ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Нейрофармакологический профиль антипсихотического действия сертиндола обусловлен селективной блокадой мезолимбических дофаминергических нейронов и сбалансированным ингибирующим влиянием на центральные дофаминовые D₂- и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы, а также на α₁-адренергические рецепторы. В изучении фармакологии на животных сертиндол подавлял спонтанно-активные дофаминовые нейроны в мезолимбической вентральной области головного мозга с коэффициентом селективности >100 по сравнению с дофаминовыми нейронами в substancia nigra pars compacta. Причиной возникновении двигательных побочных эффектов многих антипсихотических средств считают ингибирование активности substancia nigra pars compacta. Известно, что антипсихотические препараты повышают уровень пролактина в плазме крови, благодаря блокаде дофаминовых рецепторов. Уровень пролактина у пациентов, принимающих сертиндол, остается в пределах нормы как на протяжении короткого, так и продолжительного (1 год) курса лечения. Сертиндол не влияет на М-холинорецепторы и гистаминовые Н₁-рецепторы.
Фармакокинетика
Абсорбция
Сертиндол хорошо абсорбируется, максимальная концентрация после приема внутрь достигается приблизительно через 10 ч. Биодоступность при приеме разных доз препарата эквивалентна. Прием пищи или алюминий-магниевых антацидов почти не влияет на всасывание препарата.
Распределение
Объем распределения после повышения дозы сертиндола составляет приблизительно 20 л/кг. Сертиндол на 99,5% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином и α₁-гликопротеином. У пациентов, принимающих препарат в рекомендуемой дозе, 90% измеренных концентраций <140 нг/мл (<320 нмоль/л). Сертиндол проникает в эритроциты с коэффициентом кровь/плазма 1. Сертиндол легко проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Метаболизм
В плазме крови человека определяются два метаболита: дегидросертиндол (окисление имидазолидинового кольца) и норсертиндол (N-алкилирование). Концентрации дегидросертиндола и норсертиндола составляют соответственно 80 и 40% на фоне равновесной концентрации. Активность сертиндола прежде всего зависит от основного соединения, а метаболиты не имеют выраженной фармакологической активности у человека.
Экскреция
Сертиндол и его метаболиты элиминируются очень медленно с полным восстановлением 50–60% радиоактивно меченой пероральной дозы на 14-е сутки после приема. Приблизительно 4% в виде неизмененного вещества и <1% метаболитов выделяются с мочой. Основная часть неизмененного вещества и метаболитов выводится с калом, что является основным путем экскреции.

ПОКАЗАНИЯ:

шизофрения. Учитывая предосторожность в отношении кардиоваскулярной безопасности, сертиндол назначается только тем пациентам, лечение которых хотя бы одним из других антипсихотических средств оказалось недостаточно эффективным и/или сопровождалось реакциями повышенной чувствительности к препарату. Сертиндол не следует применять в неотложных ситуациях для быстрого купирования симптомов обострения заболевания.

ПРИМЕНЕНИЕ:

сертиндол применяют внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
У пациентов, нуждающихся в седации, одновременно можно применять бензодиазепин.
Необходимо проводить мониторинг ЭКГ в начале и на протяжении лечения сертиндолом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В клинических испытаниях показана способность сертиндола значительно удлинять интервал Q–T по сравнению с некоторыми другими антипсихотическими средствами. При применении препарата необходимо строго соблюдать предостережения по безопасности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Подбор дозы. Лечение всех пациентов следует начинать с дозы сертиндола 4 мг/сут. Доза повышается путем прибавления по 4 мг каждые 4–5 сут до оптимальной суточной поддерживающей дозы 12–20 мг. Сертиндол блокирует α₁-адренорецепторы, поэтому на протяжении начального периода титрования дозы могут наблюдаться симптомы постуральной гипотензии. Начальная доза 8 мг или быстрое повышение дозы значительно повышают риск возникновения постуральной гипотензии.
Поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента доза может быть повышена до 20 мг/сут. Только в исключительных случаях возможно применение максимальной дозы — 24 мг, поскольку в клинических испытаниях не выявлено повышение эффективности препарата при применении >20 мг/сут, а пролонгация интервала Q–T может увеличиваться при применении препарата в более высоких дозах.
В период титрования дозы и в начале поддерживающей терапии следует контролировать АД.
Повторный подбор дозы у пациентов, применение сертиндола у которых было ранее прекращено. При перерыве в приеме сертиндола <1 нед нет необходимости в повторном подборе дозы, а применяемая ранее поддерживающая доза может быть прежней. В других случаях необходимо придерживаться рекомендуемого метода подбора дозы. Перед повторным титрованием дозы сертиндола следует провести контроль ЭКГ.
Переход с других нейролептиков. Лечение сертиндолом можно начать согласно рекомендуемой последовательности подбора дозы после прекращения приема других пероральных нейролептиков. Пациентам, у которых применяли терапию инъекционными депонированными нейролептиками, сертиндол назначают вместо следующей инъекции.
Продолжительность лечения определяют индивидуально в зависимости от течения заболевания и состояния пациента.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к сертиндолу или другим компонентам препарата. Установленная некорректируемая гипокалиемия, гипомагниемия.
Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе: застойная сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда, аритмия или брадикардия (<50 уд./мин). Синдром врожденного удлиненного интервала Q–T (в том числе в семейном анамнезе), приобретенный синдром удлиненного интервала Q–T (>450 мс у мужчин и >470 мс у женщин).
Тяжелые заболевания печени.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при применении сертиндола в клинических исследованиях побочные эффекты, частота которых превышала 1% и значительно отличалась от плацебо, перечислены в порядке снижения их частоты: ринит/заложенность носа, нарушение эякуляции (уменьшение объема эякулята), головокружение, сухость во рту, постуральная гипотензия, увеличение массы тела, периферические отеки, диспноэ, парестезии и пролонгация интервала Q–T (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота возникновения экстрапирамидных симптомов, равно как и необходимость медицинского вмешательства при развитии данного побочного эффекта, была одинаковой у пациентов, принимавших сертиндол и плацебо. Некоторые побочные эффекты могут появиться в начале и исчезнуть с продолжением лечения, например постуральная гипотензия.

Нарушения со стороны метаболизма и обмена веществ
Нечасто	Гипергликемия
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головокружение, парестезии
Нечасто	Синкопе, судороги, нарушения движения (особенно поздняя дискинезия)
Редко	Злокачественный нейролептический синдром
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто	Периферический отек Постуральная гипотензия
Нечасто	Аритмия типа Тorsade de Рointes
Нарушения со стороны дыхательной системы
Очень часто	Ринит, заложенность носа
Часто	Диспноэ
Нарушения со стороны ЖКТ
Часто	Сухость во рту
Нарушения со стороны репродуктивной системы
Часто	Нарушение эякуляции (уменьшение объема эякулята)
Данные обследования
Часто	Увеличение массы тела, пролонгация интервала Q–T, эритроцитурия и лейкоцитурия

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Сердечно-сосудистая система. Результаты клинических исследований подтверждают способность сертиндола значительно удлинять интервал Q–T по сравнению с другими нейролептиками. Среднее значение пролонгации Q–T увеличивается при применении препарата в дозе 20 и 24 мг. Пролонгация интервала Q–T может приводить к аритмии типа Тorsade de Рointes (потенциально летальная полиморфная вентрикулярная тахикардия) и внезапной смерти.
Однако клиническими и неклиническими данными нельзя подтвердить то, что сертиндол является более аритмогенным препаратом, чем другие нейролептики. Сертиндол применяют у пациентов, лечение которых хотя бы одним из других антипсихотических средств оказалось недостаточно эффективным и/или сопровождалось реакциями повышенной чувствительности к препарату.
При применении препарата следует руководствоваться предостережениями по безопасности.
ЭКГ-мониторинг является обязательным перед началом и на протяжении лечения сертиндолом.
Сертиндол противопоказан, если при измерении в состоянии покоя интервал Q–T >450 мс у мужчин или >470 мс — у женщин.
ЭКГ-мониторинг должен быть проведен в начале лечения, при достижении равновесной концентрации препарата в плазме крови после приблизительно 3 нед терапии или применения дозы 16 мг и снова после 3 мес лечения. На протяжении поддерживающего лечения ЭКГ необходимо проводить каждые 3 мес.
На протяжении поддерживающей терапии ЭКГ следует проводить до и после каждого повышения дозы.
ЭКГ рекомендуют контролировать после сочетанного назначения или повышения дозы препарата, который может повысить концентрацию сертиндола в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Лечение сертиндолом следует прекратить, если на фоне приема препарата интервал Q–T превышает 500 мс. Следует безотлагательно обследовать (включая ЭКГ) и оценить состояние пациента при возникновении следующих симптомов: тахикардия, судороги, синкопе, которые могут означать возникновение аритмии.
ЭКГ-мониторинг следует проводить утром и для расчета интервала Q–T использовать преимущественно формулу Базетта (Bazett) или Фридериция (Fridericia). Риск пролонгации интервала Q–T повышается у пациентов, которые получают одновременно препарат, удлиняющий интервал Q–T или подавляющий метаболизм сертиндола.
Необходимо определить исходный уровень калия и магния в плазме крови до начала терапии сертиндолом у пациентов с повышенным риском выраженных электролитных нарушений. Низкое содержание калия и магния в плазме крови должно быть откорректировано перед продолжением лечения. Мониторинг калия в сыворотке крови рекомендуют проводить пациентам с рвотой, диареей, при применении калийнесберегающих (петлевых) диуретиков или с другими электролитными нарушениями.
Благодаря активности сертиндола как блокатора α₁-адренорецепторов, на протяжении начального периода титрования дозы могут наблюдаться симптомы постуральной гипотензии.
Антипсихотические средства могут подавлять эффекты дофаминовых агонистов. Сертиндол следует с осторожностью применять у пациентов с болезнью Паркинсона.
Некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин и пароксетин (потенциальные ингибиторы CYP 2D6), могут повышать уровень сертиндола в плазме крови. Сертиндол можно применять одновременно с такими препаратами с особой осторожностью и только в тех случаях, когда польза от его применения превышает возможный риск. До и после любого изменения дозы таких препаратов может возникнуть необходимость в применении сертиндола в низкой поддерживающей дозе и проведении ЭКГ-мониторинга.
Сертиндол следует с осторожностью применять при снижении активности ферментов CYP 2D6.
Существуют сообщения об очень редких случаях гипергликемии или обострения уже существующего сахарного диабета во время лечения сертиндолом. Надлежащий клинический мониторинг желателен для больных сахарным диабетом, а также для пациентов с факторами риска развития сахарного диабета.
Пациенты пожилого возраста. Сертиндол не рекомендуют применять для лечения психозов и поведенческих расстройств, связанных с деменцией, а также для лечения пациентов пожилого возраста с деменцией.
В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при применении некоторых нейролептиков у пациентов с деменцией зафиксирован приблизительно в 3 раза высший риск возникновения негативных явлений со стороны сосудов головного мозга. Механизм этого повышенного риска неизвестный. Повышенный риск не может быть исключен для других нейролептиков или других популяций пациентов. Сертиндол необходимо с осторожностью применять для лечения пациентов с факторами риска развития инсульта.
Учитывая повышенный риск развития тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний в пожилом возрасте, сертиндол необходимо с осторожностью применять у пациентов в возрасте старше 65 лет. Фармакокинетические исследования не выявили возрастного различия. Однако существуют ограниченные данные клинических исследований среди пациентов в возрасте старше 65 лет. Лечение можно начинать только после тщательного обследования сердечно-сосудистой системы. Для лечения пациентов пожилого возраста рекомендуют более медленное титрование дозы и низкие поддерживающие дозы.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Сердолект не рекомендуют применять для лечения у детей в возрасте до 18 лет, поскольку данные по безопасности и эффективности очень ограничены.
Нарушение функции почек. Сертиндол может быть назначен в обычной дозе. Гемодиализ не влияет на фармакокинетику сертиндола.
Нарушение функции печени. Пациенты с поражением печени легкой/средней степени тяжести требуют более медленного титрования дозы и низкой поддерживающей дозы.
Поздняя дискинезия. Поздняя дискинезия появляется вследствие высокой чувствительности дофаминовых рецепторов в базальных ганглиях как результат продолжительной блокады рецепторов нейролептиками. В клинических исследованиях установлена низкая частота возникновения экстрапирамидных симптомов во время лечения сертиндолом по сравнению с плацебо. Однако продолжительное лечение антипсихотическими средствами (особенно в высоких дозах) связано с повышенным риском развития поздней дискинезии.
Эпилептические приступы. Сертиндол необходимо с осторожностью применять у пациентов с приступами в анамнезе.
Злокачественный нейролептический синдром. Потенциально фатальный симптомокомплекс, который иногда приводит к злокачественному нейролептическому синдрому, связывают с применением антипсихотических средств. Лечение должно включать срочную отмену антипсихотического препарата.
Прекращение лечения. После прекращения применения антипсихотических средств возможно возникновение острых симптомов отмены, в том числе тошноты, рвоты, гипергидроза и бессонницы. Могут возникнуть психотические симптомы, а также непроизвольные двигательные расстройства (акатизия, дистония и дискинезия). Таким образом, рекомендуют постепенное прекращение приема препарата.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность сертиндола для применения в период беременности не установлена. В экспериментах на животных сертиндол не оказывал тератогенного действия. Пре-/постнатальные исследования на крысах показали снижение плодовитости в терапевтических для человека дозах. Итак, сертиндол не следует применять в период беременности.
Исследований препарата в период кормления грудью не проводили, однако достоверна экскреция сертиндола с грудным молоком. Если лечение сертиндолом необходимо, следует прекратить кормление грудью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сертиндол не является седативным средством, однако пациентам рекомендуют воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до определения индивидуальной чувствительности к препарату.
Таблетки содержат моногидрат лактозы. У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

риск удлинения интервала Q–T, связанный с лечением сертиндолом, может повыситься при одновременном назначении другого лекарственного средства, способного удлинять интервал Q–T. Таким образом, сочетанное назначение такого препарата противопоказано. Такое взаимодействие может возникнуть, например, между хинидином и сертиндолом. Кроме пролонгации интервала Q–T, фермент CYP 2D6 значительно подавляется хинидином.
Сертиндол метаболизируется преимущественно изоэнзимами CYP 2D6 и CYP 3A системы цитохрома P450. CYP 2D6 является полиморфным в популяции и оба изоэнзима подавляются разными психотропными и другими средствами.
Ингибиторы CYP 2D6
У пациентов, которые одновременно принимают флуоксетин или пароксетин (потенциальные ингибиторы CYP 2D6), концентрация сертиндола в плазме крови повышается. Таким образом, сертиндол может назначаться с этими или другими ингибиторами CYP 2D6 только с чрезвычайной осторожностью. Может быть необходима низкая поддерживающая доза сертиндола, а также внимательно проведенный ЭКГ-мониторинг перед и после любого повышения дозы этих препаратов.
Ингибиторы CYP 3A
Отмечается незначительное повышение (25%) концентрации сертиндола в плазме крови при применении антибиотиков-макролидов (например эритромицин, ингибитор CYP 3A) и антагонистов кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил). Однако последствия могут быть тяжелыми у пациентов со сниженной функцией ферментов CYP 2D6 (потому что ухудшается элиминация сертиндола и CYP 2D6, и CYP 3A). Таким образом, по причине невозможности обычными методами определить пациентов со сниженной функцией CYP 2D6, сочетанное назначение ингибиторов CYP 3A и сертиндола противопоказано, потому что это может привести к значительному повышению концентрации сертиндола.
Сертиндол противопоказан пациентам, которые получают средства, значительно удлиняющие интервал Q–T. К этим классам принадлежат:

антиаритмические средства Іа и ІІІ класса (например хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид);
некоторые нейролептики (например тиоридазин);
некоторые макролиды (например эритромицин);
некоторые антигистаминные препараты (например терфенадин, астемизол);
некоторые хинолоновые антибиотики (например гатифлоксацин, моксифлоксацин).

Перечень, приведенный выше, неполный. Другие средства со способностью значительно удлинять интервал Q–T (например цизаприд, литий) также противопоказаны.
Противопоказано сочетанное применение сертиндола с препаратами, известными потенциальной способностью подавлять активность печеночных энзимов P450 3A. К этим классам принадлежат:

азольные противогрибковые средства системного действия (например кетоконазол, итраконазол);
некоторые антибиотики-макролиды (например эритромицин, кларитромицин);
ингибиторы HIV-протеазы (например индинавир);
некоторые блокаторы кальциевых каналов (например дилтиазем, верапамил).

Перечень, приведенный выше, неполный. Другие средства со способностью подавлять энзимы CYP 3A (например циметидин) также противопоказаны.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

опыт ограничен. Отмечены случаи выздоровления пациентов без отрицательных последствий после приема дозы до 840 мг.
Симптомы: сонливость, невнятная речь, тахикардия, гипотензия, транзиторная пролонгация интервала Q–T. Возникали случаи аритмии типа Тorsade de Рointes, часто при условии комбинации с другими лекарственными средствами, обладающими данным эффектом. Зафиксированы летальные случаи.
Лечение. В случае острой передозировки необходимо обеспечить доступ воздуха и адекватную оксигенацию, постоянный мониторинг ЭКГ и жизненно важных функций. В случае пролонгации интервала Q–T рекомендуют мониторинг ЭКГ до его нормализации. Следует принять во внимание 2–4-дневный период полувыведения сертиндола. Необходимо обеспечить в/в доступ, применение активированного угля и слабительных средств. Возможно применение нескольких лекарственных средств. Специфического антидота нет, диализ неэффективен. Гипотензию и сосудистый коллапс корригируют в/в введением жидкости. Симпатомиметические средства, адреналин и допамин применяют с осторожностью, поскольку агонисты β-адренорецепторов в сочетании с антагонистом α₁-адренорецепторов сертиндолом могут привести к выраженной гипотензии.
При применении антиаритмической терапии следует учитывать, что хинидин, дизопирамид и прокаинамид удлиняют интервал Q–T.
При тяжелых экстрапирамидных симптомах применяют антихолинергические средства. Следует проводить мониторинг состояния до полного выздоровления пациента.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре до 25 °C в защищенном от света месте.

Аналоги Сердолект (Serdolect®)

Аналоги Сердолект (Serdolect^®)