Латригил^® (Latrigil) (169539) - инструкция по применению ATC-классификация

Ламотриджин - 50 мг

фармакодинамика. Ламотригин блокирует потенциалзависимые натриевые канальцы пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации, а также избыточный выброс глютаминовой кислоты (аминокислоты, играющей важную роль в развитии эпилептических приступов).
В противоположность, механизм терапевтического эффекта ламотригина при лечении биполярных расстройств не изучен, хотя взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами может быть важным.
В исследованиях, проведенных с целью оценки действия ламотригина на ЦНС, результаты получены после применения ламотригина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев, не отличались от плацебо. В то время как применения 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама — значительно влияли на координацию движений глазных яблок, повышали амплитуду колебательных движений тела и вызвали ощутимый седативный эффект.
Согласно данным других исследований разовая пероральная доза 600 мг карбамазепина значительно влияла на координацию движений глазных яблок, а также повышала амплитуду колебательных движений и ускоряла сердечный ритм. В то время, как результаты, полученные после применения ламотригина в дозе 150 и 300 мг не отличались от плацебо.
Клиническая эффективность и безопасность применения препарата у пациентов в возрасте 1–24 мес
Исследование 256 пациентов в возрасте 1–24 мес, у которых применяли ламотригин в дозе 1–15 мг/кг/сут на протяжении 72 нед: профиль безопасности ламотригина у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет подобен таковому у старшей возрастной группы. Однако клиническое ухудшение приступов (≥50%) наблюдалось более часто у детей в возрасте до 2 лет (26%), чем у детей старшего возраста (14%).
Клиническая эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с синдромом Леннокса — Гасто
Отсутствуют данные монотерапии приступов у больных с синдромом Леннокса — Гасто.
Клиническая эффективность и безопасность применения препарата для профилактики мании у пациентов с биполярными расстройствами
Время до появления первого эпизода депрессии и время появления первого приступа мании/гипомании у больных, которые принимали ламотригин, значительно дольше, чем у больных, принимавших плацебо. Однако различие во времени не является статистически достоверным.
Эффективность комбинированного лечения ламотригином для стабилизации маний недостаточно изучена.
Фармакокинетика
Абсорбция. Ламотригин быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч после перорального приема. Время достижения C_max немного увеличивается после приема пищи, однако абсорбция остается неизменной.
Распределение. Степень связывания с белками плазмы крови — 55%.
Метаболизм. Ламотригин подвергается интенсивному метаболизму с помощью фермента глюкуронилтрансферазы, а также может в определенной степени усиливать собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет доказательств того, что ламотригин влияет на фармакокинетику других противосудорожных препаратов, которые подвергаются метаболизму с помощью системы цитохрома Р450.
Элиминация. У здоровых субъектов клиренс ламотригина представляет в среднем 30 мл/мин. Ламотригин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Меньше 10% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде. Лишь 2% выводится с калом. Клиренс и Т_½ зависят от дозы. Т_½ у здоровых субъектов составляет в среднем 33 ч (14–103 ч). У больных с синдромом Гилберта клиренс ламотригина был на 32% ниже по сравнению с обычным.
Т_½ ламотригина в значительной степени зависит от сопутствующего применения других лекарственных средств. Т_½ уменьшается в среднем до 14 ч при одновременном применении с индукторами глюкуронизации, в том числе карбамазепином, фенитоином; и увеличивается до 70 ч при сочетанном применении вальпроата натрия.
Ламотригин имеет линейный фармакокинетический профиль при приеме в дозе ≤450 мг, то есть наивысшей из испытанных разовых доз.
Клиренс ламотригина, рассчитанный по массе тела, выше у детей (наивысшие значения у детей в возрасте младше 5 лет), чем у взрослых. Т_½ у детей обычно меньший, чем у взрослых, в среднем — 7 ч при сочетанном применении с индукторами глюкуронизации, в том числе карбамазепин, фенитоин и 45–50 ч при одновременном применении вальпроата натрия.
Дети в возрасте 2–26 мес. При исследовании 143 пациентов педиатрической группы в возрасте 2–26 мес, массой тела от 3 до 16 кг, клиренс был снижен по сравнению со старшими детьми в возрасте от 2 лет с такой же массой тела и такими же дозами на 1 кг массы тела. Т_½ у детей в возрасте до 26 мес в среднем — 23 ч при одновременном применении с индукторами глюкуронизации, 136 ч — при одновременном применении вальпроата натрия, 38 ч — при лечении без применения индукторов/ингибиторов ферментов. Индивидуальная вариация клиренса при применении препарата перорально была высокой в педиатрической группе в возрасте 2–26 мес (47%). Допустимый уровень концентрации в плазме крови у детей в возрасте 2–26 мес не отличался от таких у старших детей, хотя высшие уровни этой концентрации наблюдались у некоторых детей с массой тела <10 кг.
Пожилой возраст. Фармакокинетический анализ, проведенный у больных эпилепсией молодого и пожилого возраста, показал отсутствие клинически значимых отличий. После приема перорально разовой дозы клиренс в среднем снизился на 12% с 35 мл/мин — в возрасте 20 лет и 31 мл/мин — в возрасте 70 лет. После 48 нед лечения отмечалось снижение клиренса на 10% от 41 до 37 мл/мин у больных молодого и пожилого возраста соответственно. Также проведено исследование фармакокинетики ламотригина у 12 здоровых лиц пожилого возраста, которые принимали разовую дозу 150 мг. У данной группы исследуемых клиренс (0,39 мл/мин) в среднем находился на границе средних показателей (0,31–0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях у пациентов молодого возраста, которые получали дозы 30–450 мг.
Почечная недостаточность. Для этой группы пациентов начальные дозы ламотригина необходимо рассчитывать в зависимости от сочетанного применения других медикаментов, снижение поддерживающей дозы должно быть достаточным для эффективного лечения больных со значительным нарушением почечной функции.
Печеночная недостаточность. Начальная, поддерживающая доза и повышения дозы должны быть снижены у больных с умеренным и острым нарушением печеночной функции.

лечение эпилепсии у взрослых и подростков:

• при монотepaпии или дополнительной терапии парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая первичные приступы, а также вторичные тонико-клонические приступы;
• в составе комбинированной терапии парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая первичные приступы, вторичные тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто при неэффективности лечения другими противоэпилептическими комбинациями.

Лечение эпилепсии у детей в возрасте от 2 лет:

• в составе комбинированной терапии парциальных эпилептических приступов, а также приступов, связанных с синдромом Леннокса — Гасто.

Лечение биполярных аффективных расстройств в возрасте от 18 лет:

• для профилактики депрессивных состояний у больных с биполярными аффективными расстройствами.

диспергированные таблетки Латригил принимают, разжевывая или глотая целыми, запивая достаточным количеством жидкости или растворяют их перед употреблением в небольшом количестве воды (достаточном для покрытия таблетки).
Для достижения поддерживающей дозы необходимо рассчитывать дозу препарата в зависимости от массы тела пациента.
Если доза ламотригина (например у детей или пациентов с нарушением функции печени) не соответствует дозе целой таблетки, то необходимо принимать меньшее количество целых таблеток.
После отмены других противоэпилептических средств для достижения монотepaпии ламотригином или при комбинированной терапии противосудорожными лекapcтвенными средствами необходимо обращать внимание на возможность взаимодействия ламотригина с другими противосудорожными веществами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эпилепсия. Взрослые и подростки. Монотерапия (табл. 1). Начальная доза Латригила составляет 25 мг/сут на протяжении 2 нед, дальше — по 50 мг/сут на протяжении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу необходимо постепенно повышать на 50–100 мг через каждые 1–2 нед. Обычно поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта необходимая доза составляет 500 мг/сут.
Комбинированная терапия (см. табл. 1). На фоне терапии вальпроатом натрия одновременно с другими противосудорожными препаратами или без них Латригил применяют в дозе 25 мг через сутки на протяжении 2 нед, дальше — по 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу можно повышать на 25–50 мг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут на 1–2 приема. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта необходимая доза составляет 500 мг/сут.
На фоне терапии противосудорожными препаратами, которые индуцируют печеночные ферменты (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), в сочетании с другими противосудорожными препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия) Латригил назначают на протяжении 2 нед в дозе 50 мг 1 раз в сутки, дальше — по 100 мг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу можно повысить максимум на 100 мг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта может понадобиться доза 500–700 мг/сут.
Для больных, принимающих окскарбазепин без других противосудорожных средств, которые влияют на метаболизм ламотригина, начальная доза Латригила составляет 25 мг/сут на протяжении 2 нед, дальше — по 50 мг/сут на протяжении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу необходимо постепенно повышать на 50–100 мг через каждые 1–2 нед. Обычно поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.
Таблица 1
Рекомендованная схема лечения эпилепсии у взрослых и детей в возрасте от 13 лет (общая суточная доза, мг/сут)

Дети в возрасте 2 года – 12 лет. Комбинированная терапия (табл. 2). Для детей, принимающих вальпроат натрия одновременно с другими противосудорожными препаратами или без них, начальная доза Латригила составляет 0,15 мг/кг/сут на протяжении 2 нед, в дальнейшем — по 0,3 мг/кг/сут на протяжении 2 нед. Для достижения оптимального терапевтического эффекта дозу можно повышать на 0,3 мг/кг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 1–5 мг/кг/сут в 1–2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.
На фоне терапии противосудорожными препаратами, которые индуцируют печеночные ферменты в сочетании с другими противосудорожными препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), Латригил назначают в дозе 0,6 мг/кг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед, дальше — по 1,2 мг/кг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. Для достижения терапевтического эффекта доза может быть повышена на 1,2 мг/кг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 5–15 мг/кг/сут в 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.
На фоне терапии окскарбазепином без других противосудорожных препаратов, которые влияют на метаболизм ламотригина, начальная доза Латригила составляет 0,6 мг/кг/сут в 1–2 приема на протяжении 2 нед. Для достижения терапевтического эффекта доза может быть повышена на 0,6 мг/кг через каждые 1–2 нед. Поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг/сут в 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.
Таблица 2
Рекомендованная схема комбинированной терапии эпилепсии у детей в возрасте 2 года – 12 лет (общая суточная доза, мг/кг/сут)

Детям в возрасте от 2 до 6 лет необходима поддерживающая доза, которая соответствует верхней границе вышеуказанных рекомендованных доз.
Детям с массой тела <17 кг рекомендована комбинированная терапия с вальпроатом натрия, поскольку невозможно рассчитать точную начальную дозу Латригила.
Пациентам, принимающим противосудорожные препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотригина, необходимо применять схему повышения дозы, которая рекомендована для одновременного применения с вальпроатом.
Поддерживающая доза может быть изменена в зависимости от терапевтического эффекта.
Биполярные аффективные расстройства. Взрослые в возрасте старше 18 лет. В связи с риском появления сыпи начальная доза и темп повышения дозы не должны быть выше рекомендованных (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Необходимо соблюдать нижеуказанный переходной режим применения для предотвращения развития депрессивных состояний. Данный режим включает повышение дозы ламотригина до достижения поддерживающей дозы на протяжении 6 нед (табл. 3), после чего прием других психотропных и/или противосудорожных препаратов может быть прекращен с учетом клинической целесообразности (см. табл. 4).
Необходимо учитывать возможность применения комбинированной терапии для предотвращения возникновения эпизодов мании, поскольку влияние ламотригила на маниакальные эпизоды не является доказанным.
Таблица 3
Рекомендованная схема повышения дозы ламотригина для достижения поддерживающей суточной дозы при лечении взрослых (в возрасте старше 18 лет) с биполярными аффективными расстройствами

а) комбинированная терапия ингибиторами метаболизма ламотригина, например вальпроатом. Начальная доза Латригила составляет 25 мг через день на протяжении 2 нед, в дальнейшем — по 25 мг/сут на протяжении 2 нед. На 5-й неделе дозу необходимо повысить до 50 мг/сут (в 1–2 приема). Доза препарата для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг (в 1–2 приема). В зависимости от клинической эффективности лечения дозу препарата повышают максимально до 200 мг/сут.
б) комбинированная терапия индукторами метаболизма ламотригина, например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном у больных, которые не воспринимают вальпроат. Начальная доза Латригила составляет 50 мг/сут на протяжении 2 нед, дальше — по 100 мг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. На 5-й неделе дозу необходимо повысить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе доза может быть повышена до 300 мг/сут (в 1–2 приема). Доза препарата для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг в 2 приема и может быть назначена лишь с 7-й недели.
в) комбинированная терапия препаратами, которые существенно не влияют на фармакокинетику ламотригина, например литием, или монотерапия ламотригином. Начальная доза Латригила составляет 25 мг/сут на протяжении 2 нед, дальше — по 50 мг в 1–2 приема на протяжении 2 нед. На 5-й неделе дозу следует повысить до 100 мг/сут. Доза препарата для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг в 1–2 приема. При проведении клинических исследований препарат применяли в дозах 100–400 мг. После достижения необходимой поддерживающей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены, согласно нижеприведенной таблице (табл. 4).
Таблица 4
Поддерживающая доза при лечении биполярных расстройств у взрослых (в возрасте от 18 лет) с последующим прекращением приема сопутствующих психотропных или противосудорожных препаратов

а) с последующим прекращением приема ингибиторов метаболизма ламотригина, например вальпроата. Необходимую поддерживающую дозу ламотригина следует удвоить или оставить на том же уровне после прекращения приема вальпроата.
б) с последующим прекращением приема индукторов метаболизма ламотригина, например фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, в зависимости от начальной дозы. Дозу ламотригина необходимо постепенно снижать на протяжении 3 нед после прекращения приема индукторов метаболизма.
в) с последующим прекращением приема комбинированной терапии препаратами, которые существенно не влияют на фармакокинетику ламотригина, например литием. Необходимо сохранять дозу, достигнутую после ее повышения.
Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов. На основе данных относительно взаимодействия лечебных средств рекомендована следующая схема (табл. 5):
Таблица 5
Изменение дозирования ламотригина для пациентов с биполярными расстройствами в возрасте старше 18 лет при дополнительном назначении других препаратов

Прекращение приема ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами. По данным клинических исследований не отмечалось повышения частоты или степени тяжести побочных эффектов после внезапной отмены препарата в сравнении с плацебо.
Дети и подростки (в возрасте до 18 лет). Ламотригин не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет с биполярными расстройствами. Эффективность и безопасность применения ламотригина у пациентов с биполярными расстройствами этой возрастной группы не изучались, поэтому рекомендации относительно режима дозирования отсутствуют.
Общие рекомендации относительно дозирования Латригила при лечении эпилепсии и биполярных аффективных расстройств
Специальные группы больных. Лечение эпилепсии у детей в возрасте до 2 лет. Клинические данные относительно безопасности и эффективности применения у детей до 2 лет отсутствуют.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет). Нет необходимости в изменении дозы. Фармакокинетика ламотригина у больных этой возрастной группы не отличается от пациентов в возрасте младше 65 лет.
Печеночная недостаточность. Начальные дозы, повышение дозы и поддерживающие дозы необходимо снижать в среднем на 50% у больных с умеренной (шкала Чайлд-Пью, класс В) и на 75% — с тяжелой (шкала Чайлд–Пью, класс С) печеночной недостаточностью. Повышение дозы и поддерживающие дозы корригируются в зависимости от клинического эффекта.
Почечная недостаточность. В случае назначения ламотригина больным с почечной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность. При лечении больных с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотригина базируется на индивидуальной схеме противосудорожной терапии; при лечении больных со значительной почечной недостаточностью необходимо снижать поддерживающую дозу ламотригина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Женщины, которые перорально принимают гормональные контрацептивы:
а) начало лечения ламотригином у больных, принимающих гормональные контрацептивы: хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотригина, нет необходимости в коррекции дозы ламотригина в случае применения лишь гормональных контрацептивов. Дозу повышают согласно рекомендованной схеме (см. табл. 1);
б) начало курса лечения гормональными контрацептивами у больных, принимающих ламотригин в поддерживающей дозе и не принимающих индукторы/ингибиторы глюкуронизации ламотригина: поддерживающую дозу ламотригина, в большинстве случаев, необходимо повысить в 2 раза в зависимости от клинического эффекта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА);
в) прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у больных, принимающих ламотригин в поддерживающей дозе и не принимающих индукторы/ингибиторы глюкуронизации ламотригина: поддерживающую дозу ламотригина в большинстве случаев следует снизить на 50% в зависимости от клинического эффекта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Повторное начало лечения. В случае назначения больному, прекратившему лечение, повторного курса терапии, необходимо четко установить целесообразность повышения поддерживающей дозы, поскольку существует риск возникновения высыпаний вследствие применения высокой начальной дозы и превышения рекомендованной схемы повышения дозы ламотригина. Чем больший интервал между приемом предыдущей дозы, тем с большей осторожностью необходимо повышать дозы до достижения необходимой поддерживающей дозы. Если интервал после прекращения приема ламотригина в 5 раз больше Т_½, дозу ламотригина повышают до уровня поддерживающей согласно существующей схеме.

повышенная чувствительность к ламотригину или другим компонентам препарата.

побочные реакции распределяются на 2 группы — специфические для эпилепсии и для биполярных расстройств, однако для оценки общего профиля безопасности при применении препарата необходимо принимать во внимание обе группы.
Эпилепсия
Нарушения со стороны лимфатической системы и системы крови: очень редко — гематологические нарушения (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз).
Гематологические нарушения могут быть связаны/не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. Нарушение со стороны иммунной системы).
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — синдром гиперчувствительности, включая такие проявления, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменение формулы крови, нарушение функции печени, ДВС-синдром, развитие полиорганной недостаточности.
Также известны случаи появления высыпаний как проявления синдрома гиперчувствительности, который сопровождался вышеуказанными системными симптомами различной степени тяжести. Следует заметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут развиваться также при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов необходимо немедленно осмотреть больного и (при отсутствии других причин) прекратить применение Латригила.
Психические расстройства: часто — агрессивность, раздражительность; очень редко — спутанность сознания, галлюцинации, тик.
Нарушения со стороны нервной системы: в период монотерапии по данным клинических исследований: очень часто — головная боль; часто — сонливость, головокружение, тремор, бессонница; нечасто — атаксия; редко — нистагм; неизвестная частота — асептический менингит.
По другим клиническим данным: очень часто — сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, бессонница; очень редко — тревожное возбуждение, нарушение координации движений, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные нарушения, хореоатетоз, повышение частоты судорожных приступов.
Известно, что применение ламотригина может усиливать выраженность симптомов паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона. Также известны единичные случаи развития экстрапирамидных нарушений и хореоатетоза у пациентов с данным заболеванием.
Нарушения со стороны органа зрения: в период монотерапии по данным клинических исследований: нечасто — диплопия, ощущение «сетки» перед глазами.
По другим клиническим данным: очень часто — диплопия, ощущение «сетки» перед глазами; редко — конъюнктивит.
Нарушения со стороны ЖКТ: в период монотерапии по данным клинических исследований: часто — тошнота, рвота, диарея.
По другим клиническим данным: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — печеночная недостаточность, нарушение функции печени, повышение показателей функциональных печеночных проб.
Нарушения функции печени обычно возникают в связи с реакциями гиперчувствительности, однако описаны единичные случаи без признаков гиперчувствительности.
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь; редко — синдром Стивена — Джонсона, ангионевротический отек; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
По данным клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых) у взрослых, кожные высыпания наблюдались у 10% больных, принимавших Латригил и у 5% больных, принимавших плацебо. Появление кожных высыпаний, обусловленное отменой Латригила, наблюдали у 2% больных.
Высыпания, которые обычно имеют макулопапулезный вид, отмечаются на протяжении первых 8 нед от начала лечения Латригилом и исчезают после отмены препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Известны случаи, когда появление высыпаний сопровождалось развитием тяжелых состояний — синдром Стивена — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). В большинстве случаев после отмены Латригила развитие тяжелых побочных эффектов со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки прекращалось, хотя у некоторых больных оставались рубцы, а также известны единичные случаи с летальным исходом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Повышение риска возникновения кожных высыпаний связано с:

• применением ламотригина в высоких начальных дозах и нарушением рекомендованной схемы повышения доз при лечении Латригилом;
• одновременным применением с вальпроатом натрия.

Кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который проявляется различными системными нарушениями.
Нарушение со стороны костно-мышечной и соединительнотканной систем: очень редко — реакции, подобные красной волчанке.
Общие расстройства: часто — повышенная утомляемость.
Биполярные расстройства. Нижеприведенные побочные реакции необходимо принимать во внимание вместе с такими для эпилепсии для оценки общего профиля безопасности применения препарата.
Нарушение со стороны ЦНС. По данным клинических исследований биполярных расстройств: очень часто — головная боль; часто — тревожное возбуждение, головокружение, сонливость.
Нарушение со стороны ЖКТ. По данным клинических исследований биполярных расстройств: часто — сухость во рту.
Нарушение со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. По данным клинических исследований биполярных расстройств: очень часто — сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона.
По данным клинических исследований биполярных расстройств (контролируемых и неконтролируемых) сыпь наблюдали у 12% больных, принимавших Латригил. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с биполярными расстройствами сыпь кожных покровов наблюдалась у 8% больных, принимавших Латригил и у 6% больных, принимавших плацебо.
Нарушение со стороны костно-мышечной и соединительнотканной систем. По данным клинических исследований биполярных расстройств: часто — артралгия.
Общие расстройства. По данным клинических исследований биполярных расстройств: часто — боль в спине.

кожные высыпания. На протяжении первых 8 нед от начала лечения ламотригином возможно возникновение побочных реакций со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь слабовыраженная и исчезает самостоятельно. Однако известны случаи возникновения тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены Латригила. К ним относят случаи, потенциально угрожающие жизни — синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
У взрослых, принимавших участие в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозированию Латригила, частота возникновения тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 500 случаев больных с эпилепсией; приблизительно у половины из них диагностирован синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000 случаев). Частота тяжелой кожной сыпи у больных с биполярными расстройствами по данным клинических исследований составляет 1:1000.
У детей риск возникновения тяжелых кожных реакций выше, чем у взрослых. По данным клинических исследований частота случаев высыпаний, требующих госпитализации, у детей составляет от 1:300 до 1:100 наблюдений.
У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть по ошибке восприняты как инфекция, поэтому необходимо исключить возможность развития побочных реакций у детей, у которых сыпь и лихорадка появились на протяжении первых 8 нед лечения.
Общий риск возникновения кожных высыпаний связан с применением ламотригина в высоких начальных дозах и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотригином, а также сопутствующим применением вальпроата.
С осторожностью необходимо применять ламотригин для лечения больных с аллергией или сыпью при одновременном применении других противосудорожных препаратов, поскольку частота возникновения умеренной сыпи после лечения ламотригином у этой группы больных была в 3 раза выше.
При появлении кожных высыпаний больного необходимо немедленно обследовать. В случае отсутствия любых других причин появления сыпи Латригил следует отменить. Не рекомендуется повторно назначать лечение ламотригином в случае его отмены вследствие появления кожных высыпаний. В этом случае, решая вопрос относительно повторного применения препарата, необходимо оценить достоверную пользу и возможный риск.
Известно, что сыпь может быть проявлением синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными проявлениями (лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменение формулы крови и нарушение функции печени). Синдром гиперчувствительности может проявляться симптомами разной степени тяжести в том числе развитием ДВС-синдрома и полиорганной недостаточностью. Следует заметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут развиваться также при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов необходимо немедленно осмотреть больного и (при отсутствии других причин) прекратить применение Латригила.
Клиническое ухудшение и суицидальный риск. При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противосудорожными препаратами, сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противосудорожных препаратов, включая ламотригин, продемонстрировано незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм повышения этого риска неизвестен, но существуют данные, которые не исключают возможности повышения этого риска вследствие приема ламотригина. Поэтому необходимо постоянное наблюдение за состоянием пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и поведения.
Некоторые пациенты, у которых анамнестически возможно появление суицидального поведения или мыслей, пациенты молодого возраста, которые проявляли в значительной степени суицидальные действия до начала лечения, имеют повышенный риск появления суицидальных мыслей или суицидальних попыток и нуждаются в постоянном наблюдении во время лечения.
Необходимо учитывать возможность изменения терапевтического режима, который включает возможность прекращения лечения у пациентов с клиническим ухудшением (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.
Гормональные контрацептивы. Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотригина
По данным исследований комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг повышает выведение ламотригина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотригина. В связи с этим необходимо повысить (путем проведения титрования) поддерживающую дозу ламотригина (в 2 раза) для получения максимального терапевтического эффекта.
У женщин, не принимающих препараты — индукторы глюкуронизации ламотригина, и принимающих гормональные контрацептивы (с недельными перерывами между курсами), возможно одновременное повышение уровня ламотригина во время недельного перерыва. Это повышение будет более значимым, если дозу ламотригина повысить за день до или на протяжении недельного перерыва. Поэтому женщины, которые начинают или заканчивают прием пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача.
Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучены, однако могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина.
Влияние ламотригина на эффективность гормональных контрацептивов. При изучении взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев выявлено незначительное повышение выведения левоноргестрела и изменение уровня ФСГ и ЛГ в плазме крови в случаях, когда ламотригин применяли одновременно с гормональными контрацептивами (комбинация этиниэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Влияние этих изменений на процесс овуляции неизвестно. Не исключено, что у некоторых больных такая комбинация препаратов приводит к снижению эффективности гормональных контрацептивов. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.
Дигидрофолатредуктаза. Ламотригин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при его продолжительном применении возможно нарушение метаболизма фолатов. Однако при применении Латригила в течение года не выявлено любых существенных изменений содержания гемоглобина, количества эритроцитов и концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах; не отмечается также снижения концентрации фолатов в эритроцитах через 5 лет применения препарата.
Почечная недостаточность. При разовом приеме препарата пациентами с почечной недостаточностью в терминальной стадии концентрация ламотригина в плазме крови существенно не изменялась, однако в связи с возможностью кумуляции глюкуроидного метаболита при приеме препарата пациентами с поражением печени, необходимо соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие другие препараты, в состав которых входит ламотригин. Латригил не следует применять пациентам, которые уже принимают любой другой препарат, содержащий ламотригин.
Влияние на развитие детей. Отсутствуют данные относительно влияния ламотригина на рост, половое созревание, эмоциональное развитие и поведение детей.
Эпилепсия. Внезапная отмена Латригила, как и других противосудорожных препаратов, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует немедленной отмены препарата (например при появлении кожных высыпаний), дозу Латригила необходимо снижать постепенно, на протяжении не менее 2 нед.
В литературе есть сообщения относительно тяжелых судорожных приступов, включая эпилептический статус, которые могут вызвать острый рабдомиолиз, ДВС-синдром и полиорганные поражения, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения Латригилом.
Возможно также повышение частоты судорожных приступов. При развитии >1 судорожного приступа необходимо пересмотреть пользу для контроля одного приступа по отношению к риску ухудшения следующего приступа.
Также возможно учащение миоклонических приступов при применении Латригила.
По данным исследований есть предположения, что ответ на применение комбинированного лечения с ферментными индукторами метаболизма ламотригина является более слабым, чем при применении комбинированного лечения с неферментными индукторами метаболизма противосудорожных препаратов. Причина данной зависимости неизвестна.
У детей, применяющих ламотригин для лечения абсанса, эффективность лечения может наблюдаться не у всех больных.
Биполярные нарушения
Дети в возрасте до 18 лет. Терапия антидепрессантами связана с повышенным риском изменения поведения и суицидальных попыток у детей и подростков с депрессивными и другими психическими расстройствами.
Дети. Применяют у детей в возрасте от 2 лет.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. По данным двух исследований с участием добровольцев установлено, что влияние ламотригина на координацию движений, зрение и проявления субъективного седативного эффекта не отличались от таких при применении плацебо. В клинических исследованиях с применением ламотригина сообщалось о случаях развития головокружения и диплопии, поэтому при управлении транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами, необходимо оценить индивидуальную реакцию пациента на лечение препаратом.
Период беременности и кормления грудью
Период беременности. На основании полученных данных постмаркетинговых исследований, в которых участвовали 2000 женщин, применявших ламотригин в период беременности, невозможно сделать выводы относительно весомого повышения риска возникновения врожденных пороков развития. Однако согласно данным ограниченного количества реестров существует повышенный риск возникновения такого врожденного дефекта, как расщелина верхнего неба. Другие исследования не подтвердили эти результаты. Исследования на животных показали постепенное развитие токсичности.
Назначая Латригил в период беременности, необходимо применять наиболее низкие терапевтические дозы препарата.
Ламотригин — слабый ингибитор дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода, если женщина принимает ингибиторы фолатов на протяжении периода беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотригина и/или его терапевтический эффект. Известны случаи снижения уровня препарата в период беременности с возможным риском неконтролируемых эпилептических приступов. После родов уровень ламотригина может быстро повышаться с риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому в период беременности, а также после родов пациентки должны находиться под медицинским наблюдением. При необходимости доза корригируется для поддержания уровня ламотригила на том же уровне, что и до беременности, или в зависимости от терапевтического эффекта. Кроме этого, необходимо следить за возможными дозозависимыми побочными реакциями после родов.
Период кормления грудью. По предварительным данным ламотригин проникает в грудное молоко. У небольшого количества детей, которые находились на грудном вскармливании, концентрация ламотригина в плазме крови достигала уровня, при котором возможно возникновение побочных реакций.
В связи с этим необходимо взвесить пользу/риск применения препарата в период кормления грудью.
Репродуктивность. Применение Латригила в исследованиях на животных не влияло на их репродуктивную способность.

глюкуронилтрансфераза — фермент, отвечающий за метаболизм ламотригина. Не существует доказательств того, что применение ламотригина может предопределять возникновение клинически значимой индукции или ингибирование микросомальных ферментов печени, которые принимают участие в метаболизме препарата, а также малодостоверно взаимодействие между ламотригином и препаратами, которые метаболизируются цитохромом P450 (табл. 6). Ламотригин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект слабовыражен и не имеет клинического значения.
Таблица 6
Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотригина

*Другие пероральные контрацептивы и гормонзависимые препараты не изучали, однако они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотригина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).
Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами. Вальпроат, ингибирующий глюкуронизацию ламотригина, снижает метаболизм ламотригина и увеличивает средний Т_½ приблизительно в 2 раза. Пациентам, принимающим вальпроат одновременно с противосудорожными средствами, необходимо назначать соответствующую схему лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Некоторые противосудорожные препараты, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон, индуцируют печеночные ферменты, ингибируют глюкуронизацию ламотригина и ускоряют его метаболизм.
Существуют сообщения относительно возникновения побочных реакций со стороны ЦНС, включая головокружение, атаксию, диплопию, нарушение зрения и тошноту у пациентов, принимающих карбамазепин одновременно с ламотригином. Указанные явления обычно устраняются после снижения дозы карбамазепина. Подобный эффект выявлен при исследовании одновременного применения ламотригина и окскарбазепина у здоровых добровольцев, однако снижения дозы не изучали.
Исследование с участием здоровых взрослых добровольцев, принимавших ламотригин 200 мг и окскарбазепин 1200 мг, показало, что окскарбазепин не изменяет метаболизм ламотригина, в то время как ламотригин, в свою очередь, не изменяет метаболизм окскарбазепина. Поэтому пациентам, применяющим комбинированное лечение с окскарбазепином, необходимо назначать соответствующую схему поддерживающей терапии ламотригином без вальпроата и без индукторов глюкуронизации ламотригина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Исследование на здоровых добровольцах, показало, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотригина в дозе 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.
Согласно данным ретроспективного анализа уровня концентрации в плазме крови у пациентов, применявших ламотригин с/без габапентина, габапентин не изменяет уровень клиренса ламотригина.
Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотригином изучалось путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в плазме крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.
Равновесная концентрация ламотригина в плазме крови не изменяется при одновременном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотригином и прегабалином нет.
Топирамат не влияет на концентрацию ламотригина в плазме крови. Применение ламотригина на 15% повышает концентрацию топирамата в плазме крови.
По данным исследований у больных эпилепсией применение зонисамида (200–400 мг/сут) одновременно с ламотригином (150–500 мг/сут) на протяжении 35 дней не имеет существенного влияния на фармакокинетику ламотригина.
Несмотря на существующие описанные случаи изменения концентрации других противосудорожных препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противосудорожных препаратов. По данным исследований in vitro ламотригин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противосудорожных средств, применяемых одновременно, и не вытесняют их из связей с белками.
Взаимодействие с другими психотропными средствами. При одновременном применении 100 мг/сут ламотригина и 2 г глюконата лития 2 раза в сутки на протяжении 6 дней 20 пациентами фармакокинетика лития не изменялась.
Применение многоразовых пероральных доз бупропиона не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотригина при исследовании 12 пациентов, и лишь приводит к слабому повышению уровня глюкуронида и ламотригина.
В исследованиях с участием взрослых здоровых добровольцах применение 15 мг оланзапина уменьшало АUС и снижало C_max ламотригина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечается редко. Доза в 200 мг ламотригина не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Многоразовое применение ламотригина перорально по 400 мг/сут не вызвало клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг при проведении исследований с участием 14 взрослых здоровых добровольцев. При сочетанном применении 2 мг рисперидона и ламотригина у 12 из 14 добровольцев отмечали сонливость в сравнении с 1 из 20 добровольцев при применении лишь рисперидона. Не выявлен ни один случай сонливости при применении лишь ламотригина.
Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотригина N-глюкуронида минимально влияют амитриптилин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека выявлено, что ламотригин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются преимущественно CYP 2D6. Результаты экспериментов in vitro дают возможность утверждать, что клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин и тразодон не влияют на клиренс ламотригина.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотригина. В исследованиях с участием 16 женщин-добровольцев, принимавших ламотригин в комбинации с этинилэстрадиолом 30 мкг/левоноргестрелом 150 мкг, отмечено повышение выведения ламотригина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение АUС и снижение C_max ламотригина в среднем на 52 и 39% соответственно. Концентрация ламотригина в плазме крови постепенно возрастала на протяжении недельного перерыва, повышалась в 2 раза в конце этого перерыва, сравнительно с сочетанным применением препаратов.
Влияние ламотригина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований с участием 16 женщин-добровольцев, постоянная доза ламотригина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, что является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Отмечали постоянное незначительное повышение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, предопределяло уменьшение АUС и снижение C_max левоноргестрела в среднем на 19 и 12% соответственно. Измерение уровня ФГ, ЛГ и эстрадиола в плазме крови на протяжении исследования показало в некоторых случаях угнетение гормональной активности яичников, хотя результаты измерения уровня прогестерона в плазме крови показали отсутствие любых гормональных симптомов овуляции у всех 16 женщин. Влияние изменения уровня ФГ и ЛГ в плазме крови и незначительное повышение выведения левоноргестрела на активность овуляции неизвестно. Исследования влияния ламотригина в суточной дозе 300 мг и других гормональных контрацептивов не проводились.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В исследованиях с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших ламотригин одновременно с рифампицином, повышался уровень выведения и уменьшался Т_½ ламотригина вследствие индуцирования печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, принимающих комбинированную терапию рифампицином, необходимо применять схему лечения, рекомендованную для терапии ламотригином и соответствующими индукторами глюкуронизации.
По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир приблизительно в 2 раза снижает концентрацию ламотригина в плазме крови путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, необходимо придерживаться схемы лечения, рекомендованной при применении ламотригина и индукторов глюкуронизации.

Симптомы: при однократном приеме ламотригина в дозе, в 10–20 раз превышающей максимальную терапевтическую, отмечали нистагм, атаксию, нарушение сознания и кому.
Лечение: при необходимости — госпитализация, промывание желудка и применение активированного угля, проведение соответствующей симптоматической терапии. Гемодиализ не используется при передозировке.

в сухом месте при температуре не выше 25 °С.