Бонвива® раствор для инъекций 3 мг/3 мл шприц в комплекте с иглой, №1 Лекарственный препарат

Кислота ибандроновая - 3 мг/3 мл

Фармакодинамика. Ибандроновая кислота — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Ибандроновая кислота предупреждает развитие костной деструкции, вызванной блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей in vivo. Не нарушает минерализацию костей при применении в дозах, в 5000 раз превышающих используемые для лечения при остеопорозе.
Не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, который составляет минеральный матрикс кости. Ибандроновая кислота дозозависимо угнетает костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в период менопаузы снижает повышенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к прогрессивному увеличению костной массы, снижению показателей расщепления костного коллагена в моче и плазме крови, частоты переломов и повышению минеральной плотности костей.
Высокая эффективность и широкий терапевтический диапазон ибандроновой кислоты позволяют использовать гибкий режим дозирования и периодический режим лечения с продолжительными промежутками без приема препарата в сравнительно низких дозах.
Эффективность ежедневного и периодического введения ибандроновой кислоты с интервалом между дозами 9–10 нед подтверждена в клинических исследованиях с участием людей, в ходе которых ибандроновая кислота продемонстрировала эффективность по предупреждению возникновения переломов.
Введение препарата Бонвива в/в приводит к снижению в плазме крови уровня С-телопептида альфа-цепи коллагена типа I в течение 3–7 дней от начала лечения и к снижению уровня остеокальцина в течение 3 мес.
После прекращения лечения наблюдается возврат к патологическим уровням, которые омечались до начала лечения, повышенной костной резорбции, что связано с постменопаузальным остеопорозом.
Результаты гистологического анализа образцов, полученных при биопсии кости через 2 и 3 года лечения женщин в постменопаузальный период, свидетельствуют о нормальном состоянии костной ткани. Кроме того, не выявлено никаких свидетельств недостаточности минерализации.
Фармакокинетика. Первичный фармакологический эффект ибандроновой кислоты на кости не имеет прямого отношения к фактическим концентрациям ибандроновой кислоты в плазме крови. Плазменные концентрации ибандроновой кислоты возрастают пропорционально дозе после введения 0,5–6 мг.
Всасывание. Для таблетированной формы. После перорального приема ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ. Концентрация в плазме крови повышается пропорционально дозе до 50 мг при пероральном приеме. C_max в плазме крови достигается через 30 мин–2 ч (в среднем — через 1 ч) при приеме натощак, абсолютная биодоступность составляет около 0,6%. Всасывание ухудшается при одновременном приеме с пищей или напитками (кроме обычной воды). Биодоступность снижается на ≈90% при употреблении обычного завтрака по сравнению с биодоступностью при приеме препарата натощак. Если ибандроновую кислоту принимали за 60 мин до еды, значимого снижения биодоступности не отмечали. При употреблении пищи или напитков через <60 мин после приема препарата как биодоступность, так и минеральная плотность костной ткани снижаются.
Распределение. После первого системного распределения ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выводится с мочой. 40–50% количества препарата, циркулирующего в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы крови связывается ≈85% препарата.
Метаболизм. Данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека нет.
Выведение. Ибандроновая кислота элиминируется из кровеносного русла путем костной абсорбции (Vc >90 л; 40–50%). С белками плазмы крови связывается около 85–87% (определено в условиях in vitro при применении ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях), следовательно, из-за замещения наблюдается низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами. Остальное количество выделяется в неизмененном виде почками. Неабсорбировавшаяся часть ибандроновой кислоты выводится в неизмененном виде с калом.
В среднем Т_½ колеблется в пределах 10–72 ч. Начальный уровень препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10% максимального значения на протяжении 8 ч после перорального приема.
Общий клиренс ибандроновой кислоты — 84–160 мл/мин. Почечный клиренс (≈60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузальный период) составляет 50–60% общего и зависит от клиренса креатинина. Разница между общим и почечным клиренсом отображает поглощение препарата костной тканью.
Фармакокинетика в особых случаях
Пол. Биодоступность и показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.
Раса. Нет данных о клинически значимых межэтнических различиях между пациентами монголоидной и европеоидной расы относительно распределения ибандроновой кислоты. О пациентах негроидной расы данных недостаточно.
Пациенты с почечной недостаточностью. Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с различной стадией почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина. У больных с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. У лиц с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), получавших ибандроновую кислоту: 1. Внутрь в дозе 10 мг/сут на протяжении 21 дня отмечали повышение концентрации препарата в плазме крови в 2–3 раза по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек (клиренс креатинина — 129 мл/мин). Общий клиренс ибандроновой кислоты был снижен до 44 мл/мин у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек. 2. В/в 0,5 мг ибандроновой кислоты общий, почечный и непочечный клиренс снижался на 67; 77 и 50% соответственно, но снижения переносимости препарата вследствие роста экспозиции не наблюдалось. Из-за ограниченного клинического опыта применение инъекционной формы препарата Бонвива не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями почек. Фармакокинетика в/в введения ибандроновой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности оценивалась лишь у небольшого количества пациентов, находившихся на гемодиализе, поэтому фармакокинетика ибандроновой кислоты у пациентов, которые не находятся на диализе, неизвестна. Из-за ограниченности данных ибандроновую кислоту не следует применять лицам с почечной недостаточностью в терминальной стадии.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет данных по фармакокинетике ибандроновой кислоты у лиц с нарушенной функцией печени. Печень не принимает значительного участия в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выделяется почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, у больных с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку связывание ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях с белками плазмы крови низкое (85%), маловероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени приведет к клинически значимому повышению концентрации свободного препарата.
Пациенты пожилого возраста. Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Поскольку функция почек с возрастом снижается, это единственный фактор, который следует принимать во внимание (см. Пациенты с почечной недостаточностью).

постменопаузальный остеопороз (профилактика переломов).

При остеопорозе
Для перорального применения:1 таблетка (150 мг) 1 раз в месяц. Таблетку следует принимать в один и тот же день ежемесячно.
Препарат Бонвива необходимо принимать за 60 мин до первого приема пищи или жидкости (кроме воды) в день или других пероральных препаратов или диетических добавок (включая кальций).
Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывать во избежание образования язв на слизистой оболочке ротоглотки и запивать стаканом обычной воды (180–240 мл), в положении сидя или стоя. Пациенткам не следует лежать на протяжении 60 мин после приема препарата Бонвива.
Запивать препарат Бонвива необходимо только обычной водой. Следует отметить, что некоторые минеральные воды могут содержать кальций в высоких концентрациях, поэтому не рекомендуется их употреблять.
Пациенток необходимо проинформировать о том, что в случае пропуска приема ежемесячной дозы в установленный для этого день ее следует принять как можно раньше в течение 7 дней. Следующие дозы препарата принимают в установленный день месяца. Если прошло более 7 дней с установленного для приема препарата дня, то необходимо пропустить прием и следующую дозу принимать в запланированный день. Не следует принимать 2 таблетки по 150 мг на протяжении 1 нед.
Для парентерального применения. 1 в/в инъекция 3 мл р-ра, содержащего 3 мг ибандроновой кислоты, продолжительностью 15–30 с каждые 3 мес.
Пациентам необходимо дополнительно принимать кальций и витамин D. Если плановую дозу пропущено, инъекцию препарата следует сделать сразу, как только это будет возможно. В дальнейшем инъекции необходимо делать каждые 3 мес с момента последнего введения препарата.
Оптимальная продолжительность лечения при остеопорозе бисфосфонатами не установлена. При индивидуальном подходе к пациенту следует периодически пересматривать вопрос о необходимости продолжения лечения препаратом Бонвива с учетом соотношения пользы и потенциального риска, особенно после ≥5 лет применения препарата.
Специальные рекомендации по дозированию
Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется пациентам с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин). Инъекции препарата Бонвива не рекомендованы пациентам, у которых уровень креатинина в плазме крови >200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина (определенный или рассчитанный) <30 мл/мин, поскольку данные клинических исследований, в том числе в этой группе пациентов, ограничены. При клиренсе креатинина ≤30 мл/мин решение о назначении препарата Бонвива должно базироваться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза (см. Фармакокинетика в особых случаях).
Возраст. Коррекции дозы не требуется.

повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или любому другому компоненту препарата. Некорригированная гипокальциемия.
Как и при применении других бисфосфонатов, до начала лечения препаратом Бонвива необходимо корректировать гипокальциемию.
Таблетки. Заболевание пищевода с замедлением его опорожнения, например стриктура, ахалазия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Невозможность находиться в вертикальном положении (стоять или сидеть) на протяжении не менее 60 мин.

Клинические исследования. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: часто (>1/100, <1/10), иногда (1/100–1/1000), редко (1/1000–1/10 000).
Общее количество пациенток, у которых зарегистрированы побочные реакции, то есть побочные явления с возможной или достоверной связью с исследуемым препаратом, составила: при пероральном применении: 22,7 и 25% при применении препарата Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в месяц через 1 и 2 года лечения соответственно, при парентеральном применении: 26 и 28,6% при применении в дозе 3 мг каждые 3 мес через 1 и 2 года лечения соответственно.
Большинство побочных реакций, связанных с применением препарата, легкой и средней степени не приводили к прекращению лечения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности.
Неврологические расстройства: часто — головная боль, иногда — головокружение.
Со стороны органа зрения: редко — воспалительные процессы.
Со стороны сосудистой системы: редко — флебит/тромбофлебит.
Со стороны ЖКТ: часто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея, абдоминальная боль, диспепсия, тошнота, гастрит, эзофагит; иногда — эзофагит с язвами пищевода или стриктуры, рвота, дисфагия, метеоризм; очень редко — дуоденит.
Со стороны кожи подкожной клетчатки: часто — сыпь; редко — ангионевротический отек, отек лица, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия, судороги в мышцах, костно-мышечная боль, костно-мышечная ригидность; иногда — боль в спине, типичный вертельный и диафизарный переломы бедренной кости (нежелательная реакция, характерная для класса бисфосфонатов), очень редко — остеонекроз челюстных костей.
Общие нарушения: часто — гриппоподобный синдром^*, иногда — слабость, реакция в месте введения.
^*О транзиторных, гриппоподобных симптомах сообщалось при применении препарата Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в год, как правило, при применении первой дозы. Такие симптомы были, как правило, кратковременными, легкой или средней степени, исчезающие на протяжении лечения без необходимости медикаментозной коррекции. Гриппоподобные симптомы: миалгия, артралгия, повышение температуры тела, озноб, слабость, тошнота, потеря аппетита, боль в костях.
Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе, включая лиц с пептической язвой без кровотечений или госпитализации и больных с диспепсией или рефлюксом, контролируемых с помощью медикаментозного лечения, были включены в исследование лечения 1 раз в месяц. У этих пациентов не выявлено различий в частоте побочных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ при применении препарата Бонвива в дозе 150 мг 1 раз в месяц по сравнению с дозой 2,5 мг/сут.
Опыт постмаркетингового применения
Расстройства костно-мышечной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось очень редко у пациенток, получавших ибандроновую кислоту (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Большинство сообщений касалось пациентов онкологического профиля, но случаи остеонекроза челюстных костей также были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение от остеопороза. Остеонекроз челюстных костей, как правило, связан с удалением зубов и/или наличием местной инфекции (включая остеомиелит). Диагноз онкологического заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов, ненадлежащая гигиена ротовой полости также считаются факторами риска.
Расстройства со стороны органа зрения: при применении бисфосфонатов, в том числе ибандроновой кислоты, сообщалось о воспалительных процессах со стороны глаз: увеит, эписклерит, склерит. В некоторых случаях увеличение выраженности этих воспалительных нарушений отмечали лишь после отмены бисфосфонатов.

остеопороз диагностируют при выявлении низкой минеральной плотности костной ткани (Т-индекс <2,0 SD (SD — стандартное отклонение)) и/или наличии в анамнезе перелома вследствие остеопороза, или при низкой минеральной плотности костной ткани (Т-индекс <2,5 SD) при отсутствии зарегистрированных прежде переломов вследствие остеопороза.
До начала лечения препаратом Бонвива следует корректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Необходимо употреблять достаточное количество кальция и витамина D.
Применение инъекционного препарата Бонвива, как и применение других бисфосфонатов, вводимых в/в, может привести к временному снижению с уровня кальция в плазме крови. Препарат Бонвива в инъекционной форме следует вводить только в/в. Необходимо соблюдать осторожность и избегать введения препарата Бонвива внутриартериально или в околовенозное пространство, это может привести к повреждению тканей. Бифосфонаты для перорального применения могут вызвать местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ. В связи с указанными возможными эффектами и возможностью ухудшения основного заболевания необходимо соблюдать осторожность при пероральном применении препарата Бонвива у пациентов с активными заболеваниями верхних отделов ЖКТ (пищевод Барретта, дисфагия, другие заболевания пищевода, гастрит, дуоденит, язвы).
При применении пероральных бисфосфонатов сообщалось о случаях эзофагита, язв пищевода, эрозии пищевода, в некоторых случаях с тяжелым течением и требовавших госпитализации, редко — кровотечением или с последующим развитием стриктур или перфораций. Риск развития тяжелых побочных реакций со стороны пищевода выше у пациентов, не соблюдающих рекомендации относительно дозирования и/или у лиц, которые продолжают принимать бисфосфонаты перорально после развития симптомов раздражения пищевода. Поэтому больные должны обращать особое внимание на соблюдение рекомендаций по режиму дозирования (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Врачам необходимо быть внимательными относительно симптомов раздражения пищевода и информировать пациентов о прекращении приема препарата Бонвива и необходимости обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов возможного поражения пищевода (нарушения глотания, боль при глотании, боль за грудиной, изжога).
Хотя в контролируемых клинических исследованиях не отмечали повышения риска, в постмаркетинговом применении пероральных бисфосфонатов были сообщения о случаях развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Некоторые из них были тяжелой степени и с осложнениями.
Атипичный вертельный и диафизарный переломы бедренной кости отмечались при лечении бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение при остеопорозе. Поперечные или короткие косые переломы могут произойти в любом месте вдоль бедренной кости — чуть ниже малого вертела бедренной кости до чуть выше надмыщелкового воспаления. Такие переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховой области, часто ассоциирующуюся с характерными чертами стрессового перелома, в течение от нескольких недель до нескольких месяцев, до возникновения полного перелома бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении этих переломов. Вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозреваемыми атипичными переломами бедренной кости необходимо рассмотреть до завершения оценки состояния пациента, учитывая индивидуальную оценку пользы и риска. Во время лечения бисфосфонатами пациентов следует предупреждать о возникновении боли в области бедра, тазобедренного сустава или паховой области; все пациенты с такими симптомами должны быть обследованы относительно неполного перелома бедренной кости.
При применении бисфосфонатов зарегистрированы случаи остеонекроза челюстей. Большинство случаев зафиксированы у пациентов с опухолями, которым проводили стоматологические вмешательства, однако в некоторых случаях остеонекроз выявляли у больных с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями. К известным факторам риска развития остеонекроза челюсти относятся опухолевые заболевания, сопутствующая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды), сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатия, инфекции, заболевания зубов). Большинство случаев характерно для пациентов, применявших бисфосфонаты в/в, однако в некоторых случаях — получавших бисфосфонаты перорально.
Стоматологические хирургические вмешательства у пациентов с остеонекрозом челюсти на фоне терапии бисфосфонатами могут осложнить течение остеонекроза. Неизвестно, снижает ли риск развития остеонекроза челюсти прекращение терапии бисфосфонатами у пациентов, которым показано стоматологическое вмешательство. В каждом случае решение должно приниматься на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Период беременности и кормления грудью. Нет клинического опыта применения препарата Бонвива у беременных. Неизвестно, проникает ли Бонвива в грудное молоко. Поэтому не рекомендуется применять препарат в период беременности и кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Бонвива у детей не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клинических исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами не проводили. Однако необходимо помнить о побочных действиях, которые возникают во время применения препарата (головокружение).

Взаимодействие с пищевыми продуктами. Продукты питания, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), в том числе молоко и диетические добавки, могут нарушать всасывание препарата, поэтому их можно употреблять не ранее чем через 60 мин после приема препарата Бонвива.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Препараты кальция, антациды и некоторые другие пероральные средства, в состав которых входят поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание препарата Бонвива. Поэтому интервал между приемом препарата Бонвива и других пероральных препаратов должен составлять не менее 60 мин.
Фармакокинетические исследования взаимодействия у пациенток в постменопаузальный период продемонстрировали отсутствие какого-либо взаимодействия с тамоксифеном или препаратами для гормональной заместительной терапии (эстрогены). Не отмечали какого-либо взаимодействия при одновременном приеме с мелфаланом/преднизолоном у пациентов со множественной миеломой.
Ранитидин при в/в введении повышает биодоступность ибандроновой кислоты на ≈20%. Коррекции дозы препарата Бонвива при одновременном приеме с блокаторами Н₂-гистаминорецепторов или другими препаратами, снижающими уровень кислотности желудочного сока, не требуется.
Ибандроновая кислота не влияет на печеночные изоферменты цитохрома Р450. Связывание с белками плазмы крови при в/в введении препарата составляет ≈85–87%, поэтому взаимодействие с другими лекарственными средствами путем замещения маловероятно. Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает любые транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов.

при пероральном применении: возможно развитие побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как желудочные расстройства, изжога, эзофагит, гастрит или язва желудка. Для связывания препарата Бонвива необходимо назначать молоко или антацидные средства. Вследствие риска раздражения пищевода не следует вызывать рвоту. Пациентам необходимо находиться в вертикальном положении.
При парентеральном применении: возможно развитие гипокальциемии, гипофосфатемии и гипомагниемии. Клинически значимые снижения уровня кальция, фосфора и магния в плазме крови следует корригировать введением кальция глюконата, фосфата калия или натрия и сульфата магния соответственно. Специфической информации о лечении при передозировке в/в препарата Бонвива нет. Специфического антидота нет.

при температуре до 30 °С.