Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом нужно приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу для жизни пациента.

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Женщинам следует принять меры предосторожности, чтобы избежать беременности во время лечения метотрексатом.

Если женщина забеременеет в процессе лечения метотрексатом, ей следует проконсультироваться с врачом относительно возможного риска побочных эффектов для ребенка. Таким образом, пациентам репродуктивного возраста (женщины и мужчины) следует применять эффективные средства контрацепции в процессе лечения и в течение 6 месяцев после лечения Методжектом®.

До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить беременность, приняв соответствующие меры, например проведя тест на беременность.

Поскольку метотрексат может быть генотоксическим, всем женщинам, планирующим беременность, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре что касается риска воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала лечения.

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, если это возможно, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами. Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного о всех рисках, связанных с применением Методжекта®, и о рекомендуемых мерах безопасности.

Рекомендовано медицинское наблюдение и меры безопасности

Перед началом терапии или при повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва.

Следует проводить общий и биохимический анализы крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследование функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования на туберкулез и гепатит с целью их исключения.

В ходе лечения (как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и далее каждые 3 месяца)

Следует также рассматривать вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.

1. Осмотр ротовой полости и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.

2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленной отмены препарата и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, которые одновременно принимают гематотоксические лекарственные средства (например лефлуномид).

3. Исследование функции печени. Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если имеющаяся в ходе лечения или развивается любая патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно восстановить, если врач считает это нужным.

Необходимы дальнейшие исследования с целью установления возможности определения с помощью серийных химических испытаний печени или пропептида коллагена типа III гепатотоксичности с достаточной точностью. Такая оценка необходима для дифференцировки пациентов, не имеющих факторов риска, и пациентов с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем до начала лечения, постоянное повышение уровня ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственного заболевания печени, сахарный диабет, ожирение и выраженная реакция на гепатотоксических лекарственных средств или химические вещества в анамнезе, а также пролонгированное лечение метотрексатом или применение кумулятивных доз 1,5 г или более.

Необходим контроль уровня ферментов, связанных с печенью, в сыворотке крови. Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхней границы нормы с частотой 13–20%. В случае постоянного роста уровня ферментов, связанных с печенью, следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращения лечения.

Через потенциально токсическое действие на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксических лекарственных средств при лечении метотрексатом, если только это не является действительно необходимым, а также следует избегать употребления алкоголя. Нужно проводить тщательный мониторинг уровня ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства.

4. Следует контролировать функцию почек путем проведения исследования и анализа мочи.

Поскольку метотрексат выводится в основном почками, ожидается повышение концентрации в сыворотке крови при почечной недостаточности, что может приводить к тяжелым побочным эффектам, таким как нарушения функции почек вплоть до острой почечной недостаточности.

В случае, когда функция почек может быть нарушена (например, в пожилом возрасте), мониторинг следует проводить чаще. Подобное наблюдение проводят, в частности, при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на элиминацию метотрексата (например НПВП), вызывая поражение почек, или могут потенциально привести к расстройству кроветворения. При одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов сообщалось о тяжелых побочных реакциях, в том числе с летальным исходом.

Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровня некоторых лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови.

Обезвоживание может также усиливать токсичность метотрексата.

5. Оценка дыхательной системы: скорость развития симптомов нарушения функции легких и, если необходимо, тесты функции легких. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Сухой непродуктивный кашель или неспецифический пневмонит, возникший в процессе лечения метотрексатом, может быть свидетельством потенциально опасного поражения и требует прекращения лечения и прохождения полного медицинского осмотра. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, зарегистрированные сообщения о летальных случаях. Несмотря на клиническую разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, являются лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции. На фоне лечения метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis carinii. Поражение легких, вызванные метотрексатом, могут развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7,5 мг/нед.

6. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата, в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0–1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают:

злоупотребление алкоголем в анамнезе;
устойчивое увеличение количества ферментов печени;
анамнестическая гепатопатия, включающий хронический гепатит B или C;
наследственная гепатопатия в семейном анамнезе и во вторую очередь (с возможной ниже значимости): сахарный диабет ожирение; лечение гепатотоксичными препаратами или химиопрепаратами.

Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2–4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда это предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются после достижения накопленной дозы 1,0–1,5 г.

При тяжелых формах ревматоидного артрита и артропатического псориаза факторами риска гепатотоксичности препарата могут быть возраст пациента при первом применении и продолжительность лечения. У пациентов с ревматоидным артритом отклонения от нормы показателей функции печени в течение длительного времени могут быть предвестниками фиброза или цирроза печени. Пациентам с подозрением на ранее существующее заболевание печени биопсия печени должна быть проведена перед началом терапии. Пациентам с отклоненными от нормы показателями функции печени, которые сохраняются и во время лечения метотрексатом и после его прекращения, биопсию печени рекомендуется проводить во время терапии метотрексатом.

В случае фиброза или цирроза печени средней степени препарат следует отменить; при фиброзе легкой степени повторная биопсия рекомендуется через 6 месяцев.

В проведении биопсии печени нет необходимости в следующих случаях:

пациенты пожилого возраста;
пациенты с острыми заболеваниями;
пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменения параметров коагуляции крови);
пациенты с небольшой продолжительностью жизни.

Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения; при повышении дозы при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза препаратов, которые вводятся сопутствующее, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)).

7. В результате действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Необходима также особая осторожность при неактивных хронических инфекцях (например опоясывающего лишая, туберкулеза, гепатита B или С), поскольку возможна случайная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Имеются сообщения о диссеминированную коровью оспу после вакцинации против оспы пациентов, получавших терапию метотрексатом.

Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом.

Применение метотрексата может вызвать реактивацию гепатита В или обострение гепатита С, в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или С необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

У пациентов, получающих низкую дозу метотрексата, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечение необходимо прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, нужно начинать цитотоксическое лечение.

Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма-сульфаметоксазола, вызывает острую мегалобластную панцитопению.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе УФ-облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма (рвота, диарея, стоматит) могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, это может привести к летальному исходу, вызванному перфорацией кишечника.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асцит или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом.

Витаминные препараты или другие вещества, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата.

Сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, аллергических кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

При лечении псориаза применения метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения не эффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога.

У онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, были зарегистрированы случаи энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексата с целью лечения неонкологических заболеваний.

Введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита (воспаление оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии (патологические изменения головного мозга) с летальным исходом.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободный от натрия.

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, гибель плода, врожденные патологии. Пациентам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения. Следует обсудить риск влияния на репродуктивную функцию с пациентками репродуктивного возраста, а их партнерам необходимо предоставить соответствующие рекомендации.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.