ПЕРЕВОД ИНСТРУКЦИИ МОЗ:

Медакса порошок лиофилизированный д/приготовления раствора д/инф. 50 мг,порошок лиофилизированный д/приготовления раствора д/инф. 100 мг,порошок лиофилизированный д/приготовления раствора д/инф. 150 мг, Medac (Германия)

ИНСТРУКЦИЯ

МЕДАКСА

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 флакон содержит 50 мг или 100 мг, или 150 мг оксалиплатина; 1 мл восстановленного раствора содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого цвета лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Производные платины. Код ATС L01X A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Оксалиплатин — антинеопластическое лекарственное средство, которое относится к новому классу соединений на основе платины, содержащих комплекс атома платины с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин представляет собой отдельный энантиомер, цис-[оксалат(транс-l-1,2-ДАЦГ) платину].

Оксалиплатин демонстрирует широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует in vitro и in vivo активность на различных моделях резистентных к цисплатину опухолей. Наблюдается синергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-фторурацилом как in vitro, так и in vivo.

Исследования механизма действия оксалиплатина хотя и не до конца проясняют последний, но демонстрируют, что производные воды, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как меж-, так и внутрицепочечных поперечных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и обуславливает цитотоксическое и противоопухолевое действие.

У пациентов с метастазирующим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в сочетании с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой (5-ФУ/ФК) в ходе трех клинических исследований.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучалась. Фармакокинетика ультрафильтрабельной платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных разновидностей платины после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели (от 1 до 5 циклов), и оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели (от 1 до 3 циклов).

Биотрансформация

Считается, что биотрансформация in vitro является результатом неферментного разложения, и не существует доказательств метаболизма диаминоциклогексанового (ДАЦГ) кольца, опосредованного цитохромом P450.

Оксалиплатин подвергается обширной биотрансформации в организме пациентов, лекарственное средство в неизмененном виде не было найдено в ультрафильтрате плазмы после окончания двухчасовой инфузии. Несколько цитотоксических продуктов биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаква-ДАЦГ соединения платины, идентифицированы в системном кровотоке вместе с целым рядом неактивных конъюгатов в более поздних точках времени.

Элиминация

Платина преимущественно выводится с мочой; клиренс наблюдается в основном в течение 48 часов после введения. До 5-го дня примерно 54% общей дозы выводится с мочой и <3% выводится с калом.

Значительное уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч наблюдалось при поражении почек вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжелого поражения почек на клиренс платины не исследовали.

Клинические характеристики

Показания

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) оксалиплатин показан для:

адъювантной терапии стадии III (стадия С по Дюку) рака толстой кишки после полного удаления первичной опухоли;
лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания

Оксалиплатин противопоказан пациентам:

с известной гиперчувствительностью в анамнезе к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
кормление грудью;
с миелосупрессией до начала первого курса лечения, о которой свидетельствует начальный уровень нейтрофилов <2 x 109/л и/или количество тромбоцитов <100 x 109/л;
с наличием периферической сенсорной невропатии с функциональным нарушением до начала первого курса лечения;
с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Особые меры безопасности

Инструкция по использованию и уничтожению.

Как и при использовании других потенциально токсичных веществ, необходимо соблюдать осторожность при использовании и приготовлении растворов оксалиплатина.

Согласно правилам лечебного учреждения, приготовление инъекционных растворов цитотоксических средств осуществляют опытные специалисты, владеющие знаниями относительно лекарственного средства, применяемого в условиях, гарантирующих защиту окружающей среды и особенно защиту персонала, осуществляющего введения лекарственного средства. Необходима отдельная зона для приготовления препарата. В зоне приготовления препарата запрещено курить, принимать пищу и употреблять напитки.

Персонал необходимо обеспечить соответствующими защитными материалами, а именно: длинными халатами с рукавами, защитными масками, шапочками, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитным покрытием рабочего участка, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Экскременты и рвотные массы необходимо обрабатывать с осторожностью.

Беременных необходимо предупреждать об опасности применения цитотоксических средств и работы с ними.

С поврежденной упаковкой необходимо обращаться с осторожностью, и рассматривать такую упаковку как загрязненные отходы. Загрязненные отходы необходимо сжигать в пригодных для этого маркированных жестких контейнерах.

Если порошок, раствор-концентрат или разведенный раствор для инфузий оксалиплатина попадает на кожу, ее необходимо немедленно и тщательно промыть водой. Если порошок, раствор-концентрат или раствор для инфузий оксалиплатина попадает на слизистые оболочки, их необходимо немедленно и тщательно промыть водой.

Утилизация.

Остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения, разведения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартными больничными процедурами по уничтожению отходов цитотоксических веществ в соответствии с действующим законодательством об утилизации опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У пациентов, получавших единственную дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно перед введением 5-фторурацила (5-ФУ), не наблюдалось изменений уровня биодоступности 5-фторурацила (5-ФУ).

In vitro не наблюдается значимого замещения связывания с белками плазмы крови оксалиплатина при применении таких средств: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат.

Особенности применения

Оксалиплатин необходимо применять только в специализированных онкологических отделениях и вводить только под наблюдением опытного онколога.

Нарушение функции почек.

Из-за ограниченности информации о безопасности для пациентов с умеренным нарушением функции почек, введение препарата необходимо рассматривать только после надлежащей оценки соотношения польза/риск для пациента. В такой ситуации необходимо тщательно контролировать функцию почек и осуществлять коррекцию доз в соответствии с проявлениями токсичности.

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых есть проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации оксалиплатина инфузию следует немедленно прекратить и начать обычное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы.

Неврологическую токсичность оксалиплатина необходимо тщательно контролировать, особенно при одновременном применении других лекарственных средств, которые проявляют неврологическую токсичность. Необходимо проводить неврологический осмотр перед каждым введением препарата и периодически в дальнейшем.

Пациентам, у которых развивается острая ларингофарингеальная дизестезия (см. «Побочные реакции») в ходе инфузии или в пределах нескольких часов после двухчасовой инфузии, следующую инфузию оксалиплатина необходимо осуществлять в течение 6 часов.

Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости предотвращения холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия.

В случае развития неврологических симптомов (парестезии, дизестезия) дальнейшая коррекция доз оксалиплатина должна основываться на продолжительности и тяжести таких симптомов.

Если симптомы длятся дольше 7 дней и беспокоят пациента, в дальнейшем дозу оксалиплатина необходимо уменьшить с 85 до 65 мг/м2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия).
Если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, следующую дозу оксалиплатина необходимо уменьшить с 85 до 65 мг/м2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия).
Если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, необходимо прекратить лечение оксалиплатином.
Если указанные симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, может быть рассмотрено возобновление лечения.

Пациентов следует проинформировать о возможности сохранения постоянных симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Локализованная умеренная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной деятельности, может сохраняться до 3 лет после прекращения адъювантной лечения.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется тошнотой и рвотой, является основанием для назначения профилактической и/или лечебной противорвотной терапии.

Дегидратация, паралитическая непроходимость кишечника, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражения почек могут быть вызваны тяжелым поносом/рвотой, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-фторурацилом (5-ФУ).

Если развивается гематологическая токсичность (нейтрофилы <1,5 x 109/л или тромбоциты <50 x 109/л), проведение следующего курса лечения необходимо отложить до возвращения гематологических показателей до приемлемых уровней. Необходимо проводить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы до начала лечения и перед каждым последующим курсом.

Пациентов следует должным образом проинформировать о риске диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после введения оксалиплатина и 5-фторурацила, а также о необходимости немедленно контактировать с врачом для соответствующего лечения.

Если развивается мукозит/стоматит с нейтропенией или без нее, дальнейшее лечение необходимо отложить до выздоровления от мукозита/стоматита до 1 степени или меньше и/или до тех пор, пока количество нейтрофилов не достигнет уровня ≥ 1,5 x 109/л.

Для оксалиплатина в сочетании с 5-фторурацилом (с фолиниевой кислотой (ФК) или без нее) необходимо проводить обычную коррекцию доз с учетом токсичности, которая сопровождает применение 5-фторурацила.

Если развивается диарея IV степени, нейтропения III-IV степени (количество нейтрофилов <1,0 x 109/л), тромбоцитопения III-IV степени (количество тромбоцитов <50 x 109/л), дозу оксалиплатина необходимо уменьшить с 85 до 65 мг/м2 (антиметастатическая терапия) или 75 мг/м2 (адъювантная терапия) в дополнение к необходимому уменьшению дозы 5-фторурацила (5-ФУ).

Легочные проявления.

В случаях необъяснимых симптомов со стороны дыхательных путей, таких как непродуктивный кашель, одышка, влажные хрипы или легочные инфильтраты, лечение оксалиплатином необходимо прекратить до тех пор, пока дальнейшее обследование легких не позволит исключить интерстициальное заболевание легких (см. «Побочные реакции»).

Печеночные проявления.

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределенного метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Фертильность. Во время доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять эффективное средство контрацепции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

В настоящее время не существует доступной информации относительно безопасности применения препарата беременным. В ходе исследований на животных наблюдалось токсическое воздействие оксалиплатина на репродуктивную систему. Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют противозачаточных средств. Применение оксалиплатина необходимо рассматривать только после информирования пациента о риске для плода и только при наличии согласия пациента. Соответствующие противозачаточные меры необходимо применять в ходе лечения, а также в течение 4 месяцев после прекращения лечения для женщин и 6 месяцев для мужчин. Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность.

Кормление грудью

Проникновение препарата в грудное молоко не изучали. Кормление грудью в ходе лечения оксалиплатином противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Воздействие на способность управлять автомобилем не изучалась. Однако поскольку прием оксалиплатина вызывает повышенный риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющие на походку и равновесие, лечение может иметь незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Восстановленный раствор-концентрат в оригинальном флаконе

По микробиологическим и химическим причин восстановленный раствор-концентрат следует сразу разводить.

Раствор для инфузий после разведения

После разведения восстановленного раствора-концентрата 5% раствором глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2–8 °C.

С микробиологической точки зрения, продукт необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м2 внутривенно с введением повторных доз каждые 2 недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина для лечения метастазирующего колоректального рака составляет 85 мг/м2 внутривенно с введением повторных доз каждые 2 недели.

Дозы подлежат коррекции с учетом переносимости (см. «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например 5-фторурацил.

Оксалиплатин вводить в виде инфузии продолжительностью 2–6 часов в 250–500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл — высокая концентрация в клинической практике для дозы оксалиплатина 85 мг/м2.

Оксалиплатин следует применять главным образом по схеме на основе непрерывной инфузии 5-фторурацила. В случае применения схемы с введением 5-фторурацила каждые 2 недели сочетать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-фторурацила.

Особые группы пациентов

Больные с нарушенной функцией почек.

Исследований оксалиплатина с участием пациентов с тяжелым нарушением функции почек не проводили. Лечение пациентов с умеренным поражением почек можно начинать в обычной рекомендуемой дозе (см. «Особенности применения»). Необходимость в коррекции дозы для пациентов с легким нарушением функции почек отсутствует.

Пациенты с поражением печени.

В исследовании фазы I, включавшем пациентов с различными уровнями поражения печени, частота и тяжесть гепатобилиарных нарушений, возможно, была связана с прогрессирующим заболеванием и аномальными результатами печеночных проб до начала исследования. В ходе клинических исследований не проводили специальной коррекции доз для больных с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста.

Не наблюдалось роста частоты тяжелой токсичности при применении оксалиплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов старше 65 лет. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Способ применения

Оксалиплатин вводить в виде инфузии. Введение оксалиплатина не требует предварительной гидратации. Оксалиплатин вводить через центральную венозную линию или периферическую вену разведенным в 250–500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг/мл продолжительность инфузии должна составлять 2–6 часов. Инфузию оксалиплатина необходимо всегда вводить перед инфузией 5-фторурацила.

При экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить.

Специальные меры безопасности при применении

НЕ РАЗРЕШАЕТСЯ использовать для инъекций оборудования, содержащее алюминий.
НЕ РАЗРЕШАЕТСЯ вводить лекарственное средство в неразбавленном виде.
Разводить ТОЛЬКО 5% раствором глюкозы для инфузий (50 мг/мл).
НЕ РАЗРЕШАЕТСЯ разводить оксалиплатин раствором натрия хлорида или растворами, содержащими хлор.
СЛЕДУЕТ ИЗБЕГАТЬ экстравазального введения.
НЕ РАЗРЕШАЕТСЯ смешивать с другими лекарственными средствами в одном флаконе для инфузий или вводить одновременно в одной линии для инфузий.
НЕ РАЗРЕШАЕТСЯ смешивать оксалиплатин с щелочными лекарственными средствами или растворами, в том числе 5-фторурацилом, препаратами фолиниевой кислоты, содержащими трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамола и других активных веществ. Щелочные лекарственные средства или растворы негативно влияют на стабильность оксалиплатина.

Инструкция для применения с фолиниевой кислотой (кальция фолинат или натрия фолинат).

Оксалиплатин в дозе 85 мг/м2, разведенный в 250–500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), вводить путем инфузии одновременно с инфузией фолиниевой кислоты, разведенной в 5% растворе глюкозы; продолжительность инфузии составляет 2–6 часов и проводится через Y-линию, установленную непосредственно перед инфузией.

Эти два лекарственные средства не разрешается смешивать в одном флаконе для инфузий. Фолиниевая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество, и ее необходимо разбавлять только физиологическим 5% раствором глюкозы, и никогда не использовать для разведения щелочные растворы или растворы, содержащие хлор, в том числе хлорид натрия.

Инструкция по применению с 5-фторурацилом.

Оксалиплатин всегда необходимо вводить перед введением фторпиримидинов, таких как 5-фторурацил.

После введения оксалиплатина систему промывать и затем вводить 5-фторурацил.

Для дополнительной информации относительно комбинации лекарственных средств с оксалиплатином см. краткую характеристику препарата соответствующих производителей.

Любой готовый раствор при наличии механических включений вводить не разрешается, такой раствор необходимо уничтожить в соответствии с действующим законодательством по утилизации опасных отходов (см. «Утилизация»).

Приготовление раствора-концентрата из порошка

Для приготовления раствора-концентрата использовать воду для инъекций или 5% раствор глюкозы (50 мг/мл).
Во флакон, содержащий 50 мг, добавить 10 мл растворителя, чтобы получить концентрацию оксалиплатина 5 мг/мл.
Во флакон, содержащий 100 мг, добавить 20 мл растворителя, чтобы получить концентрацию оксалиплатина 5 мг/мл.
Во флакон, содержащий 150 мг, добавить 30 мл растворителя, чтобы получить концентрацию оксалиплатина 5 мг/мл.

Разведение перед инфузией

Брать необходимое количество раствора-концентрата из флакона (флаконов) и далее разбавлять 250–500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации оксалиплатина от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл — диапазона концентраций, для которых была продемонстрирована физико-химическая стабильность оксалиплатина.

Введение путем внутривенной инфузии

После разведения раствора-концентрата в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которая не должна превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.

Перед введением раствор необходимо осмотреть. Только прозрачный раствор без механических включений пригоден к применению. Только для одноразового использования. Любой неиспользованный препарат необходимо уничтожить (см. ниже раздел «Утилизация»).

НИКОГДА не использовать раствор хлорида натрия для приготовления восстановленного концентрата или разбавленного раствора.

Была протестирована совместимость раствора оксалиплатина для инфузий с типичным образцом системы для инфузии, изготовленной из ПВХ.

Инфузия

Введение оксалиплатина не требует предварительной гидратации. Оксалиплатин необходимо вводить через центральную венозную линию или периферическую вену разведенным в 250–500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг/мл продолжительность инфузии должна составлять 2–6 часов. Инфузию оксалиплатина всегда осуществлять перед инфузией 5-фторурацила.

Дети

Препарат предназначен для применения только взрослым пациентам.

Передозировка

Антидот для оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки может наблюдаться усиление выраженности побочных эффектов. Необходимо осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными эффектами оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом/фолиниевой кислотой (5-ФУ/ФК) были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические побочные эффекты (острая и кумулятивная периферическая сенсорная невропатия). В целом указанные побочные эффекты возникали чаще и были тяжелее при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК сравнению с использованием только комбинации 5-ФУ/ФК.

По частоте побочные эффекты распределены в таблице следующим образом: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100 до <1/10), не очень распространенные (≥ 1/1000 до <1/100), редкие (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить на основе доступных данных).

Дальнейшие детали приведены после таблицы.

Таблица 1.

Классы систем/органов	Побочные реакции по частоте
Инфекции и инвазии	Очень распространенные инфекция. Распространенные фебрильная нейтропения/нейтропенический сепсис (например, нейтропения III, IV степени и подтвержденные инфекции)*; ринит, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень распространенные анемия; нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения. Распространенные фебрильная нейтропения. Редкие иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы	Очень распространенные аллергия/аллергические реакции ++.
Со стороны метаболизма и питания	Очень распространенные анорексия, изменение уровня глюкозы в крови, гипокалиемия, гипернатриемия. Распространенные дегидратация. Не очень распространенные метаболический ацидоз.
Психические нарушения	Распространенные депрессия, бессонница. Не очень распространенные нервозность.
Со стороны нервной системы	Очень распространенные периферическая сенсорная невропатия, головная боль, сенсорные нарушения, расстройство вкуса. Распространенные головокружение, моторный неврит, менингизм. Редкие дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
Со стороны органов зрения	Распространенные конъюнктивит, нарушение зрения. Редкие временное снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля, неврит зрительного нерва, временная утрата зрения, которая проходит после прекращения терапии.
Со стороны других сенсорных органов	Не очень распространенные ототоксичность. Редкие глухота.
Со стороны сосудистой системы	Очень распространенные носовое кровотечение. Распространенные кровоточивость, гиперемия, тромбофлебиты глубоких вен, артериальная гипертензия, эмболия легочных артерий, кровотечение из прямой кишки, приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень распространенные одышка, кашель, носовое кровотечение. Распространенные боль в груди, икота, эмболия легочной артерии. Редкие интерстициальные заболевания легких, иногда летальные; фиброз легких**.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень распространенные диарея, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор. Распространенные диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение. Не очень распространенные кишечная непроходимость, обструкция кишечника. Редкие колит, диарея, вызванная Clostridium difficile. Неизвестно панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень распространенные повышение уровней щелочной фосфатазы, билирубина, ЛДГ, АлАТ, АсАТ. Увеличение массы тела (при адъювантной терапии). Распространенные повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при метастазах). Неизвестно синусоидальный синдром печеночной обструкции.
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень распространенные кожные реакции, аллопеция. Распространенные эксфолиация кожи (т.е. синдром «ладони-стопы»), эритематозная сыпь, повышение потоотделения, заболевания ногтей.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень распространенные боль в спине. Распространенные артралгия, боль в костях.
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Распространенные дизурия, аномальная частота и болезненные позывы к мочеиспусканию, повышение уровня креатинина, гематурия. Неизвестно острая тубуло-интерстициальная нефропатия.
Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата	Очень распространенные лихорадка+++, повышенная утомляемость, астения, боль, реакции в месте инъекции +. Распространенные уменьшение массы тела (антиметастатическая терапия).

* Смотрите подробную информацию в разделе, приведенном ниже.

** Смотрите раздел «Особенности применения».

+ Очень распространенные: частые аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально (к частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь, в частности крапивница, конъюнктивит и ринит) анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в грудной клетке, анафилактический шок и анафилактоидные реакции. Также наблюдалась гиперчувствительность замедленного типа при введении оксалиплатина или даже через несколько дней после инфузии.

++ Очень распространенные: повышение температуры тела, озноб (дрожание) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

+++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз.

Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы у пациентов (%), по степени

Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели	Метастатическая терапия			Адъювантная терапия
Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели	Все степени	Степень III	Степень IV	Все степени	Степень III	Степень IV
Анемия	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильная нейтропения	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0
Нейтропенический сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения.

Таблица 3.

Нарушения со стороны иммунной системы у пациентов (%), по степени

Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели	Метастатическая терапия			Адъювантная терапия
Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели	Все степени	Степень III	Степень IV	Все степени	Степень III	Степень IV
Аллергические реакции/аллергия	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Со стороны нервной системы

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется периферической сенсорной невропатией, которая характеризуется дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, которые часто провоцируются простудой. Эти симптомы развиваются у 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность таких симптомов, обычно регрессируют между курсами лечения, возрастает с количеством циклов лечения. Возникновение боли и/или функционального расстройства является основанием для коррекции дозы или даже для прекращению лечения в зависимости от продолжительности симптомов (см. «Особенности применения»). Функциональное расстройство включает сложности с выполнением точных движений и возможно следствием сенсорного нарушения. Риск развития устойчивых симптомов для кумулятивной дозы 850 мг/м2 (10 циклов) составляет примерно 10% и для кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов) — 20%. В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или полностью исчезают с прекращением лечения.

При адъювантной терапии рака толстого кишечника через 6 месяцев после прекращения лечения у 87% пациентов симптомы отсутствовали или симптомы были умеренными. Через 3 года наблюдения после прекращения адъювантного лечения примерно 3% пациентов демонстрируют локализованную парестезию умеренной интенсивности (2,3%) или парестезию, которая может мешать функциональной деятельности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных проявлениях. Они начинаются в пределах нескольких часов после введения и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены скоротечной парестезией, дизестезией и гипестезией.

Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии возникает у 1–2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущением удушья без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии), ларингоспазмом или бронхоспазмом (отсутствие стридора или хрипов). Независимо от введения в таких случаях антигистаминных средств эти симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии помогает уменьшить частоту указанного синдрома (см. «Особенности применения»).

Иногда наблюдаются другие симптомы, включающие спазм челюсти/мышечные спазмы/непроизвольные сокращения мышц/мышечное подергивание/миоклонус, расстройства координации/нарушения походки/атаксию/нарушение равновесия, ощущение тяжести/сжатия/дискомфорта/боли в горле или в грудной клетке. Кроме того, дисфункция черепных нервов может сопровождаться или развиваться в виде отдельного явления, такого как птоз, диплопия, афония/дисфония/охриплость, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальное ощущение языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазию, невралгия тройничного нерва/боль лица/боль в глазах, снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля. Сообщалось о других неврологических симптомах, такие как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитте в ходе лечения оксалиплатином. Зарегистрированы единичные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ларингоспазм.

Таблица 4.

Гастроинтестинальная токсичность у пациентов (%), по степени

Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели	Метастатическая терапия			Адъювантная терапия
Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели	Все степени	Степень III	Степень IV	Все степени	Степень III	Степень IV
Тошнота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показана профилактика и/или лечение мощными противорвотными средствами.

Дегидратация, паралитическая непроходимость кишечника, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражение почек могут быть вызваны тяжелой диареей/рвотой, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-фторурацилом. Наблюдался парез кишечника. Были зарегистрированы единичные случаи панкреатита.

Гепатобилиарные расстройства

Очень редкие (<1/10000): синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как окклюзионное заболевания вен печени или патологические проявления, связанные с таким расстройством печени, включая пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз. Клиническими признаками могут быть портальная гипертензия и/или повышение трансаминаз.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Пострегистрационный опыт применения

Аллергический васкулит

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Очень редкие (<1/10000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить работников здравоохранения.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Препарат не требует особых условий хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Разведенный препарат не допускается смешивать с другими препаратами в одном флаконе для инфузий или вводить одновременно в одной линии для инфузий. Оксалиплатин можно вводить вместе с фолиниевой кислотой через Y-линию.

НЕ РАЗРЕШАЕТСЯ:

смешивать оксалиплатин со щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности 5-фторурацилом, препаратами фолиниевой кислоты, содержащими трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамола и других активных веществ. Щелочные лекарственные средства или растворы негативно влияют на стабильность оксалиплатина;
разводить оксалиплатин раствором натрия хлорида или растворами, содержащими ионы хлора (в том числе хлоридов кальция, калия, натрия);
смешивать с другими лекарственными средствами в одном флаконе для инфузий или вводить одновременно в одной линии для инфузий (см. «Особенности применения»);
использовать для инъекций оборудование, содержащее алюминий.

Упаковка

Стеклянные флаконы (тип I). По 1 флакона 50 мг или 100 мг, или 150 мг оксалиплатина, в картонной коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.

Аналоги Медакса (Medac) лекарственного препарата