фармакодинамика. Механизм действия. Эплеренон имеет относительную селективность в связывании с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам по сравнению с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном — важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвующим в регуляции АД и задействованным в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакодинамические эффекты. Было продемонстрировано, что эплеренон приводит к устойчивому повышению уровня ренина в плазме крови и уровня альдостерона в плазме крови, что совпадает с угнетением пути отрицательного обратного влияния альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня альдостерона в крови не приводит к подавлению действия эплеренона.
В ходе исследований по определению диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации NYHA) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровня альдостерона. Подобным образом в ходе кардиологическо-нефрологического исследования EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненной дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровня альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокирование рецепторов минералокортикоидов в этой популяции.
Эплеренон изучали в ходе исследования EPHESUS. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года, в котором участвовали 6632 субъекта с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оценивали по фракции выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. Через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда (медиана составила 7 дней) субъекты дополнительно к стандартному лечению получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу постепенно (в течение 4 нед) повышали до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в плазме крови был <5 ммоль/л. В течение исследования субъекты получали стандартное лечение, включавшее ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), блокаторы β-адренорецепторов (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) или ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (60%).
Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14,4% субъектов из группы эплеренона и 16,7% субъектов из группы плацебо умерли (по любым причинам), а 26,7% субъектов из группы эплеренона и 30% субъектов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Таким образом, в ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск летального исхода по любым причинам на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,75–0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо в основном за счет снижения летальности вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода или госпитализации вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13% (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79–0,95, р=0,002). Абсолютное снижение риска составило 2,3% для такой конечной точки, как общая летальность, и 3,3% для такой конечной точки, как летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона в первую очередь была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения субъектов в возрасте старше 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA отмечали у статистически значимо большей части субъектов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составила 3,4% в группе эплеренона и 2% в группе плацебо (p<0,001). Частота развития гипокалиемии составила 0,5% в группе эплеренона и 1,5% в группе плацебо (p<0,001).
В ходе обследования 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений на ЭКГ в течение фармакокинетических исследований не выявлено устойчивого влияния эплеренона на ЧСС, продолжительность комплекса QRS или интервалов P–R и Q–T.
В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартному лечению, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени (ФК II по классификации NYHA).
В исследовании принимали участие субъекты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤30 или ≤35% при условии QRS >130 с и которые за 6 мес, предшествующих исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, или у которых уровень натрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял <250 пг/мл уровень N-терминального пронатрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял <500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 нед дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в плазме крови составлял <5 ммоль/л. Или же если расчетная скорость клубочковой фильтрации составляла 30–49 мл/мин/1,73 м², начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.
В общем рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым был назначен эплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными препаратами (85%), ингибиторами АПФ (78%), блокаторами рецепторов ангиотензина II типа (19%), блокаторами β-адренорецепторов (87%), антикоагулянтами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял ~26%, а средняя продолжительность комплекса QRS равна ~122 мс. Большинство субъектов (83,4%) в предыдущие 6 мес до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем около половины из них — в результате сердечной недостаточности. Около 20% субъектов имели установленные имплантированные дефибрилляторы или получали сердечную ресинхронизирующую терапию.
Первичная конечная точка (летальный исход от сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) выявлена у 249 субъектов (18,3%) в группе эплеренона и у 356 субъектов (25,9%) в группе плацебо (ОР 0,63; 95% ДИ 0,54–0,74; р<0,001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке отмечено стабильно во всех предварительно определенных подгруппах.
Вторичная конечная точка (общая летальность) зафиксирована у 171 пациента (12,5%) в группе эплеренона и 213 субъектов (15,5%) в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,62–0,93, р=0,008). Летальный исход вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы был зафиксирован у 147 субъектов (10,8%) в группе эплеренона и 185 (13,5%) — в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61–0,93, р=0,01).
В течение исследования гиперкалиемия (уровень калия в плазме крови >5,5 ммоль/л) возникала у 158 пациентов (11,8%) в группе эплеренона и у 96 (7,2%) — в группе плацебо (p<0,001). Гипокалиемия (уровень калия в плазме крови <4 ммол/л) в группе эплеренона возникала со статистически достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9% в группе эплеренона и 48,4% в группе плацебо, p<0,0001) .
Дети. Применение эплеренона у детей с сердечной недостаточностью не исследовали.
В 10-недельном исследовании с участием детей с АГ (в возрасте 4–17 лет, n=304) применение эплеренона в дозах, которые приводили к экспозиции, подобной таковой у взрослых (25–100 мг/сут), не приводило к эффективному снижению АД. В этом исследовании и в исследовании безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей профиль безопасности был подобен таковому, который выявлен у взрослых. Применение эплеренона у детей в возрасте до 4 лет с АГ не исследовали, поскольку исследования при участии детей старшего возраста показали отсутствие эффективности (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Исследований любого (длительного) действия на гормональный статус детей не проводили.
Фармакокинетика. Абсорбция. Биодоступность эплеренона после применения дозы 100 мг перорально составляет 69%. C_max в плазме крови достигается через 2 ч. C_max в плазме крови и AUC изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее дозопропорционально при применении доз более 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней от начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.
Распределение. Эплеренон связывается с белками плазмы крови примерно на 50% и главным образом связывается с α1-кислыми гликопротеинами. Объем распределения эплеренона в равновесном состоянии равен 50±7 л. Эплеренон не подвержен связыванию с эритроцитами.
Биотрансформация. Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется за счет фермента CYP 3A4. В плазме крови человека не выявлено активных метаболитов эплеренона.
Выведение. Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизмененном виде. После приема разовой дозы радиоактивно меченного препарата около 32% дозы было выведено из организма с калом и около 67% — с мочой. Т_½ эплеренона составляет около 3–5 ч. Кажущийся клиренс из плазмы крови составляет около 10 л/ч.
Применение в специфических популяциях. Возраст, пол и раса. Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили с участием таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста (65 лет и старше), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты афроамериканской этнической принадлежности. Значительных различий фармакокинетики эплеренона у пациентов в зависимости от пола не отмечено. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии выявлено повышение C_max (22%) и AUC (45%) по сравнению с более молодыми пациентами (18–45 лет). У субъектов афроамериканской этнической принадлежности в равновесном состоянии C_max была ниже на 19%, а AUC — на 26% ниже (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Дети. С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона в соответствии с 2 исследованиями с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объем распределения эплеренона и экспозиция пика у пациентов с большей массой тела будут подобны наблюдаемым у взрослых с подобной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объем распределения примерно на 40% ниже; предполагается, что экспозиция пика будет выше по сравнению с таковой, обычно отмечаемой у взрослых. Дети применяли начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; после 2 нед доза была повышена до 25 мг 2 раза в сутки и в случае клинической необходимости — до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз самые высокие концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с таковыми, выявленными у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с нарушениями функции почек различной степени и у лиц, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и C_max в равновесном состоянии были повышены на 38 и 24% соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, которые находились на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 и 3% соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не выводится с помощью гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлд — Пью) и сравнивали результаты с таковыми, полученными для пациентов без нарушения функции печени. C_max и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 и 42% соответственно (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Поскольку исследований применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводили, назначение эплеренона таким больным противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводили исследования фармакокинетики эплеренона, который применялся в дозе 50 мг. Значение C_max и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 и 30% соответственно выше, чем у здоровых пациентов соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведенный в подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от такового у здоровых добровольцев пожилого возраста.