Мелитор® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг блистер, №28 Лекарственный препарат

действующее вещество: agomelatine;
1 таблетка содержит: 25 мг агомелатина;
вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон; натрия крахмалгликолят (тип А); кислота стеариновая; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; гипромеллоза; железа оксид желтый (Е 172); глицерин; макрогол 6000; титана диоксид (Е 171).

Агомелатин - 25 мг

Фармакодинамика.
Механизм действия
Агомелатин – мелатонинергический агонист MT₁- и MT₂-рецепторов и антагонист 5-HT_2c-рецепторов. Исследования, в рамках которых изучали связывание агомелатина с рецепторами, продемонстрировали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α- и β-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.
В экспериментальных исследованиях на животных с расстройствами циркадных ритмов было продемонстрировано, что агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы.
Агомелатин увеличивает высвобождение допамина и норадреналина, особенно во фронтальных отделах коры головного мозга, и не влияет на экстрацеллюлярный уровень серотонина.
Фармакодинамические эффекты
В экспериментальных исследованиях на животных агомелатин продемонстрировал антидепрессивный эффект на валидированных моделях депрессии (тест безысходности, отчаяния, хронического легкого стресса), а также на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и моделях, связанных со стрессом и тревожностью.
При применении у человека агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы; он восстанавливает фазность сна, приводит к снижению температуры тела и способствует секреции мелатонина.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность агомелатина при лечении больших депрессивных эпизодов исследовались в клинической программе с участием 7900 пациентов.
В шести краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях по оценке эффективности агомелатина при лечении больших депрессивных эпизодов у взрослых пациентов агломелатин в дозах 25-50 мг в конце терапии (в течение 6-8 недель) продемонстрировал статически достоверную эффективность по сравнению с плацебо. По результатам оценивания по шкале HAMD-17 отмечались изменения значения показателя первичной конечной точки по сравнению с начальным уровнем.
Эффективность препарата Мелитор^® была также продемонстрирована у пациентов с более тяжелой депрессией (начальный общий балл по шкале HAM-D ≥25) по результатам всех положительных плацебо-контролируемых исследований.
Показатели ответа на лечение при применении агомелатина были статически достоверно выше по сравнению с плацебо.
В шести из семи исследований по изучению эффективности Мелитора^® в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией была продемонстрирована более высокая (2 исследования) или не меньшая (4 исследования) эффективность агомелатина по сравнению с терапией селективными ингибиторами обратного захвата серотонина/ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/ИОЗСН) (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивали по шкале HAMD-17 или в качестве первичной, или вторичной конечной точки.
Долговременная антидепрессивная эффективность агомелатина была продемонстрирована в исследовании по изучению предотвращения возникновения релапсов. По результатам влияния на первичную конечную точку – предупреждение возникновения релапсов депрессии, которое измерялось временем до возникновения релапса, агомелатин в дозе 25-50 мг в сутки показал статистически достоверное преимущество по сравнению с плацебо (р=0,0001). Частота возникновения релапсов в течение 6 месяцев двойного слепого наблюдения составляла 22 % и 47 % для агомелатина и плацебо соответственно.
Препарат не влияет на дневную бдительность и память здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией лечение агомелатином в дозе 25 мг удлиняло фазу медленноволнового сна без влияния на фазу или латентный период быстрого сна. Агомелатин, 25 мг, также сокращает промежуток времени до начала сна (облегчает засыпание) и достижения состояния с минимальной частотой сердечных сокращений. По оценке пациентов с первой недели лечения значительно улучшились засыпание и качество сна без нарушения дневной активности.
Объединенный анализ исследований по оценочной шкале ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрировал, что применение агомелатина не ассоциировалось с сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев агомелатин сохранял сексуальную функцию по сравнению с пароксетином.
В клинических исследованиях агомелатин не влиял на частоту сердечных сокращений и артериальное давление.
В исследовании по оценке симптомов отмены с помощью анкеты DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) у пациентов с депрессией в стадии ремиссии агомелатин не вызывал синдром отмены после внезапного прекращения терапии.
Агомелатин не вызывает зависимость, что было определено в исследованиях с участием здоровых добровольцев по результатам тестов с использованием специальной визуально-аналоговой шкалы или анкеты ARCI (Addiction Research Center Inventory) из 49 вопросов.
Плацебо-контролируемое исследование агомелатина в дозе 25-50 мг в сутки продолжительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста с депрессией (≥ 65 лет, N=222, 151 из которых применяли агомелатин) продемонстрировало статистически достоверную разницу в 2,67 балла по общей шкале HAM-D (первичная конечная точка). Уровень показателя «ответ на лечение» был положительным для агомелатина. В группе пациентов в возрасте ≥ 75 лет (N=69, 48 из которых применяли агомелатин) не было получено достоверных результатов относительно улучшения состояния. Переносимость агомелатина у пациентов пожилого возраста и у взрослых пациентов, более молодых по возрасту, была подобной.
Было проведено специальное контролируемое исследование продолжительностью 3 недели с участием пациентов с большими депрессивными расстройствами, которые не достигли значительного улучшения при применении пароксетина (СИОЗС) или венлафаксина (ИОЗСН). При переводе этих пациентов на лечение агомелатином, независимо от того, прекращение предыдущей терапии происходило резко или постепенно, возникали симптомы отмены. Эти симптомы ошибочно могут быть расценены как недостаточность раннего эффекта агомелатина.
Процент пациентов с наличием хотя бы одного симптома отмены в течение 1 недели после прекращения применения антидепрессантов группы СИОЗС/ИОЗСН был меньше в группе пациентов долговременного снижения дозы (постепенное прекращение предыдущего приема антидепрессантов в течение 2 недель), чем в группе пациентов кратковременного уменьшения дозы (постепенное прекращение предыдущего приема антидепрессантов в течение 1 недели) и группе пациентов резкого изменения лечения (резкое прекращение приема): 56,1 %, 62,6 % и 79,8 %, соответственно.
Фармакокинетика.
Всасывание и биодоступность
Агомелатин быстро и хорошо (≥ 80 %) всасывается после перорального применения. Абсолютная биодоступность является низкой (< 5 % при пероральном применении в терапевтической дозе); индивидуальная вариабельность является значительной. Биодоступность у женщин выше по сравнению с мужчинами. Биодоступность повышается при применении пероральных контрацептивов и уменьшается у курильщиков. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 часов.
При применении в терапевтических дозах концентрация агомелатина увеличивается пропорционально с увеличением дозы. При применении в более высоких дозах возникает эффект насыщения первой дозой.
Прием пищи (обычной или с высоким содержанием жиров) не влияет на биодоступность или на уровень всасывания.
Вариабельность увеличивается при приеме пищи с высоким содержанием жиров.
Распределение в тканях
Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 35 л; связывание с белками плазмы крови составляет 95 % независимо от концентрации и не изменяется с возрастом и у пациентов с нарушением функции почек, но концентрация свободной фракции увеличивается вдвое у пациентов с нарушением функции печени.
Биотрансформация
После применения агомелатин быстро метаболизируется, преимущественно печеночными ферментами CYP1A2; изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 тоже принимают участие в метаболизме, но их вклад незначительный. Основные метаболиты, гидроксилированный и диметилированный агомелатин, являются неактивными и быстро конъюгируются и выводятся с мочой.
Выведение
Выведение из организма является быстрым, период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем 1-2 часа. Клиренс высокий (приблизительно 1,1 мл/мин) и преимущественно метаболический. Выводится преимущественно с мочой (80 %) в виде метаболитов, в то время как количество выведенного с мочой действующего вещества в неизмененном виде является незначительным. Фармакокинетика не изменяется после многократного применения.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек релевантных изменений фармакокинетических параметров агомелатина не наблюдалось (n = 8, однократная доза 25 мг), но пациентам с нарушением функции почек тяжелой или умеренной степени Мелитор^® следует назначать с осторожностью из-за ограниченного количества клинических данных по применению препарата в этой группе пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции печени
Специальное исследование с участием пациентов с циррозом печени, хроническим нарушением функции печени легкой или умеренной степени (типа А и B по классификации Чайлда-Пью) продемонстрировало увеличение (в 70 и 140 раз соответственно) концентрации агомелатина, который применяли в дозе 25 мг, по сравнению с таковой у добровольцев соответствующего возраста, массы тела и привычкой курить без нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»)
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетическое исследование с участием пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) показало, что при применении препарата в дозе 25 мг среднее значение показателя AUC и C_max были приблизительно в 4 и 13 раз выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте < 75 лет. Оценить фармакокинетику агомелатина при применении в дозе 50 мг в данной популяции невозможно из-за недостаточного количества данных. Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы.
Этнические группы
Данные об особенностях фармакокинетики агомелатина в зависимости от расовой принадлежности отсутствуют.

Лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.

Способ применения
Для перорального применения.
Мелитор^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять независимо от приема пищи.
Дозировка
Рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки, перед сном.
Если через 2 недели после начала терапии улучшение клинического состояния является недостаточным, дозу можно повысить до 50 мг 1 раз в сутки, то есть 2 таблетки по 25 мг, которые необходимо принимать одновременно перед сном.
При принятии решения относительно увеличения дозы следует учитывать возрастание риска повышения уровня трансаминаз. Увеличение дозы до 50 мг необходимо проводить на индивидуальной основе для каждого пациента после оценки показателя «польза/риск» с обязательным проведением печеночных проб.
Всем пациентам необходимо проводить печеночные пробы до начала лечения. Лечение не следует начинать, если уровень трансаминаз превышает верхнюю границу нормы в 3 раза (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Во время лечения необходимо периодически контролировать уровень трансаминаз: приблизительно через 3 недели, 6 недель (завершение острой фазы), через 12 недель и 24 недели (завершение фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем в случае наличия клинических показаний (см. раздел «Особенности применения»). Лечение следует прекратить, если уровень трансаминаз втрое превысит верхнюю границу нормы (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
При увеличении дозы следует снова провести печеночные тесты с той же частотой, что и в начале лечения.
Продолжительность лечения
Пациентам с депрессией следует проходить лечение в течение по меньшей мере 6 месяцев для обеспечения исчезновения у них симптомов.
Переход от терапии антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗС/ИОЗСН) к агомелатину
У пациентов могут наблюдаться симптомы отмены после прекращения приема антидепрессантов группы СИОЗС/ИОЗСН. С целью избежания этих симптомов необходимо учитывать рекомендации относительно прекращения лечения, которые содержатся в инструкции для медицинского применения лекарственного средства, которое применяет пациент. Терапию агомелатином можно начать сразу параллельно со снижением дозы антидепрессанта (см. раздел «Фармакодинамика»).
Прекращение лечения
В случае принятия решения относительно прекращения лечения необходимости в постепенном снижении дозы нет.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Безопасность и эффективность агомелатина (25-50 мг/сутки) были доказаны для пациентов пожилого возраста с депрессией (< 75 лет). В группе пациентов в возрасте ≥ 75 лет не было получено достоверных результатов. Поэтому пациентам этой возрастной группы не следует применять агомелатин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Необходимости коррекции дозы в зависимости от возраста нет (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек релевантных изменений фармакокинетических параметров агомелатина не наблюдалось. Однако количество клинических данных относительно применения агомелатина у пациентов с депрессией и нарушением функции почек тяжелой или умеренной степени является ограниченным. Следовательно, таким пациентам агомелатин следует назначать с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции печени
Применение агомелатина противопоказано пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
ДЕТИ.
Не рекомендуется назначать Мелитор^® для лечения депрессии у детей, поскольку безопасность и эффективность данного препарата не были установлены в этой группе пациентов. Данные отсутствуют. В клинических исследованиях с участием детей и подростков при применении других антидепрессантов возникновение суицидального поведения (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебного отношения (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) наблюдалось чаще по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному веществу препарата.
• Нарушение функции печени (цирроз печени или активная фаза заболевания печени) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы показателей нормы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
• Применение в комбинации с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Резюме профиля безопасности
Побочные реакции обычно возникали во время первых 2 недель лечения и были слабо или умеренно выражены. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль, тошнота и головокружение. Эти побочные реакции обычно имели временный характер и, как правило, не приводили к прекращению терапии.
Перечень побочных реакций
Нижеприведенная таблица содержит побочные реакции, выявленные во время плацебо-контролируемых клинических исследований и испытаний с использованием активного контроля.
Побочные реакции указаны ниже с такой частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). Частота не была скорректирована для группы плацебо.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.
(1) Сообщалось о единичных летальных случаях или случаях трансплантации печени у пациентов с факторами риска нарушения функции печени.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях
Отчетность о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационном периоде лекарственного средства является важной. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Мониторинг функции печени
При применении агомелатина в послерегистрационном периоде сообщалось о возникновении у пациентов случаев нарушения функции печени, включая печеночную недостаточность (сообщалось о единичных случаях с летальными исходами или трансплантацией печени у пациентов с факторами риска нарушения функции печени), повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы, гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них возникло в течение первых месяцев лечения. Поражение печени имеет преимущественно гепатоцеллюлярный характер с повышением уровня сывороточных трансаминаз, который обычно возвращается к норме при прекращении применения агомелатина.
Мелитор^® следует назначать с осторожностью и тщательно наблюдать за всеми пациентами в течение периода лечения, особенно при наличии факторов риска нарушения функции печени или в случае одновременного применения лекарственных средств, которые могут обусловить возникновение нарушений функции печени.
До начала лечения
Пациентам с такими факторами риска нарушения функции печени как ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз печени, сахарный диабет, нарушения, связанные с употреблением алкоголя, и/или злоупотребление алкоголем или пациентам, которые применяют сопутствующие лекарственные средства, которые могут обусловить возникновение нарушений функции печени, лечение Мелітором^® назначать только после тщательной оценки пользы и риска от применения.
До начала лечения всем пациентам необходимо проводить печеночные пробы и терапию не следует начинать для пациентов с начальным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), который превышает верхнюю границу нормы в 3 раза (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с повышенным уровнем трансаминаз до начала лечения (при условии повышения уровня трансаминаз не более чем в 3 раза от верхней границы нормы) Мелитор^® следует применять с осторожностью.
Частота проведения печеночных проб:
• до начала лечения;
• и затем:
– приблизительно через 3 недели;
– приблизительно через 6 недель (в конце острой фазы);
– приблизительно через 12 недель и 24 недели (в конце фазы поддерживающей терапии);
– и в дальнейшем в случае наличия клинических показаний.
• при увеличении дозы следует снова провести печеночные тесты с той же частотой, что и в начале лечения.
Любой пациент, у которого развилось и было выявлено повышение уровня трансаминаз в плазме крови, должен пройти повторный тест на определение функции печени в течение 48 часов.
В течение периода лечения
Применение препарата Мелитор^® следует немедленно прекратить, если:
• у пациента развились симптомы потенциального нарушения функции печени (такие как темная моча, испражнения светлого цвета, пожелтение кожи/глаз, боль в верхней правой части живота, новые случаи возникновения длительной усталости невыясненной этиологии);
• уровень сывороточных трансаминаз превышает верхнюю границу нормы в 3 раза.
После прекращения приема Мелитора^® необходимо повторить проведение печеночных тестов, пока показатели сывороточных трансаминаз не нормализуются.
Люди в возрасте от 75 лет
Эффект от применения агомелатина у пациентов в возрасте ≥ 75 лет доказан не был, поэтому пациентам этой возрастной группы не следует применять агомелатин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).
Пациенты пожилого возраста с деменцией
Мелитор^® не следует применять для лечения больших депрессивных эпизодов у пациентов пожилого возраста с деменцией, поскольку безопасность и эффективность Мелитора^® в этой группе пациентов установлены не были.
Биполярное расстройство/мания/гипомания
Мелитор^® следует применять с осторожностью для лечения пациентов с наличием в анамнезе биполярного расстройства, мании или гипомании, и его необходимо отменить в случае возникновения у пациента маниакальных симптомов (см. «Побочные реакции»).
Суицид/суицидальные мысли
Депрессия сопровождается повышением риска возникновения суицидальных мыслей, причинением себе вреда и суицида (суицидальные проявления). Этот риск сохраняется до достижения клинически значимой ремиссии. Поскольку состояние пациента может не улучшиться в первые несколько или более недель лечения, необходимо тщательное наблюдение за пациентом до улучшения состояния. Общий клинический опыт свидетельствует о том, что риск суицида может повышаться на ранних стадиях улучшения состояния.
Пациенты с наличием в анамнезе суицидальных проявлений, а также пациенты, у которых отмечается высокий уровень суицидального мышления перед началом лечения, являются группой повышенного риска суицидальных мыслей или суицидальных попыток и им следует находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышение риска суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо в группе пациентов в возрасте до 25 лет.
Во время лечения, особенно на ранних этапах и после изменения дозировки, необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, в частности теми, которые относятся к группе высокого риска. Пациентов (и лиц, которые заботятся о них) следует предупредить о необходимости отслеживания каких-либо признаков клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также немедленном обращении к врачу при наличии этих симптомов.
Применение в комбинации с ингибиторами CYP1А2 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Мелитор^® следует с осторожностью назначать в комбинации с умеренными ингибиторами CYP1А2 (пропранолол, эноксацин), что может привести к повышению концентрации агомелатина.

Непереносимость лактозы
В состав Мелитора^® входит лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Уровень натрия
Мелитор^® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти свободен от натрия.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ.
Беременность
С целью предупреждения каких-либо рисков желательно избегать применения Мелитора^® в период беременности. Данные относительно применения агомелатина беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили прямых или непрямых вредных эффектов агомелатина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли агомелатин/метаболиты в грудное молоко. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные, полученные при проведении исследований на животных, продемонстрировали, что агомелатин/метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Решение относительно прекращения кормления грудью или прекращения/воздержания от терапии Мелитором^® следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от лечения для матери.
Фертильность
Исследования по репродуктивности на животных показали отсутствие влияния агомелатина на фертильность.
СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ.
Агомелатин имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Учитывая то, что головокружение и сонливость являются частыми побочными реакциями на препарат, пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с механизмами.

Возможные виды взаимодействия агомелатина
Агомелатин метаболизируется преимущественно цитохромами P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) и CYP2C9/19 (10 %). Лекарственные средства, которые взаимодействуют с этими изоферментами, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин, сильнодействующий ингибитор CYP1A2 и умеренный ингибитор CYP2C9, значительно ингибирует метаболизм агомелатина, что приводит к 60-кратному (в диапазоне 12-412) увеличению концентрации агомелатина. Таким образом, одновременное применение Мелитора^® с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано.
Комбинация агомелатина с эстрогенами (умеренные ингибиторы CYP1A2) приводит к повышению концентрации агомелатина в несколько раз. Несмотря на то, что при одновременном применении агомелатина с эстрогенами у 800 пациентов не было выявлено какого-либо особого сигнала по безопасности, назначать агомелатин с другими умеренными ингибиторами CYP1A2 (пропранолол, эноксацин) следует с осторожностью до получения большего опыта применения вышеупомянутой комбинации (см. «Особенности применения»).
Рифампицин, индуктор всех трех цитохромов, которые принимают участие в метаболизме агомелатина, может уменьшать биодоступность агомелатина.
Курение стимулирует индукцию CYP1A2 и уменьшает биодоступность агомелатина, особенно у заядлых курильщиков (≥ 15 сигарет/сутки) (см. раздел «Фармакокинетика»).
Способность агомелатина влиять на другие лекарственные средства
In vivo агомелатин не активирует изоферменты системы CYP450. Агомелатин не ингибирует ни CYP1A2 in vivo, ни другие ферменты CYP450 in vitro. Как следствие, он не влияет на концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP450.
Другие лекарственные средства
В клинических исследованиях I фазы в целевой группе пациентов не было получено данных о фармакокинетическом и фармакодинамическом взаимодействии с лекарственными средствами, которые можно одновременно назначать с Мелитором^®: бензодиазепины, литий, пароксетин, флуконазол и теофиллин.
Алкоголь
Не рекомендуется употреблять алкоголь во время лечения агомелатином.
Электрошоковая терапия (ЭШТ)
Опыт применения агомелатина одновременно с ЭШТ отсутствует. Исследования на животных не выявили свойств агомелатина повышать судорожную готовность. Таким образом, маловероятно, что одновременное проведение ЭШТ и лечение агомелатином может привести к любому клинически значимому осложнению.

Симптомы
Существует ограниченное количество данных о случаях передозировки агомелатином. При передозировке агомелатином сообщалось о возникновении боли в эпигастральной области, сонливости, усталости, ажитации, тревожного состояния, напряженности, головокружения, цианоза или недомогания. Был зафиксирован 1 случай приема 2450 мг агомелатина – выздоровление наступило спонтанно без кардиоваскулярных и биологических отклонений.
Лечение
Какие-либо специфические антидоты агомелатина неизвестны. Лечение при передозировке должно состоять из симптоматической терапии и обычного наблюдения за состоянием пациента. Медицинское наблюдение рекомендуется проводить в специализированном заведении.
СРОК ГОДНОСТИ. 3 года.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.