апрепитант (125 мг/80 мг) является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP 3A4. Кроме того, апрепитант является индуктором CYP 2C9. Во время лечения Эмендом активность CYP 3A4 угнетается.
После окончания лечения Эменд вызывает легкую временную индукцию CYP 2C9, CYP 3A4 и глюкуронизацию. Условно апрепитант не вступает во взаимодействие с переносчиком Р-гликопротеина, что подтверждает отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином.
Эффекты, которые оказывает апрепитант на фармакокинетику других активных веществ
Угнетение активности CYP 3A4
Как умеренный ингибитор CYP 3A4 апрепитант (125 мг/80 мг) при сопутствующем применении может повышать плазменные концентрации активных веществ, которые метаболизируются через CYP 3A4. Общая экспозиция субстратов CYP 3A4, которые принимаются перорально, может повышаться приблизительно до 3-кратного уровня во время 3-дневного лечения Эмендом; допускается, что эффект, который оказывает апрепитант на плазменные концентрации субстратов CYP 3A4, которые вводятся в/в, будет менее выраженным. Эменд не следует принимать одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Угнетение активности CYP 3A4 апрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие серьезных реакций или реакций, которые угрожают жизни. Рекомендуется с осторожностью одновременно принимать Эменд с активными веществами, которые принимают перорально, метаболизируются в большей степени через CYP 3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и квинидин.
Кортикостероиды
Дексаметазон. При сочетанном применении с Эмендом в дозах 125 мг/80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона необходимо снизить приблизительно на 50%. Доза дексаметазона для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, в клинических исследованиях подбиралась с учетом взаимодействия активных веществ. Эменд при применении в дозе 125 мг сочетанно с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в 1-й день и Эменд при применении в дозе 80 мг сочетанно с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг в дни со 2-го по 5-й повышал AUC дексаметазона, субстрата CYP 3A4, в 2,2 раза в 1-й и 5-й дни.
Метилпреднизолон. При сочетанном приеме с Эмендом в дозах 125 мг/80 мг обычную в/в дозу метилпреднизолона следует снизить приблизительно на 25% и обычную пероральную дозу метилпреднизолона — приблизительно на 50%. Эменд при применении в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни повышал AUC метилпреднизолона, субстрата CYP 3A4, в 1,3 раза в 1-й день и в 2,5 раза — в 3-й день, при сочетанном в/в введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и пероральном приеме в дозе 40 мг во 2-й и 3-й дни.
Во время продолжительного лечения метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться в более поздние сроки на протяжении 2 нед после начала применения Эменда вследствие активирующего действия апрепитанта на CYP 3A4. Возможно, что этот эффект будет более выраженным для метилпреднизолона при его пероральном приеме.
Химиотерапевтические препараты. Во время фармакокинетических исследований Эменд при применении в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни не влиял на фармакокинетику доцетаксела, который вводился в/в путем в 1-й день, или винорельбина, который вводился в/в в 1-й или 8-й дни. Поскольку эффект, который оказывает Эменд на фармакокинетику пероральных субстратов CYP 3A4, больше, чем эффект, который он оказывает на фармакокинетику в/в субстратов CYP 3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими препаратами, вводимыми перорально и метаболизирующимися в основном или частично CYP 3A4 (например этопозид, винорельбин), нельзя исключать. Пациентам, которые принимают перорально такие препараты, рекомендуется соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг.
Иммуносупрессанты. Во время проведения 3-дневного курса терапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, можно ожидать временного умеренного повышения, за которым следует легкое снижение экспозиции иммуносупрессантов, которые метаболизируются CYP 3A4 (например циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Учитывая короткую продолжительность 3-дневного курса и ограниченные изменения экспозиции, которые зависят от времени, во время 3-дневного сочетанного приема с Эмендом снижать дозу иммуносупрессантов не рекомендуется.
Мидазолам. Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP 3A4 (альпразолам, триазолам), при сочетанном приеме этих препаратов с Эмендом (125 мг/80 мг).
Эменд повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP 3A4, в 2,3 раза в 1-й день и в 3,3 раза — в 5-й день при одновременном приеме одноразовой пероральной дозы мидазолама 2 мг в 1-й и 5-й дни во время проведения курса лечения Эмендом в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/сут в дни со 2-го по 5-й.
Во время проведения другого исследования с в/в введением мидазолама Эменд принимался в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни, и мидазолам вводился в/в в дозе 2 мг перед проведением 3-дневного курса лечения Эмендом и в 4; 8 и 15-й дни. Эменд повышал AUC мидазолама на 25% в 4-й день и снижал AUC мидазолама на 19% в 8-й день и на 4% — в 15-й день. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.
Во время проведения третьего исследования с в/в и пероральным введением мидазолама Эменд принимался в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут — во 2-й и 3-й день, вместе с ондансетроном в дозе 32 мг в 1-й день, дексаметазоном — в дозе 12 мг в 1-й день и 8 мг — в 4-й день. Такая комбинация (то есть Эменд, ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16% в 6-й день, на 9% — в 8-й день, на 7% — в 15-й день и на 17% — в 22-й день. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.
Было проведено дополнительное исследование с в/в введением мидазолама и Эменда. Мидазолам вводился в/в в дозе 2 мг через 1 ч после перорального приема однократной дозы Эменда в дозе 125 мг. AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот эффект не имел клинической значимости.
Индукция. Как незначительный индуктор CYP 2C9, CYP 3A4 и глюкуронизации, апрепитант может снижать плазменные концентрации субстратов, которые элиминируются этими путями. Этот эффект может проявляться только после окончания лечения Эмендом. Для субстратов CYP 2C9 и CYP 3A4 индукция временная с достижением максимального эффекта через 3–5 дней после окончания 3-дневного лечения Эмендом. Данный эффект поддерживается в течение нескольких дней, после чего медленно снижается и через 2 нед после окончания лечения Эмендом не имеет клинической значимости. Также отмечается незначительная индукция глюкуронизации при пероральном приеме 80 мг апрепитанта в течение 7 дней. Информации относительно влияния на CYP 2C8 и CYP 2C19 нет. Рекомендуется с осторожностью применять в данный период времени варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, о которых известно, что они метаболизируются CYP 2C9.
Варфарин. У пациентов, которые получают продолжительную терапию варфарином, во время лечения Эмендом и в течение 2 нед после каждого 3-дневного курса Эменда, который применяется для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме одноразовой дозы 125 мг Эменда в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни здоровыми добровольцами, которые были стабильными на продолжительной терапии варфарином, влияния Эменда на плазменные AUC R(+) или S(-) варфарина, которые определялись в 3-й день, не выявлено; однако отмечали 34% снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP 2C9), которое сопровождалось 14% снижением МНО через 5 дней после окончания применения Эменда.
Толбутамид. Эменд, который принимался в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни, снижал AUC толбутамида (субстрата CYP 2C9) на 23% в 4-й день, на 28% — в 8-й день и на 15% — в 15-й день, при пероральном приеме одноразовой дозы толбутамида в 500 мг перед применением 3-дневного курса Эменда и в 4; 8 и 15-й дни.
Гормональные контрацептивы. Во время и на протяжении 28 дней после применения Эменда эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения Эмендом и в течение 2 мес после приема последней дозы Эменда следует применять альтернативные или дублирующие методы контрацепции. Во время проведения клинического исследования применялись одноразовые дозы пероральных контрацептивов, которые содержали этинилэстрадиол и норэтиндрон, с 1-го по 21-й день с Эмендом, который принимался в дозе 125 мг в 8-й день и 80 мг/сут — в 9-й и 10-й дни с в/в ондансетроном в дозе 32 мг в 8-й день и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в 8-й день и 8 мг/сут в 9; 10 и 11-й дни. С 9-го по 21-й день данного исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64% и норэтиндрона — 60%.
Антагонисты 5-НТ₃. В клинических исследованиях взаимодействия апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродоласетрона (активный метаболит доласетрона).
Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта. Следует с осторожностью применять Эменд параллельно с активными веществами, которые угнетают активность CYP 3A4 (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку можно ожидать, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепитанта.
Необходимо избегать сопутствующего применения Эменда с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP 3A4 (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может вызывать снижение эффективности Эменда. Сопутствующее применение Эменда с растительными препаратами, которые содержат зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.
Кетоконазол. При приеме однократной дозы апрепитанта 125 мг в 5-й день 10-дневного курса лечения кетоназолом, сильным ингибитором CYP 3A4, в дозе 400 мг/сут AUC апрепитанта повышалась приблизительно в 5 раз, а средний конечный Т_½ апрепитанта повышался приблизительно в 3 раза.
Рифампицин. При приеме одноразовой дозы апрепитанта 375 мг в 9-й день 14-дневного курса лечения рифампицином, сильным индуктором CYP 3A4, в дозе 600 мг/сут AUC апрепитанта снижалась на 91%, а средний конечный Т_½ снижался на 68%.
Дилтиазем. Пациентам с умеренной гипертензией применение апрепитанта в дозе 230 мг 1 раз в сутки сочетанно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки на протяжении 5 дней повышает AUC апрепитанта вдвое и одновременно повышает AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такое фармакокинетическое действие не влияет на ЭКГ, ЧСС и АД, не учитывая изменений, вызванных действием дилтиазема, который применяется отдельно.
Пароксетин. Сочетанное применение апрепитанта в дозе 85 или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижает AUC апрепитанта и пароксетина приблизительно на 25% и C_max — приблизительно на 20%.

Аналоги Эменд