антацидные препараты замедляют и снижают абсорбцию Лимзера, поэтому их следует применять не ранее чем через 2 ч после приема.
Омепразол. Подавление секреции желудочной кислоты во время лечения препаратом и другими препаратами из группы ингибиторов протонной помпы может снижать или повышать абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от рН желудка. Как в случае с другими препаратами, снижающими внутрижелудочную кислотность, абсорбция таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол, а также эрлотиниб, может уменьшаться, тогда как всасывание таких препаратов, как дигоксин, может повышаться при лечении препаратом.
Омепразол угнетает активность CYP 2C19 — основного фермента, метаболизирующего омепразол. Таким образом, метаболизм сопутствующих препаратов, которые также метаболизируются CYP 2C19, диазепама, фенитоина, варфарина (R-варфарина), пропранолола, преднизолона, теофиллина и других антагонистов витамина К и цилостазола может замедляться. Рекомендуется мониторинг пациентов, принимающих фенитоин. Может возникнуть необходимость в снижении дозы фенитоина. Рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения у пациентов, принимающих варфарин или другие антагонисты витамина К; может потребоваться снижение дозы варфарина (или другого антагониста витамина К).
Омепразол повышает С_max и AUC цилостазола и его активных метаболитов.
Омепразол частично метаболизируется также CYP 3А4, но не подавляет активность этого фермента. Таким образом, омепразол не влияет на метаболизм препаратов, метаболизирующихся CYP 3A4, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.
Сообщалось, что одновременное применение омепразола повышает уровень такролимуса в сыворотке крови.
Сообщалось о повышении уровня метотрексата у некоторых пациентов при одновременном приеме с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости применения метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть вопрос о временной отмене омепразола.
Отмечалось, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными средствами. Клиническая значимость и механизм такого взаимодействия не всегда известны. Повышение желудочного рН в течение применения омепразола может изменять всасывание антиретровирусных препаратов. Другой механизм взаимодействия возможен через CYP 2C19. В случае применения некоторых антиретровирусных средств, таких как атазанавир и нелфинавир, отмечалось понижение уровня последних в сыворотке крови при одновременном применении с препаратом. Поэтому одновременное применение омепразола и таких препаратов, как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется. Сообщалось о повышении уровней в сыворотке крови других антиретровирусных средств, таких как саквинавир. Существуют также другие антиретровирусные препараты, уровни которых в сыворотке крови оставались неизменными при одновременном применении с препаратом.
Поскольку омепразол метаболизируется CYP 2C19 и CYP 3A4, препараты, подавляющие активность CYP 2C19, CYP 3A4 или обоих ферментов (например кларитромицин и вориконазол), могут приводить к росту уровня омепразола в сыворотке крови путем замедления его метаболизма. Препараты, которые индуцируют CYP 2C19, CYP 3A4 или оба фермента (например рифампицин), могут приводить к снижению уровня омепразола в сыворотке крови путем ускорения его метаболизма.
Домперидон. Антихолинергические препараты могут нейтрализовать антидиспептическое действие препарата Лимзер. В связи с фармакодинамическим и/или фармакокинетическим взаимодействием повышается риск удлинения интервала Q–T.
Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с Лимзером, поскольку они снижают его биодоступность после приема внутрь (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ).
Домперидон метаболизируется путем CYP 3A4. По данным исследований in vitro одновременное применение препаратов, которые значительным образом подавляют активность этого фермента, может привести к повышению уровня домперидона в плазме крови.
При применении домперидона в сочетании с мощными ингибиторами CYP 3A4, способными удлинять интервал Q–T, отмечали клинически значимые изменения интервала Q–T. Поэтому одновременное применение домперидона с определенными препаратами противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение указанных ниже лекарственных средств вместе с домперидоном противопоказано.
Все лекарственные средства, которые удлиняют интервал Q–T:
– антиаритмические препараты класса IIА (например дизопирамид, хинидин, гидрохинидин);
– антиаритмические препараты класса III (например амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
– некоторые нейролептики (например галоперидол, пимозид, сертиндол);
– некоторые антидепрессанты (например циталопрам, эсциталопрам);
– некоторые антибиотики (например левофлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин, спирамицин);
– некоторые противогрибковые препараты (например пентамидин);
– некоторые противомалярийные препараты (например галофантрин, люмефантрин);
– некоторые желудочно-кишечные препараты (например цизаприд, доласетрон, прукалоприд);
– некоторые антигистаминные препараты (например мекитазин, мизоластин);
– некоторые препараты, применяемые при онкологических заболеваниях (например торемифен, вандетаниб, винкамин);
– некоторые другие препараты (например бепридил, метадон, дифеманил).
Примеры сильных ингибиторов CYP 3A4, с которыми не рекомендуется применять Лимзер:
– азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол*, итраконазол, кетоконазол* и вориконазол*;
– макролидные антибиотики, такие как кларитромицин* и эритромицин*;
– ингибиторы протеазы;
– ингибиторы протеазы ВИЧ, такие как ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир;
– антагонисты кальция, такие как дилтиазем и верапамил;
– амиодарон*;
– амрепитант;
– нефазодон;
– телитромицин *.
*Пролонгирует интервал Q–Tc.
Одновременное применение следующих веществ требует осторожности. Осторожно применять с препаратами, вызывающими брадикардию и гипокалиемию, а также со следующими макролидами, которые могут вызывать удлинение интервала Q–T: азитромицин и рокситромицин (кларитромицин противопоказан, поскольку является мощным ингибитором CYP 3A4).
Следует с осторожностью применять домперидон одновременно с мощными ингибиторами CYP 3A4, которые не вызывали удлинение интервала Q–T, такими как индинавир. За состоянием пациентов следует пристально наблюдать на случай появления признаков или симптомов побочных эффектов.
Вышеприведенный перечень является репрезентативным, но не исчерпывающим.
Лимзер можно сочетать:
– с нейролептиками, действие которых он усиливает;
– с дофаминергическими агонистами (бромокриптином, L-допой), нежелательные периферические действия которых, такие как нарушения пищеварения, тошнота, рвота, он подавляет без нейтрализации основных свойств.
В отдельных исследованиях фармакодинамического/фармакокинетического взаимодействия in vivo при одновременном пероральном применении кетоконазола или эритромицина у здоровых добровольцев было подтверждено, что эти препараты значительным образом подавляют пресистемный метаболизм домперидона, опосредованный CYP 3A4. При одновременном применении 10 мг домперидона перорально 4 раза в сутки и 200 мг кетоконазола перорально 2 раза в сутки в период наблюдения было отмечено удлинение интервала Q–Tc в среднем на 9,8 мс; отдельные значения колебались от 1,2 до 17,5 мс. При одновременном применении 10 мг домперидона 4 раза в сутки и 500 мг эритромицина внутрь 3 раза в сутки интервал Q–Тc в период наблюдения продлевался в среднем на 9,9 мс, интервал отдельных значений составлял от 1,6 до 14,3 мс. Равновесные значения C_max и AUC домперидона увеличились примерно втрое в каждом из этих исследований взаимодействия. Вклад повышенных плазменных концентраций домперидона в обнаруженный эффект в отношении Q–Тc неизвестен. В этих исследованиях при монотерапии домперидоном (10 мг перорально 4 раза в сутки) интервал Q–Тc продлевался в среднем на 1,6 мс (исследование кетоконазола) и 2,5 мс (исследование эритромицина), в то время как применение только кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки) или эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) приводило к увеличению интервала Q–Тc в период наблюдения на 3,8 и 4,9 мс соответственно.
Теоретически, поскольку Лимзер оказывает прокинетическое действие на желудок, это может влиять на всасывание пероральных препаратов, применяемых одновременно, в том числе на лекарственные формы пролонгированного высвобождения или желудочно-растворимые. Однако у пациентов, состояние которых уже стабилизировалось на фоне применения дигоксина или парацетамола, одновременное применение домперидона не влияло на уровень этих препаратов в крови.