 мл содержит травопроста 40 мкг, тимолола 5 мг (в виде тимолола малеата);
вспомогательные вещества: поликвад, пропиленгликоль, маннит (E 421), кислота борная, натрия хлорид, масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное 40 (HCO-40), натрия гидроксид и/или кислота соляная (для регулирования рН), вода очищенная.
Капли глазные.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный до светло-желтого раствор.
Антиглаукомные препараты и миотические средства.
Код АТС S01E D51.
Фармакодинамика.
Дуотрав® содержит два активных компонента: травопрост и тимолола малеат. Эти два вещества снижают внутриглазное давление за счет взаимодополняющего механизма действия и комбинированного эффекта, который приводит к дополнительному снижению внутриглазного давления (ВГД) по сравнению с эффектом, который достигается при применении любого из этих компонентов в качестве монотерапии.
Травопрост, аналог F2a простагландина, является его полным агонистом, который обладает высокой селективностью и высокой степенью сродства с FP-рецепторами простагландина, он снижает внутриглазное давление, увеличивая отток внутриглазной жидкости по трабекулярной сети и увеосклеральному пути. Снижение внутриглазного давления у человека начинается через 2 часа после введения препарата, а максимальный эффект достигается через 12 часов. Значительное снижение ВГД сохраняется в течение 24 часов после однократного применения.
Тимолол является неселективным блокатором бета-адренергических рецепторов, который не имеет существенной симпатомиметической и местной анестезирующей (мембраностабилизирующей) активности, а также непосредственного угнетающего действия на миокард. Тонографические и флюорометрические исследования подтвердили, что основное его действие у человека связано с уменьшением образования внутриглазной жидкости и небольшим увеличением ее оттока.
Вторичная фармакология
Травопрост существенно повышал кровообращение диска зрительного нерва у кроликов через 7 дней после местного введения его в глаз (1,4 мкг 1 раз в сутки).
Клиническая фармакология
В ходе двенадцатимесячного контролируемого клинического исследования у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией и средним значением ВГД от 25 до 27 мм рт.ст. среднее снижение ВГД под влиянием Дуотрава®, который применяли однократно утром составляло от 8 до 10 мм рт.ст. В течение исследования было показано, что снижение ВГД под влиянием комбинации латанопрост 50 мкг/мл + тимолол 5 мг/мл не превышало аналогичный эффект Дуотрава®.
Во время трехмесячного контролируемого клинического исследования у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией и со средним значением ВГД от 27 до 30 мм рт.ст. среднее снижение ВГД под влиянием Дуотрава®, который применяли однократно утром составляло от 9 до 12 мм рт.ст., что на 2 мм рт.ст. превышало эффект травопроста 40 мкг/мл, который вводили однократно вечером, и на 2–3 мм рт.ст. — эффект тимолола 5 мг/мл, который вводили 2 раза в сутки. В течение исследования наблюдалось статистически значимое снижение среднего значения утреннего ВГД (8 часов утра, то есть через 24 часа после введения последней дозы Дуотрава®) по сравнению с таковым при применении травопроста.
В ходе двух трехмесячных контролируемых клинических исследований у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией и средним значением ВГД от 23 до 26 мм рт.ст. среднее снижение ВГД под влиянием Дуотрава®, который применяли однократно утром, составляло от 7 до 9 мм рт.ст. Среднее снижение ВГД не было незначительным, хотя количественно было ниже, чем у тех, кто получал в качестве сопутствующей терапии травопрост 40 мкг/мл однократно вечером и тимолол 5 мг/мл однократно утром.
Во время шестинедельного контролируемого клинического исследования у пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией и средним значением ВГД от 24 до 26 мм рт.ст. среднее снижение ВГД при применении Дуотрава® с поликватерниум-1 как консервантом 1 раз в сутки, утром, составил 8 мм рт.ст. и имело тот же показатель, что и при применении Дуотрава® с бензалкония хлоридом как консервантом.
Критерии включения были одинаковыми для всех исследований, за исключением входящего критерия ВГД и реакции на предшествующую терапию снижения ВГД. В клинической разработке Дуотрава® участвовали как пациенты, не применяли ранее никаких лекарственных средств, так и пациенты, которые прошли уже определенный курс терапии. Недостаточная реакция на монотерапию не была критерием включения.
Полученные данные подтверждают, что введение препарата вечером может иметь некоторое преимущество в снижении ВГД. При рекомендациях по применению дозы утром, а не вечером, необходимо учитывать удобство для пациента и его дисциплинированность.
Доклинические данные по безопасности
Эксперименты на обезьянах показали, что введение Дуотрава® 2 раза в сутки вызывает увеличение глазной щели, а также усиление пигментации, аналогичное тому, которое наблюдается при введении простагландинов в глаз.
Дуотрав® с консервантом поликватерниум-1 приводил к минимальному токсическому воздействия на поверхность глаза на культурах клеток роговицы человека и после местного применения в глаза кроликов по сравнению с применением Дуотрава® с бензалкония хлоридом как консервантом.
Травопрост
Местное введение травопроста в концентрации 0,012% и выше в правый глаз обезьянам 2 раза в сутки в течение одного года не вызывало системной токсичности.
Исследование токсического воздействия на репродуктивную функцию были проведены на крысах, мышах и кроликах при системном применении. Полученные данные были связаны с активностью агониста FP-рецепторов в матке, что проявлялось ранней летальностью эмбриона, нарушением имплантации плода, токсическим действием на плод. У беременных крыс системное введение травопроста в период органогенеза в дозах, в 200 раз превышавших терапевтическую, привело к увеличению количества случаев пороков развития. Низкие уровни радиоактивности были измерены в амниотической жидкости и тканях плода беременных самок крыс, которым вводили 3Н-травопрост. Исследование репродуктивной функции и развития продемонстрировали значительное влияние на гибель плода, с высоким процентом таких случаев у самок крыс и мышей (180 пг/мл и 30 пг/мл в плазме крови соответственно) при дозах, которые в 1,2 — 6 раз превышали терапевтическую (более 25 пг/мл).
Тимолол
Доклинические данные указывают, что при применении тимолола нет какого-либо риска для человека, о чем свидетельствуют фармакологические исследования безопасности, исследования токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала. Исследования токсического воздействия тимолола на репродуктивную функцию показали замедленное формирование костей плода у крыс при отсутствии побочных эффектов на постнатальное развитие (превышение клинической дозы в 7000 раз) и повышенную резорбцию плода у кроликов (превышение клинической дозы в 14000 раз).
Фармакокинетика.
Травопрост и тимолол абсорбируются через роговицу. Травопрост относится к пролекарствам, которые проходят быстрый эфирный гидролиз в роговице до активной свободной кислоты. После однократного введения Дуотрава® (с поликватерниум-1 как консервантом) здоровым добровольцам (N = 22) в течение 5 дней свободная кислота не определялась количественно в образцах плазмы крови у большинства участников (94,4%) и в целом не наблюдалось через 1 часа после введения. При измерении (граница количественного определения > 0,01 нг/мл) концентрация варьировала от 0,011 до 0,03 нг/мл. Среднее значение установленной концентрации тимолола Cmax после однократного введения Дуотрава® составило 1,34 нг/мл, а Tmax — около 0,69 часа.
Свободную кислоту травопроста можно количественно определить во внутриглазной жидкости в течение первых 5 часов у животных, а в плазме человека — только в течение первого часа после введения Дуотрав® в глаза. Тимолол можно определить во внутриглазной жидкости и плазме крови человека через 12 часов после введения Дуотрава® в глаза.
Метаболизм является основным путем выведения как травопроста, так и активной свободной кислоты. Пути системного метаболизма параллельные путям метаболизма эндогенного простагландина F2a, которые характеризуются восстановлением двойной связи 13–14, окислением 15-гидроксильной группы и разрывами b-оксидативного верхнего боковой цепи.
Тимолол метаболизируется двумя путями. Первый путь связан с образованием этаноламиновой боковой цепи в тиодиазольном кольце, а второй связан с образованием этанольной боковой цепи в морфолиназоте и второй подобной боковой цепи с карбонильной группой, смежной с азотом. Период полувыведения тимолола из плазмы крови составляет 4 часа после закапывания Дуотрава® в глаза.
Травопрост в форме свободной кислоты и его метаболиты выводятся главным образом почками. В моче наблюдается менее 2% офтальмологической дозы травопроста в форме свободной кислоты после применения в глаз. Тимолол и его метаболиты в основном выводятся почками. Примерно 20% дозы тимолола выводится с мочой в неизмененном виде, а часть, которая осталась, — также с мочой в виде метаболитов.
Дуотрав® назначается для снижения внутриглазного давления (ВГД) у взрослых пациентов с открытоугольной глаукомой или глазной гипертензией, недостаточно реагирующих на местное применение бета-блокаторов или аналогов простагландинов.
Повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.
Повышенная чувствительность к другим бета-блокаторам.
Состояния, сопровождающиеся гиперреактивностью дыхательных путей, включая бронхиальную астму или наличие бронхиальной астмы в анамнезе, тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких.
Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, включая синоаурикулярную блокаду, атриовентрикулярная блокада II-III степени, не контролируемая кардиостимулятором.
Выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок.
Тяжелый аллергический ринит и дистрофия роговицы.
Специфических исследований взаимодействия с травопростом и тимололом не проводилось.
Существует вероятность возникновения суммарных эффектов, которые приводят к артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии, если глазные капли, содержащие раствор бета-блокатора, применяются одновременно с пероральным приемом блокаторов кальциевых каналов, бета-блокаторов, антиаритмических средств (включая амиодарон), гликозидов наперстянки, парасимпатомиметиков, гуанетидина. Проявления артериальной гипертензии могут усилиться при внезапной отмене клонидина на фоне применения бета-блокаторов.
Сообщалось об усилении системных эффектов бета-блокаторов (в частности о снижении частоты сердечных сокращений, депрессии) при одновременном применении с ингибиторами CYP2D6 (такими как хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимололом.
Изредка сообщалось о мидриазе как результате одновременного применения глазных капель с бета-блокаторами и адреналином (эпинефрином).
Бета-блокаторы могут усилить гипогликемический эффект противодиабетических препаратов. Бета-блокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).
Системные эффекты
Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, травопрост и тимолол абсорбируются системно. Из-за наличия бета-адренергическои активного компонента, тимолола, при применении могут возникнуть те же побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, легких и другие побочные реакции, как и при системном применении блокаторов бета-адренорецепторов. Частота возникновения системных побочных реакций при местном офтальмологическом применении ниже, чем при системном применении. По снижению системной абсорбции см. раздел «Способ применения и дозы».
Нарушения со стороны сердца
Лечение бета-блокаторами должно быть критически оценено в отношении пациентов с артериальной гипотензией и кардиоваскулярными заболеваниями (такими как ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность), и в случае необходимости следует рассмотреть возможность лечения другими препаратами.
Следует внимательно наблюдать за пациентами с кардиоваскулярными заболеваниями, чтобы не пропустить усиление симптомов этих заболеваний и побочных реакций.
Учитывая негативное влияние на время проведения импульса бета-блокаторы нужно с осторожностью назначать только пациентам с первой степенью блокады сердца.
Сосудистые нарушения
Проводить лечение пациентов с тяжелыми нарушениями/болезнями периферического кровообращения (такими как тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно) необходимо с осторожностью.
Нарушение функции органов дыхания
Сообщалось о реакции со стороны дыхательной системы, в том числе с летальным исходом в результате бронхоспазма у пациентов с астмой после применения некоторых блокаторов бета-адренорецепторов для местного офтальмологического применения.
Дуотрав® нужно применять с осторожностью пациентам с легкой/умеренной степенью хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ) и только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск.
Гипогликемия/диабет
Блокаторы бета-адренорецепторов следует применять с осторожностью пациентам, которые склонны к спонтанной гипогликемии, или больным декомпенсированный диабет, поскольку блокаторы бета-адренорецепторов могут маскировать симптомы острой гипогликемии.
Мышечная слабость
Сообщалось об усилении проявлений мышечной слабости, связанной с миастеническими симптомами (такими как диплопия, птоз и общая слабость), которые проявлялись при применении блокаторов бета-адренорецепторов.
Болезни роговицы
Местное офтальмологическое применение бета-блокаторов может привести к сухости глаз. Пациентам с заболеваниями роговицы препарат следует применять с осторожностью.
Отслойка сосудистой оболочки глаза
Сообщалось об отслойке сосудистой оболочки глаза при лечении, которое было направлено на снижение секреции внутриглазной жидкости (например, при применении тимолола, ацетазоламиду) после трабекулотомия.
Другие блокаторы бета-адренергических рецепторов
Влияние на внутриглазное давление или другие известные эффекты системных бета-блокаторов могут быть усилены, если тимолол назначают пациентам, которые уже принимают системные бета-блокаторы. Следует внимательно наблюдать за реакцией таких пациентов.
Одновременное применение двух блокаторов бета-адренорецепторов местно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Хирургическая анестезия
При местном применении в глаз блокаторы бета-адренергических рецепторов могут блокировать системные бета-агонистические эффекты, например, адреналина. Если пациенту назначено тимолол, анестезиолога необходимо проинформировать об этом.
Гипертиреоз
Бета-блокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.
Попадание на кожу
Простагландины и их аналоги являются биологически активными веществами, которые могут адсорбироваться через кожу. Поэтому беременные или женщины, которые намерены забеременеть, должны соблюдать соответствующие меры, чтобы предотвратить попадание препарата на кожу. При случайном попадании на кожу существенного количества содержимого флакона необходимо немедленно тщательно очистить пораженный участок.
Анафилактические реакции
При применении блокаторов бета-адренергических рецепторов пациенты с атопическим заболеваниями или тяжелыми анафилактическими реакциями в анамнезе на различные аллергены могут быть более чувствительными к повторному попаданию таких аллергенов и не реагировать на обычные дозы адреналина при лечении анафилактических реакций.
Сопутствующая терапия
Тимолол может взаимодействовать с другими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное местное применение двух простагландинов не рекомендуется.
Офтальмологические эффекты
Травопрост может постепенно изменять цвет глаз за счет увеличения числа меланосом (пигментных гранул) в меланоцитах. Перед началом лечения пациентов нужно проинформировать о возможности необратимого изменения цвета глаз. Лечение одного глаза может привести к необратимой гетерохромии. Отдаленные эффекты и последствия влияния на меланоциты на данный момент неизвестны. Изменение цвета радужной оболочки происходит медленно и может быть незаметным на протяжении месяцев или лет. Изменения цвета глаза, прежде всего, были отмечены у пациентов со смешанным цветом радужной оболочки, например сине-коричневым, серо-коричневым, желто-коричневым и зелено-коричневым; однако это явление наблюдалось также и у больных с карими глазами. Как правило, коричневая пигментация вокруг зрачка концентрически расходилась к периферии радужной оболочки пораженного глаза, однако вся радужная оболочка или ее часть могли приобрести более интенсивного коричневого цвета. После прекращения лечения дальнейшего увеличения коричневого пигмента в радужной оболочке не наблюдалось.
При проведении контролируемых клинических исследований сообщалось о потемнении кожи век и/или периорбитальной области в результате применения травопроста.
При применении аналогов простагландинов наблюдались изменения в периорбитальной области и коже век, в т.ч. углубление борозды века.
Травопрост может постепенно менять структуру ресниц глаза, в которое применяется препарат; такие изменения наблюдались у половины пациентов при проведении клинических исследований и включали увеличение длины, толщины и пигментации и/или количества ресниц. Механизм изменения структуры ресниц и отдаленные последствия этого эффекта в настоящее время неизвестны.
Исследования на обезьянах продемонстрировало способность травопроста к незначительному увеличению глазной щели. Однако этот эффект не наблюдался при проведении клинических исследований и рассматривается как видоспецифический.
Нет опыта применения препарата Дуотрав® при воспалительных заболеваниях глаза, при неоваскулярной глаукоме, глаукоме с узким углом, закрытоугольной или врожденной глаукоме, есть лишь ограниченный опыт применения при экзофтальме, связанном с заболеваниями щитовидной железы, при открытоугольной глаукоме у пациентов с псевдофакией, при пигментной или псевдоэксфолиативной глаукоме.
Во время лечения аналогами простагландинов F2α сообщалось о возникновении отека макулы.
Дуотрав® рекомендуется с осторожностью назначать больным с афакией, псевдофакией и с разрывом задней капсулы хрусталика и переднекамерными линзами или пациентам с известными факторами риска развития цистоидного отека макулы.
Дуотрав® следует с осторожностью назначать пациентам с активными проявлениями инфекции глаза, а также с известными факторами риска развития ирита/увеита.
Вспомогательные вещества
Дуотрав® содержит пропиленгликоль, который может вызвать раздражение кожи.
Дуотрав® содержит масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное 40, которая может вызвать кожные реакции.
Пациентов необходимо проинформировать о том, что перед применением препарата Дуотрав® необходимо снять контактные линзы и подождать 15 минут после закапывания препарата и только тогда снова одеть контактные линзы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Применение взрослым, включая пациентов пожилого возраста.
Доза составляет 1 каплю Дуотрава® в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (глаз) 1 раз в сутки — утром или вечером. Препарат необходимо применять каждый день в одно и то же время.
Если доза была пропущена, лечение необходимо продолжить, применяя следующую дозу согласно схеме применения. Доза не должна превышать 1 каплю в сутки в пораженный глаз/глаза.
Применение при нарушениях функции печени и почек.
Исследований по применению Дуотрава® или тимолола в дозе 5 мг/мл в форме глазных капель пациентам с нарушением функции печени и почек не проводилось.
Исследования по применению травопроста больным с нарушениями функции печени от легкой до тяжелой степени, а также пациентам с нарушениями функции почек от легких до тяжелых (клиренс креатинина менее 14 мл/мин) показали, что нет необходимости в корректировке дозы. Вряд ли существует необходимость в коррекции дозы Дуотрава® пациентам с нарушением функции печени и почек (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Способ применения.
Для офтальмологического применения.
Снять верхнюю защитную упаковку непосредственно перед первым применением. Чтобы предупредить инфицирование кончика капельницы и раствора, необходимо быть осторожным и не касаться век или других поверхностей кончиком флакона-капельницы.
Системная абсорбция снизится, если нажать на участок носослезного отверстия или осторожно закрыть веки на 2 минуты. Это приведет к уменьшению системных побочных эффектов и к увеличению местной активности (см. раздел «Особенности применения»).
Если местно применяется более одного офтальмологического средства, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Если происходит замена одного офтальмологического антиглаукомного средства на Дуотрав®, применение другого препарата прекращают и начинают применение Дуотрава® со следующего дня.
Пациентов необходимо проинформировать о том, что перед применением Дуотрава® необходимо снять контактные линзы и подождать 15 минут после закапывания и только тогда снова одеть контактные линзы (см. раздел «Особенности применения»).
Безопасность и эффективность препарата Дуотрав® для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не были установлены, поэтому препарат не применяют в педиатрической практике.
В ходе клинических исследований с участием 2170 пациентов, получавших препарат Дуотрав®, частым побочным проявлением, связанным с лечением, была гиперемия глаза (12%). Следующие побочные эффекты наблюдались во время клинических исследований или в пост-маркетинговый период.
Побочные реакции были оценены в соответствии с классификацией по органам и системам, а также по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечастые (≥ 1/1000 до <1 / 100), единичные (≥ 1/10000 до <1/1000), единичные (<1/10000) или частота неизвестна (невозможно оценить частоту их возникновения по имеющимся данным). Побочные реакции по частоте возникновения представлены в порядке убывания их степени тяжести.
Таблица 1
Дополнительные побочные эффекты, которые наблюдались при применении одного из действующих компонентов и могут потенциально возникнуть при применении препарата Дуотрав®:
Травопрост
Таблица 2
Тимолол
Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, тимолол абсорбируется в системный кровоток. Это может привести к побочным эффектам, подобным тем, которые часто возникают при применении системных блокаторов бета-адренергических рецепторов. Дополнительно перечисленные побочные эффекты включают реакции, которые наблюдались при местном применении блокаторов бета-адренергических рецепторов в офтальмологии. Частота возникновения побочных эффектов при местном офтальмологическом применении ниже, чем при системном применении. По снижению системной абсорбции см. раздел «Способ применения и дозы».
Таблица 3
Сообщение о потенциальных побочных реакциях.
Очень важно предоставлять сообщение о подозрении на побочные реакции на зарегистрированный лекарственный препарат. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о потенциальных побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.
2 года.
Не применять в течение более 4 недель после вскрытия флакона.
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.
По 2,5 мл во флаконе-капельнице; по 1 флакону-капельнице в промежуточной упаковке, которая вкладывается в коробку из картона.
По рецепту.
Алкон-Куврер/Alcon — Couvreur.
Райксвег 14 B-2870 Пуурс, Бельгия / Rijksweg 14 B-2870 Puurs, Belgium.