капсулы. Терапия лекарственным средством Програф требует тщательного контроля персонала, обладающего соответствующей квалификацией и располагающего соответствующим оборудованием. Это лекарственное средство могут назначать и изменять в курс иммуносупрессивной терапии только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению количества случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменение лекарственной формы или режима применения должно происходить только под наблюдением специалиста по трансплантации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Побочные эффекты). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.
Общая информация
Дозу препарата Програф следует определять в первую очередь на основании клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства с учетом данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
Препарат Програф можно применять в/в и перорально, дозировку можно начинать с перорального приема. В общем можно начинать с перорального приема, если нужно, содержимое капсул следует растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
В начальный постоперационный период препарат Програф обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу препарата Програф можно менять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.
Способ применения
Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат необходимо принимать натощак или как минимум за 1 ч до или 2–3 ч после приема пищи.
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии ограничена.
Трансплантация печени
Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,1–0,2 мг/кг массы тела 2 раза в сутки (утром и вечером). Применение препарата следует начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить в/в инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,01–0,05 мг/кг/сут.
Профилактика отторжения трансплантата. Дети. Начальную дозу препарата для перорального приема 0,3 мг/кг массы тела в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,05 мг/кг/сут.
Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если выявляют признаки токсичности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата Програф. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. Особые популяции, Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус.
Трансплантация почки
Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,2–0,3 мг/кг массы тела 2 раза в сутки (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить в/в инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,05-0,1 мг/кг/сут.
Профилактика отторжения трансплантата. Дети. Начальную дозу препарата для перорального приема 0,3 мг/кг массы тела в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,075–0,1 мг/кг/сут.
Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если выявляют признаки токсичности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата Програф. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. Особые популяции, Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус.
Трансплантация сердца
Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые. Препарат Програф можно применять одновременно с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител при клинически стабильном состоянии больных. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать на протяжении 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводится в/в инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,01–0,02 мг/кг/сут.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается на протяжении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС.
Профилактика отторжения трансплантата. Дети. После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию Прографом можно проводить как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводят в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч в дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, который назначают через 8–12 ч после окончания в/в инфузии.
После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером).
Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. При поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/ кг/сут распределяют также на 2 приема (утром и вечером).
О переведении пациентов с терапии циклоспорином на препарат Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Лечение отторжения — трансплантация других органов
Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Лечение пациентов с трансплантацией легких препаратом Програф следует начинать с дозы 0,1–0,15 мг/кг/сут, пациентов с трансплантацией поджелудочной железы начинать с дозы 0,2 мг/кг/сут и при трансплантации поджелудочной железы лечение начинают с дозы 0,3 мг/кг/сут.
Особые популяции
Печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.
Почечная недостаточность. Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в плазме крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).
Пациенты пожилого возраста. Информации о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы, отсутствует.
Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус. Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Терапию лекарственным средством Програф начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в плазме крови. На практике терапия препаратом Програф начинается через 12–24 ч после отмены циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, так как возможно влияние на клиренс циклоспорина в плазме крови.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови. Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.
С целью оптимизации дозы используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, который применялся. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови используют иммунные методы.
В ранний период после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови следует контролировать каждые 12 ч непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, и затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима или после одновременного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.
В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
Концентрат для приготовления р-ра для в/в введения. Лечение препаратом Програф требует тщательного мониторинга, который проводится высококвалифицированным персоналом и с помощью соответствующего оборудования. Назначать данное лекарственное средство и вносить изменения в иммуносупрессивную терапию может только врач, имеющие опыт в проведении иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Препарат вводится парентерально в том случае, если состояние пациента не позволяет принимать капсулы. Как только клиническое состояние больного улучшится, его переводят на пероральный прием препарата в виде Програф капсул.
Продолжительность в/в терапии не должна превышать 7 дней.
После перевода пациента с парентерального на пероральный прием в виде капсул такролимуса следует иметь в виду, что на практике отмечены ошибки в применении препаратов такролимуса. Случайный, непреднамеренный или неконтролируемый перевод пациента из одной пероральной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированного действия) на другую опасно. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению количества случаев развития побочных эффектов, включая недостаточную или чрезмерную иммуносупрессию в связи с соответствующими клиническими различиями системной экспозиции к такролимусу. Пациенту необходимо назначать такролимус в виде одной лекарственной формы с соответствующим режимом ежедневного дозирования, изменение лекарственной формы или режима возможно только при условии тщательного осмотра специалистом-трансплантологом. Для последующего перехода на любые другие альтернативные лекарственные формы необходимо провести мониторинг действия препарата и коррекцию дозы для соблюдения системной экспозиции к такролимусу.
Общая информация. Рекомендуемые дозы на начальной стадии лечения представлены ниже в качестве рекомендаций. Дозировка лекарственного препарата Програф должна базироваться главным образом на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата у каждого пациента, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови).
При появлении клинических показателей отторжения стоит рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
Програф следует применять парентерально или перорально. В общем дозировку можно начинать перорально, при необходимости — путем применения содержимого капсулы, растворенного в воде, через назогастральную трубу.
Програф, как правило, применяют в комплексе с другими иммуносупрессивными препаратами на начальном постоперационном этапе. Дозировка лекарственного средства Програф может отличаться в зависимости от выбранного иммуносупрессивного режима.
Програф концентрат для приготовления р-ра для в/в введения применяют только в/в. Не вводить препарат неразведенным. Перед применением его необходимо развести 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых сосудах. Следует использовать только прозрачные и бесцветные р-ры.
Не рекомендуется струйное введение препарата!
Концентрация р-ра для инфузий должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 ч должен колебаться в пределах 20–500 мл.
Неиспользованный концентрат для инфузий в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный р-р необходимо сразу же выбросить во избежание его загрязнения (контаминации).
Трансплантация печени
Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые. Применение препарата следует начинать примерно через 12 ч после завершения операции.
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), проводят терапию, начиная с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии в течение 24 ч.
Профилактика отторжения трансплантата. Дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), проводят терапию, начиная с дозы 0,05 мг/кг/сут в виде в/в инфузии в течение 24 ч.
Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза препарата Програф, как правило, снижается. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение препарата Програф в более высоких дозах вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител. Если возникают признаки токсичности, возможно снижение дозы препарата Програф.
При переводе пациентов на терапию препаратом Програф рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, коррекция дозы препарата в особых группах пациентов, Переход с терапии циклоспорином.
Трансплантация почки
Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые. Терапию следует начинать в течение 24 ч после завершения операции.
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,05–0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии в течение 24 ч.
Профилактика отторжения трансплантата. Дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,075–0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии в течение 24 ч.
Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии дозы препарата Програф снижаются. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф как базовый компонент двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение препарата Програф в более высоких дозах вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител. Если возникают признаки токсичности, возможно снижение дозы препарата Програф.
При переводе пациентов на терапию препаратом Програф рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, коррекция дозы препарата в особых группах пациентов, Переход с терапии циклоспорином.
Трансплантация сердца
Профилактика отторжения трансплантата. Взрослые. Програф следует применять вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии препаратом Програф). После индукции антителами прием препарата следует начинать в течение 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), необходимо провести в/в терапию, начиная с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде инфузии в течение 24 ч.
Профилактика отторжения трансплантата. Дети. После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию препаратом Програф можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф следует вводить в/в в начальной дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут, вводя лекарственное средство в виде инфузии в течение 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата (Програф капсулы) в начальной дозе 0,30 мг/кг/сут, которую назначают через 8–12 ч после окончания инфузии.
Поддерживающая терапия. Взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии дозы препарата Програф снижаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения. Взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение препарата Програф в более высоких дозах вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител.
При переводе взрослых пациентов на пероральную терапию препаратом Програф капсулы начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут разделить на 2 приема (утром и вечером).
При переводе детей на пероральную терапию препаратом Програф капсулы начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут разделить на 2 приема (утром и вечером).
Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф изложена в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Переход с терапии циклоспорином.