Эрбитукс представляет собой химерное моноклональное антитело IgGl, направленное против рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР).
Сигнальные пути РЭФР контролируют выживание клетки, развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазы.
Цетуксимаб связывается с РЭФР с афинностью, приблизительно в 5–10 раз превышающую таковую, характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к экспрессирующим РЭФР опухолевым клеткам (зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность).
Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами, относящимися к HER-семейству.
Белковый продукт протоонкогена KRAS (Kirsten rat sarcoma — Кирстен-саркома у крыс с 2 вирусными онкогенными гомологами) является центральным нисходящим передатчиком сигнала от РЭФР. В опухолях активация KRAS с помощью РЭФР содействует РЭФР-опосредованной повышенной пролиферации, выживанию и продуцированию проангиогенных факторов.
KRAS — один из наиболее часто активированных онкогенов человеческого рака. Мутации гена KRAS приводят к значительной активации белка KRAS независимо от РЭФР-сигнализации.
Фармакодинамические эффекты
В опытах in vitro и in vivo Эрбитукс ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, которые экспрессируют РЭФР. In vitro цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность неоваскуляризации и метастазирования опухолей.
Колоректальный рак
Диагностический анализ (EGFR pharmDx^TM) использовали для иммуногистохимического определения РЭФР-экспрессии в опухолевом материале. Около 75% пациентов с метастазирующим колоректальным раком, прошедших скрининг для клинических исследований, имели РЭФР-выраженную опухоль, поэтому считали, что они могут получать лечение цетуксимабом.
При метастазирующем колоректальном раке частота развития KRAS-мутаций находится в пределах 30–50%. Недавно полученные данные демонстрируют, что пациенты с метастазирующим колоректальным раком KRAS дикого типа имеют значительно более высокие шансы пользы от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимаб + химиотерапия.
Эффективность Эрбитукса в качестве монопрепарата или в комбинации с химиотерапией изучали в ходе 5 рандомизированных контролируемых клинических исследований и в нескольких продолжающихся исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях всего было включено 3734 пациента с метастазирующим колоректальным раком, у которых определяли РЭФР-экспрессию и общее состояние ECOG ≤2. У большинства этих пациентов общее состояние оценивали на уровне ECOG ≤1.
Статус KRAS признавали как прогнозирующий фактор для лечения цетуксимабом в 4 рандомизированных контролируемых исследованиях. Мутационный статус KRAS был доступен для 1261 пациента. Лишь в исследовании EMR 62 202-007 было невозможно сделать анализ.
Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией

EMR 62 202-013: в этом рандомизированном исследовании пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые ранее не получали лечение по поводу метастазирующей патологии, сравнивали комбинацию цетуксимаба и иринотекана + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота (599 пациентов) с такой же монохимиотерапией (599 больных). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 64%.

Данные эффективности, которые генерируются в этом исследовании, сведены в таблице ниже.

	Общая популяция		Популяция с KRAS дикого типа
Переменные значения/статистика	Цетуксимаб + FOLFIRI (n=599)	FOLFIRI (n=599)	Цетуксимаб + FOLFIRI (n=172)	FOLFIRI (n=176)
ORR,% (95% ДИ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
р-значение	0,0038		0,0025
PFS коэффициент риска (95% ДИ)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
р-значение	0,0479		0,0167

ДИ — доверительный интервал, FOLFIRI — иринотекан + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота, ORR — объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS — выживаемость без прогрессирования заболевания.

EMR 62 202-047: в этом рандомизированном исследовании пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые ранее не получали лечения по поводу метастазирующей патологии, сравнивали комбинацию цетуксимаба и оксалиплатина + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота (169 пациентов) с такой же монохимиотерапией (168 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 58%.

Данные эффективности, которые генерируются в этом исследовании, сведены в таблице ниже.

	Общая популяция		Популяция с *KRAS* дикого типа
Переменные значения/статистика	Цетуксимаб + FOLFOX (n=169)	FOLFOX (n=168)	Цетуксимаб + FOLFOX (n=61)	FOLFOX (n=73)
ORR,% (95% ДИ)	45,6 (37,9; 53,4)	35,7 (28,5; 43,5)	60,7 (47,3; 72,9)	37,0 (26,0; 49,1)
р-значение	0,064		0,011
PFS коэффициент риска (95% ДИ)	0,93 (0,70; 1,23)		0,57 (0,35; 0,91)
р-значение	0,6170		0,0163

ДИ — доверительный интервал, FOLFOX — оксалиплатин + инфузии флуороурацил/фолиевая кислота, ORR — объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS — выживаемость без прогрессирования заболевания.

CA225006: в этом рандомизированном исследовании пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые получали первичное комбинированное лечение оксалиплатином + фторпиримидином по поводу метастазирующего заболевания, сравнили комбинацию цетуксимаба и иринотекана (648 пациентов) с монотерапией иринотеканом (650 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 64%.

В этом исследовании не могла быть продемонстрирована существенная разница в общей выживаемости. При прогрессировании заболевания лишь у 50% пациентов из группы получавших иринотекан как монотерапию было инициировано лечение агентами, нацеленными на РЭФР, что, вероятнее всего, повлияло на результаты выживаемости. Коэффициент объективного ответа и выживаемость без прогрессирования существенно улучшились при приеме цетуксимаба. Однако, поскольку не был проведен независимый анализ объективных визуализированных данных, эти результаты необходимо интерпретировать с осторожностью.

EMR 62 202-007: в этом рандомизированном исследовании пациентов с метастазирующим колоректальным раком сравнивали комбинацию цетуксимаба с иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов) после неудачного лечения иринотеканом метастазирующего заболевания в качестве последнего лечения.

Комбинация цетуксимаба с иринотеканом по сравнению с монотерапией цетуксимабом сократила общий риск прогрессирования заболевания на 46% и значительно увеличила объективный коэффициент ответа. В рандомизированном исследовании улучшение по общей выживаемости не достигло статистической значимости; однако при дальнейшем лечении около 50% пациентов из группы цетуксимаба в качестве монотерапии получили комбинацию цетуксимаба и иринотекана после прогрессирования заболевания, которое могло повлиять на общую выживаемость.
Цетуксимаб как монотерапия

CA225025: в этом рандомизированном исследовании пациентов с метастазирующим колоректальным раком, которые ранее получили лечение оксалиплатином, иринотеканом и фторпиримидинами, сравнивали добавление цетуксимаба в качестве монотерапии к наилучшему поддерживающему лечению (287 пациентов), с наилучшим поддерживающим лечением (285 пациентов). Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа из популяции пациентов, которые подлежали оценке на статус KRAS, составила 59%.

Добавление цетуксимаба к наилучшему поддерживающему лечению снизило общий риск смерти среди общей исследуемой популяции на 23% и общий риск прогрессирования заболевания на 32%. Предыдущие данные пациентов с опухолями KRAS дикого типа продемонстрировали более выраженное положительное влияние цетуксимаба на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания.
Сквамозный рак головы и шеи. Иммуногистохимическое определение РЭФР-экспрессии не выполняли в связи с тем, что у более чем 90% пациентов со сквамозным раком головы и шеи выявлены опухоли, которые экспрессируют РЭФР.
Цетуксимаб в комбинации с радиотерапией для лечения локального прогрессирующего заболевания

EMR 62 202-006: в этом рандомизированном исследовании сравнили комбинацию цетуксимаба и радиотерапии (211 пациент) с монорадиотерапией (213 пациентов) у пациентов с локальным прогрессирующим сквамозным раком головы и шеи. Прием цетуксимаба начинали за 1 нед до начала радиотерапии и продолжали до конца периода радиотерапии.

Данные эффективности, генерированные в этом исследовании, сведены в таблице ниже:

Переменные значения/статистика	Радиотерапия + цетуксимаб (n=211)	Монорадиотерапия (n=213)
Локорегиональный контроль, месяцы, медиана (95% ДИ)	24,4 (15,7; 45,1)	14,9 (11,8; 19,9)
Коэффициент риска (95% ДИ), р-значения	0,68 (0,52; 0,89) 0,005
OS, месяцы; медиана (95% ДИ)	49,0 (32,8; 62,6+)	29,3 (20,6; 42,8)
Коэффициент риска (95% ДИ), р-значения	0,74 (0,56; 0,97) 0,032

ДИ — доверительный интервал, OS — общая выживаемость, «+» означает, что верхняя граница не была достигнута к дате окончания.
Пациенты с хорошим прогнозом, в зависимости от стадии опухоли, показателя общего состояния Карнофского (KPS) и возраста, получили более явную пользу, когда цетуксимаб добавляли к радиотерапии. Никакой клинической пользы не было выявлено у пациентов с KPS ≤80 в возрасте 65 лет и старше.
Применение цетуксимаба в сочетании с химиорадиотерапией до этого момента не исследовали адекватным путем. Поэтому, соотношение польза/риск для этой комбинации еще не было установлено.
Цетуксимаб в комбинации с платиносодержащей химиотерапией при рецидивирующем и/или метастазирующем заболевании

EMR 62 202-002: в этом рандомизированном исследовании пациентов с рецидивирующим и/или метастазирующим сквамозным раком головы и шеи, которые ранее не получали химиотерапию для лечения этого заболевания, сравнили комбинацию цетуксимаба и цисплатина или карбоплатина + инфузии флуороурацила (222 пациента) с такой же монохимиотерапией (220 пациентов). Лечение в группе цетуксимаба состояло из 6 циклов платиносодержащей химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, после чего цетуксимаб применяли в качестве поддерживающей терапии на период прогрессирования заболевания.

Данные эффективности, генерированные в этом исследовании, сведены в таблице ниже:

Переменные значения/ статистика	Радиотерапия + СТХ (n=222)	СТХ (n=220)
OS, месяцы, медиана (95% ДИ)	10,1 (8,6; 11,2)	7,4 (4,4; 8,3)
Коэффициент риска (95% ДИ), р-значения	0,797 (0,644; 0,986), 0,0362
PFS, месяцы, медиана (95% ДИ)	5,6 (5,0; 6,0)	3,3 (2,9; 4,3)
Коэффициент риска (95% ДИ), р-значения	0,538(0,431; 0,672), <0,0001
OOR,% (95% ДИ)	35,6 (29,3; 42,3)	19,5 (14,5; 25,4)
Коэффициент риска (95% ДИ), р-значения	0,0001

ДИ — доверительный интервал, CTX — платиносодержащая химиотерапия, ORR — коэффициент объективного ответа, OS — общая выживаемость, PFS — выживаемость без прогрессирования заболевания.
Пациенты с хорошим прогнозом, в зависимости от стадии опухоли, показателя общего состояния KPS и возраста, получали более явную пользу, когда цетуксимаб добавляли к платиносодержащей химиотерапии. В отличие от выживаемости без прогрессирования заболевания, никакой пользы не отмечено в общей выживаемости у пациентов с KPS ≤80 в возрасте 65 лет и старше.
Цетуксимаб в качестве монотерапии после неудачной химиотерапии рецидивирующего и/или метастазирующего заболевания

EMR 62 202-016: в этом открытом неконтролируемом исследовании в одной ветке изучали лечение цетуксимабом в качестве монотерапии среди 103 пациентов с рецидивирующим или метастазирующим сквамозным раком головы и шеи после неудачной химиотерапии первой линии.

Данные эффективности, генерированные в этом исследовании, сведены в таблице ниже:

Исследования	n	ORR		DCR		TTР, мес		OS, мес
Исследования	n	n (%)	95% ДИ	n (%)	95% ДИ	медиана	95% ДИ	медиана	95% ДИ
EMR 62 202-016	103	13 (12,6)	6,9; 20,6	47 (45,6)	35,8; 55,7	2,3	1,6, 3,1	5,8	4,9; 7,1

ДИ — доверительный интервал, DCR — коэффициент контроля заболевания (пациенты с полным ответом, частичным ответом или постоянным заболеванием), ORR — коэффициент объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом), OS — общая выживаемость, TTP — время до прогрессирования.
Иммуногенность. Появление антихимерных антител у человека (ЧАХА) является результатом действия класса химерных антител. Современные данные по продуцированию ЧАХА ограничены. В целом измеряемые титры ЧАХА выявляют у 3,4% больных. На сегодня отсутствуют четкие данные о нейтрализующем действии ЧАХА на цетуксимаб. Появление ЧАХА не коррелировало с развитием реакции гиперчувствительности или другими нежелательными эффектами цетуксимаба.
Фармакокинетика
В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозе 5–500 мг/м² площади поверхности тела.
При назначении цетуксимаба в начальной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний объем распределения был приблизительно эквивалентен сосудистому участку (2,9 л/м² в диапазоне 1,5–6,2 л/м²). Среднее значение С_mах (± стандартное отклонение) составляло 185±55 мкг/мл. Средний клиренс равнялся соответственно 0,022 л/г/м² площади поверхности тела. Т_½ цетуксимаба длительный с изменением значений в диапазоне 70–100 ч в указанной дозе.
Плазменные концентрации цетуксимаба достигали стабильных значений через 3 нед применения цетуксимаба в качестве монотерапии. Среднее значение С_mах составляло 155,8 мкг/мл через 3 нед и 151,6 мкг/мл — через 8 нед. В тот же время соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследованиях по комбинированному назначению цетуксимаба с иринотеканом среднее значение снижения концентрации соответствовало 50 мкг/мл через 12 нед и 49,4 мкг/мл через 36 нед.
Описано несколько путей, которые могут влиять на метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть низкомолекулярных пептидов и аминокислот.
Фармакокинетика у разных групп пациентов. Объединенный анализ всех клинических исследований продемонстрировал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и состояния функции почек и печени пациентов.
На данное время в проведенных исследованиях принимали участие только больные с адекватным уровнем функционирования почек и печени (креатинин в плазме крови в более чем 1,5 раза, трансаминазы в 5 раз и билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормы).
Доклинические данные по безопасности
Дозозависимые изменения в коже, которые начались при приеме в дозах, эквивалентных применяемым у людей, были главными полученными данными в исследованиях токсичности у животных. Исследование эмбрионально-зачаточной токсичности у макак — поедателей крабов не показало никаких признаков тератогенности. Однако, в зависимости от дозы, отмечена увеличенная частота абортов.
Доклинические данные относительно генотоксичности и локальной переносимости, включая случайные пути применения, не продемонстрировали специфической опасности для людей. Никаких формальных исследований на животных не было проведено с целью установления канцерогенного потенциала цетуксимаба или для определения влияния на фертильность самцов и самок.
Исследования токсичности общего применения цетуксимаба и химиотерапевтических веществ не проводили.
На сегодня нет никаких доклинических данных относительно влияния цетуксимаба на заживление ран. Но в доклинических моделях заживления ран РЭФР селективные тирозин-киназные ингибиторы продемонстрировали замедленное заживление ран.

Эрбитукс® (Erbitux®)

Эрбитукс^® (Erbitux^®)