Флюороурацил Медак раствор для инъекций 50 мг/мл флакон 100 мл №1

действующее вещество: fluorouracil;

1 мл раствора содержит флуороурацила 50 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТС L01B C02.

Фармакодинамика.

Флуороурацил является аналогом урацила, компонента рибонуклеиновой кислоты. Считается, что препарат работает как антиметаболит. После внутриклеточного преобразования в активный дезоксинуклеотид он препятствует синтезу ДНК, блокируя преобразования дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую кислоту с помощью клеточного фермента тимидилат синтетазы. Флуороурацила также может препятствовать синтезу РНК.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Флуороурацил после перорального применения абсорбируется с очень высокой изменчивостью в желудочно-кишечном тракте путем метаболизма первого прохождения, вызванного различными уровнями дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) — первого фермента катаболического преобразования флуороурацила.

Распределение

После внутривенного введения флуороурацил распределяется по всем жидкостях организма и выводится из крови в течение 3 часов. Он преимущественно поглощается активно пролиферирующими тканями и опухолями после преобразования его в нуклеотид. Флуороурацила легко проходит через гематоэнцефалический барьер и ткани мозга.

Метаболизм

Дигидропиримидиндегидрогеназа — это начальный фермент катаболизма флуороурацила, обуславливающий катаболизм более 85% введенной дозы до дигидрофлуороурацила. Затем дигидрофлуороурацил превращается в флуоро-β-уреидопропионат, и далее — в флуоро-β-аланин. Дефицит ферментов в этом процессе может привести к тяжелой и даже угрожающей жизни токсичности флуороурацила. В случае печеночной недостаточности метаболизм флуороурацила замедляется, что может потребовать коррекции дозы. Внутриклеточно с помощью ряда ферментов флуороурацил превращается в активные метаболиты флуородезоксиуридина монофосфат, флуородезоксиуридина трифосфат и флуороуридина трифосфат.

Выведение

После внутривенного введения период полувыведения флуороурацила из плазмы крови составляет около 10–20 мин и зависит от введенной дозы. После однократного введения флуороурацила около 15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов; более 90% дозы выводится из организма в течение часа. Остаток метаболизируется, главным образом, в печени с помощью обычных механизмов организма для урацила.

Лечение метастатического колоректального рака;

адъювантная терапия рака толстой и прямой кишки;

лечения распространенного рака желудка;

лечения распространенного рака поджелудочной железы;

лечения распространенного рака пищевода;

лечения распространенного или метастатического рака молочной железы;

адъювантная терапия операбельного первичного инвазивного рака молочной железы;

лечение неоперабельного местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи у ранее нелеченных пациентов;

лечения локального рецидива или метастазов при плоскоклеточном раке головы и шеи.

Значительные отклонения от нормы количества форменных элементов в крови.

Кровотечения.

Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

Тяжелая диарея.

Тяжелые нарушения функции почек.

Уровень билирубина в плазме крови >85 мкмоль/л.В период лечения флуороурацила необходимо избегать вакцинации живыми организмами.

Повышенная чувствительность к флуороурацилу или другим компонентам препарата.

Тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа).

Угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.

Тяжело истощенные больные.

Тяжелые нарушения функции печени.

Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.

Не применяется одновременно с бривудином, соривудином или их аналогами (бривудин, соривудин и аналоги — мощные ингибиторы фермента дигидропиримидина дегидрогеназы, что разрушает флуороурацила).

Не следует назначать пациентам с отсутствием/снижением активности дигидропиримидина дегидрогеназы.

Препарат абсолютно противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Было отмечено биохимическое влияние различных препаратов на противоопухолевую эффективность или токсичность флуороурацила. Известные препараты, такие как метотрексат, метронидазол, фолиновая кислота, интерферон альфа, а также аллопуринол, могут влиять на эффективность флуороурацила.

Для достижения максимальной эффективности при комбинированном применении флуороурацила с метотрексатом, последний следует применить за 24 часа до введения флуороурацила, а не наоборот.

Флуороурацила может способствовать повышению кардиотоксичности препаратов антрациклинового ряда. Аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды не следует принимать перед или во время лечения флуороурацилом. Аллопуринол снижает токсичность и эффективность флуороурацила. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин, изониазид могут повышать активность флуороурацила. После длительного лечения флуороурацилом в сочетании с митомицином наблюдается гемолитический уремический синдром.

Фолиновая кислота

Эффективность и токсичность флуороурацила может увеличиваться при применении его с фолиновой кислотой. Побочные эффекты могут быть более выраженными и возможна сильная диарея. Опасные для жизни диареи наблюдаются при применении флуороурацила в дозе 600 мг/м2 (болюсное введение один раз в неделю) вместе с фолиновой кислотой.

Цитотоксические лекарственные средства

Флуороурацила усиливает действие других цитостатиков и лучевой терапии. В сочетании с другими миелосупрессивными препаратами коррекция дозы не требуется.

Кардиотоксичность антрациклинов может увеличиваться.

Лучевая терапия

При одновременной или предыдущей лучевой терапией требуется уменьшение дозы флуороурацила.

Нуклеозидные аналоги

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в распаде флуороурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации флуороурацила или других фторпиримидинов и тем самым повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать не менее 4-недельный интервал между приемом флуороурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. В случае необходимости назначается исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов.

Клозапин

Следует избегать применения флуороурацила в сочетании с клозапином из-за увеличения риска агранулоцитоза.

Варфарин

Выраженное увеличение протромбинового времени и международного нормализационного индекса (МНИ) были зарегистрированы у нескольких пациентов, стабилизированных терапией варфарином, после начала приема флуороурацила.

Циметидин, метронидазол, интерферон

Циметидин, метронидазол или интерферон могут повышать концентрацию флуороурацила в плазме крови и усиливать токсические эффекты.

Фенитоин

При одновременном применении фенитоина и флуороурацила сообщалось о повышении в плазме крови уровня фенитоина, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

Левамизол

У пациентов, получающих флуороурацила в сочетании с левамизолом, обычно наблюдается гепатотоксичность (увеличение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина).

Тамоксифен

У пациентов с раком молочной железы комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, флуороурацилом и тамоксифеном увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

Живые вакцины

Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентам, которые получают флуороурацил, из-за возможности развития тяжелых или угрожающих жизни инфекций. Следует избегать контакта с людьми, которые недавно получили вакцину против вируса полиомиелита.

Винорелбин в сочетании с флуороурацилом может вызвать воспаление слизистых оболочек.

Флюороурацила Медак содержит такое количество натрия в зависимости от различных упаковок:

5 мл раствора содержит 0,895 ммоль (или 20,24 мг) натрия;

10 мл раствора содержит 1,79 ммоль (или 41,24 мг) натрия;

20 мл раствора содержит 3,58 ммоль (или 82,30 мг) натрия;

100 мл раствора содержит 17,91 ммоль (или 411,69 мг) натрия.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Лечение флуороурацилом осуществляется под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов, в условиях стационара.

При адекватном лечении флуороурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно отмечают в период между 7-м и 14-м днем первого курса лечения, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае уменьшения количества тромбоцитов до уровня менее 100 000/мм3, а лейкоцитов — менее 3500/мм3. При уменьшении количества лейкоцитов 2000/мм3, особенно при наличии нейтропении, рекомендуется госпитализировать пациента в больничный изолятор и принять меры для предотвращения развития системных инфекций.

Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв слизистой оболочки ротовой полости, тяжелой диареи, язв пищеварительного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечении и кровоизлияниях любой локализации.

Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы. В случае тяжелой токсичности лечение следует прекратить.

Флуороурацил следует с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также с желтухой. Сообщалось о случаях стенокардии, изменения на ЭКГ, редко — инфаркта миокарда после применения флуороурацила. Следует также соблюдать осторожность при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе.

Фермент дегидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в распаде флуороурацила. Были сообщения об увеличении токсических эффектов у больных с дефицитом фермента дегидропиримидиндегидрогеназы. Поэтому перед началом лечения флуороурацилом желательно определять активность этого фермента.

Нуклеозидные аналоги, такие как бривудин и соривудин, могут вызвать острое повышение концентрации флуороурацила или других флуоропиримидинов в плазме крови, что сопровождается токсическими эффектами. По этой причине интервал между применением флуороурацила и бривудина или соривудина, а также их аналогов должен составлять 4 недели.

В случае применения бривудина пациентам, которые лечатся флуороурацила, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность флуороурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия следует направить на предотвращение системным инфекциям и дегидратации.

Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации.

Препарат следует применять с осторожностью больным, которые получили высокие дозы лучевой терапии на область таза.

По состоянию пациентов, принимающих фенитоин одновременно с флуороурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме крови.

Комбинация флуороурацила и фолиновой кислоты

Профиль токсичности флуороурацила может быть повышен или изменен при одновременном применении фолиновой кислоты. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея, которые могут быть дозолимитирующими. При комбинированном применении флуороурацила и фолиновой кислоты в случае развития токсичности, дозу флуороурацила следует уменьшать больше, чем когда флуороурацила применяется отдельно. Токсический эффект наблюдался у пациентов, которые получали эту комбинацию, качественно подобный токсическому эффекту, который наблюдался у пациентов, получавших только один флуороурацила.

Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще и может быть более тяжелой или даже угрожать жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях флуороурацила и фолиновую кислоту следует отменить и начать поддерживающую внутривенную терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу, если наблюдаются стоматит (язвочки легкой и средней степени) и/или диарея (водянистые испражнения).

Флюороурацил Медак нужно применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии.

Во время лечения состояние пациента необходимо тщательно и часто контролировать. Перед лечением следует взвесить риск и пользу для каждого отдельного пациента.

Взрослые

Подбор подходящей дозы и схема терапии зависят от состояния пациента, типа рака, который необходимо лечить, а также в зависимости от того, применяется ли флуороурацил в качестве монотерапии или в комбинации с другими видами терапии.

Количество применяемых циклов должен определять врач в зависимости от местных лечебных протоколов и руководств, принимая во внимание эффективность лечения и переносимость препарата.

Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Снижение дозы рекомендуется больным в следующих случаях:

• кахексия;
• тяжелая хирургическая операция в предыдущие 30 дней;
• ухудшение функции костного мозга;
• наличие нарушений функции печени или почек.

У взрослых пациентов и больных пожилого возраста, получающих флуороурацил, перед введением каждой дозы необходимо контролировать гематологическую (количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов), желудочно-кишечную (стоматит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение), а также неврологическую токсичность и в случае необходимости , снизить дозу флуороурацила или прекратить лечение.

Необходимость коррекции дозы или отмены препарата зависит от появления побочных реакций. При гематологической токсичности, например снижении лейкоцитов (≤3500/мм3) и/или тромбоцитов (≤100 000/мм3) возможно прекращения лечения. Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации.

Колоректальный рак

Флуороурацил применяют для лечения рака толстой кишки и рака прямой кишки в ряде схем лечения. Флуороурацил применяют, главным образом, вместе с фолиновой кислотой. Часто в схемах лечения объединяют флуороурацил и фолиновую кислоту с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как иринотекан, оксалиплатин или с обоими вместе.

Обычно флуороурацил применяют в диапазоне доз 200 — 2600 мг/м2 поверхности тела. Доза также варьирует в зависимости от способа введения — болюсно или непрерывная внутривенная инфузия.

Режим дозирования зависит от схемы химиотерапии. Дозу флуороурацила можно назначать один раз в неделю, раз в две недели или раз в месяц. Количество циклов зависит от применяемой схемы лечения, а также от клинического решения, которое основывается на эффективности лечения и переносимости.

Рак желудка и гастроэзофагеального соединения

Пациентам с потенциально излечимым раком желудка рекомендуется интраоперационная химиотерапия с применением такой схемы: эпирубицин, цисплатин, флуороурацил. Рекомендуемая доза флуороурацила по этой схеме составляет 200 мг/м2 поверхности тела в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 3 недель. Рекомендуется 6 циклов, но это зависит от эффективности лечения и переносимости лекарственного средства пациентом.

Пациентам с неизлечимым местнораспространенным или метастатическим раком флуороурацил обычно применяют в комбинации с цисплатином и с эпирубицином или доцетакселом или без эпирубицина или доцетаксела.

Рак пищевода

Флуороурацил обычно применяют в комбинации с цисплатином или с цисплатином и эпирубицином, или эпирубицином и оксалиплатином. Доза варьирует в диапазоне 200–1000 мг/м2 поверхности тела в сутки и вводится в виде непрерывной инфузии; курс лечения составляет несколько дней и циклически повторяется в зависимости от схемы лечения.

Для лечения рака нижней части пищевода рекомендуется интраоперационная химиотерапия по следующей схеме: эпирубицин, цисплатин, флуороурацил. Рекомендуемая доза флуороурацила по этой схеме составляет 200 мг/м2 поверхности тела в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 3 недель, повторяющееся циклически.

Рак поджелудочной железы

Флуороурацил применяют, главным образом, в сочетании с фолиновой кислотой или гемцитабином. Доза варьирует в диапазоне 200–500 мг/м2 поверхности тела в сутки и вводится в зависимости от схемы лечения, в виде болюсной инъекции или внутривенной инфузии, циклически повторяется.

Рак молочной железы

Флуороурацил часто применяют в химиотерапии в комбинации с циклофосфамидом и метотрексатом, или эпирубицином и циклофосфамидом; или с метотрексатом и лейковорином. Рекомендуемая доза составляет 500–600 мг/м2 поверхности тела и вводится в виде внутривенного болюса, при необходимости повторяется каждые 3–4 недели.

Продолжительность адъювантной терапии первичного инвазивного рака молочной железы составляет 6 циклов.

Рак головы и шеи

Флуороурацил применяют, главным образом, в комбинации с цисплатином или карбоплатином. Доза варьирует в диапазоне 600–1200 мг/м2 в сутки и вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение нескольких дней. Циклически повторяется в зависимости от схемы лечения.

Почечная или печеночная недостаточность

Препарат с осторожностью применяют у больных с почечной или печеночной недостаточностью, при необходимости дозу препарата уменьшают.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Флуороурацил не рекомендуется применять детям в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности.

Способ применения

Флуороурацил обычно применяют внутривенно в виде болюсной инъекции, многочасовой инфузии или непрерывной инфузии в течение от нескольких дней до нескольких недель. Очень важно строго соблюдать продолжительность инъекции/инфузии, выбранной схемы лечения.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Нет рекомендаций по лечению детей, поэтому не следует применять препарат в педиатрической практике.

Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота и микозит. Очень часто наблюдается также лейкопения.

Ниже описаны побочные эффекты. Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции; нечасто — сепсис; очень редко — псевдомембранозный колит.

Кровь и лимфатическая система: очень часто — лейкопения, миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения; редко — агранулоцитоз.

Иммунная система: очень часто — иммуносупрессия; очень редко — анафилактические реакции, анафилактический шок.

Эндокринные расстройства: редко — увеличение общего количества тироксина (Т4), увеличение общего количества трийодтиронина (Т3).

Метаболизм и расстройства питания: нечасто — гиперурикемия, дегидратация.

Психические расстройства: редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто — нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость; редко — кортикальные расстройства, экстрапирамидные расстройства, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия; очень редко — симптомы лейкоэнцефалопатии, в том числе атаксия, острые мозжечковые нарушения, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы флуороурацила, и у пациентов с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназы.

Единичные случаи инфаркта головного мозга при комбинированной химиотерапии с митомицином С или цисплатином.

Органы зрения: часто — конъюнктивит; нечасто — усиленное слезотечение, дакриостеноз, снижение остроты зрения, нарушение движения глазного яблока, фотофобия, диплопия, блефарит, кератит, эктропион.

Сердечные расстройства: очень часто — изменения на ЭКГ; часто — боль в груди, подобный боли при стенокардии; нечасто — аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность; редко — инфаркт миокарда, дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная слабость; очень редко — остановка сердца, внезапная сердечная смерть.

Кардиотоксические побочные реакции в основном появляются во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. Существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией в анамнезе.

Сосудистые расстройства: нечасто — артериальная гипотензия; редко — мозговая ишемия, желудочковая ишемия, периферическая ишемия, ишемия миокарда, кишечная ишемия, синдром Рейно, васкулит, тромбофлебит/vein tracking, тромбоэмболия.

Органы дыхания: нечасто — носовое кровотечение, одышка, бронхоспазм.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — желудочно-кишечные побочные эффекты очень распространены и могут быть опасными для жизни: воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит, фарингит, гастроэнтерит, энтерит, колит, проктит, водянистая диарея, тошнота, рвота, анорексия; нечасто — язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени: нечасто — печеночно-клеточные нарушения; очень редко — некроз печени (случаи с летальным исходом), склероз желчных путей, холецистит.

Кожа и подкожные ткани: очень часто — алопеция. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинался с дизестезии ладоней и подошв, переходящее в боль и болезненность. Параллельно развивался отек и эритема рук и ног; нечасто — дерматит, сыпь, крапивница, изменения состояния кожи (сухость кожи, трещины, эритема, зудящая макулопапулезная сыпь, гиперпигментация, гипопигментация), полосатая гиперпигментация или депигментация вблизи вен, изменение ногтевых пластинок (обесцвечивание, гиперпигментация, дистрофия, ломкость ногтей или воспаление, онихолизис), фоточувствительность, местная воспалительная реакция.;редко — кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — некроз носовых костей.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — нарушение сперматогенеза и овуляции.

Другие: расширение вен.

Лабораторные показатели: очень редко — отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении флуороурацила и варфарина.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто — медленное заживление ран, лихорадка, общая слабость, утомляемость, астения.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл, 100 мл препарата во флаконе.

По 1 флакону помещают в картонную коробку.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.