механизм действия.
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу І (синонимы: АПФ, кининаза II). В плазме крови и тканях этот энзим катализирует преобразование ангиотензина І в активную вазоконстрикторную субстанцию ангиотензин ІІ, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина ІІ и угнетение распада брадикинина ведут к вазодилатации.
Поскольку ангиотензин ІІ также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует снижению секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с АГ (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при АГ), чем у представителей других рас.
Фармакодинамика.
Назначение рамиприла вызывает существенное снижение периферического сопротивления артерий. В общем, препарат существенным образом не изменяет почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.
Назначение рамиприла пациентам с АГ приводит к снижению уровня АД в положениях лежа и стоя без компенсаторного повышения ЧСС.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект проявляется через 1–2 ч после применения препарата, достигает максимума через 3–6 ч и длится на протяжении 24 ч. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается после постоянного применения через 3–4 нед. Установлено, что антигипертензивный эффект сохраняется при продолжительной терапии на протяжении 2 лет. Внезапное прекращение применения рамиприла не вызывает быстрого и резкого повышения АД.
Сердечная недостаточность. Доказано, что применяемый в качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и, если необходимо, сердечными гликозидами рамиприл эффективен для пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, ОПСС, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.
Клиническая эффективность и безопасность.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний/нефропротекция.
Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, дополнительно к стандартной терапии получавших рамиприл. В этом исследовании принимали участие пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ИБС, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, которые имели по крайней мере еще один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, АГ, повышенный уровень общего ХС, ХС ЛПНП или курение).
Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно снижает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как по отдельности, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).
Исследование HOPE: основные результаты

Показатель	Рамиприл	Плацебо	Относительный риск (95% доверительный интервал)	Значение р
Показатель	%	%
Все пациенты	n=4645	N=4652
Первичная комбинированная конечная точка	14	17,8	0,78 (0,7−0,86)	<0,001
Инфаркт миокарда	9,9	12,3	0,80 (0,7−0,9)	<0,001
Сердечно-сосудистая смерть	6,1	8,1	0,74 (0,64−0,87)	<0,001
Инсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56−0,84)	<0,001
Вторичные конечные точки
Смерть по любой причине	10,4	12,2	0,84 (0,75−0,95)	0,005
Потребность в реваскуляризации	16,0	18,3	0,85 (0,77−0,94)	0,002
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии	12,1	12,3	0,98 (0,87−1,1)	Не достоверно
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности	3,2	3,5	0,88 (0,7−1,1)	0,25
Осложнения, связанные с сахарным диабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72−0,98)	0,03

В процессе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было запланировано в рамках исследования HOPE, изучался эффект, возникавший при добавлении рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения, по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было). с нормальным или повышенным уровнем АД, у большинства из которых выявлен сахарный диабет 2-го типа (и по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска).
Результаты первичного анализа продемонстрировали, что у 117 (6,5%) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4%), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24%; 95% ДИ 3–40, p=0,027.
Исследование REIN, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на интенсивность снижения СКФ у 352 пациентов с нормальным или повышенным уровнем АД (в возрасте 18–70 лет), у которых отмечено легкая (среднее количество выведенного белка с мочой >1 и <3 г/сут) или тяжелая (среднее количество выведенного белка с мочой ≥3 г/сут) протеинурия вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы.
Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (подгруппа, досрочно прекратившая участие в исследовании, поскольку доказана польза от лечения в группе рамиприла) продемонстрировали, что средняя интенсивность снижения СКФ за месяц была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо: −0,54 (0,66) по сравнению с −0,88 (1,03) мл/мин/мес, p=0,038. Таким образом, межгрупповая разница составляла 0,34 (0,03–0,65) мл/мин/мес и около 4 мл/мин/год; 23,1% пациентов группы рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки — удвоение концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальной стадии заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) — по сравнению с 45,5% в группе плацебо (p=0,02).
Двойная блокада РААС. В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, тогда как при этом выявлен повышенный риск развития гиперкалиемии, ОПН и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Ввиду подобных фармакодинамических характеристик этих препаратов, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и АРА II.
Следовательно, ингибиторы АПФ и АРА II нельзя одновременно применять у пациентов с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими заболеваниями. Это исследование завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических исходов. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо отмечена большая частота летальных исходов в результате сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений, которые вызвали особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).
Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE принимали участие более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начиналось через 3–10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование продемонстрировало, что после завершения периода последующего наблюдения, в среднем составлявшего 15 мес, количество летальных исходов в группе пациентов, получавших рамиприл, составляло 16,9%, а в группе плацебо — 22,6%. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7% и относительное снижение риска на 27% (95% ДИ 11–40).
Педиатрическая популяция. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с АГ (у 73% из которых была первичная АГ) в возрасте 6–16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 мг и 20 мг из расчета по массе тела. После окончания периода 4 нед выявлено, что рамиприл был неэффективным относительно конечной точки — снижение систолического АД, однако он снижал диастолическое АД при применении высокой дозы исследуемого диапазона. Установлено, что средние и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое АД на статистически значимую величину у детей с подтвержденной АГ.
Такого эффекта не выявлено в процессе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, в котором оценивался эффект отмены лекарственного средства с участием 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75% из которых была первичная АГ). В процессе исследования после отмены препарата отмечено умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического АД, однако оно не было статистически значимым для возврата АД к исходному уровню во всех группах исследуемого диапазона доз рамиприла (низкие дозы (0,625–2,5 мг), средние дозы (2,5–10 мг) или высокие дозы (5–20 мг) из расчета по массе тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не оказывал линейного дозозависимого эффекта.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После перорального применения рамиприл быстро абсорбируется в ЖКТ: его С_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. Степень абсорбции составляет 56%, этот показатель не зависит от наличия пищи в ЖКТ. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 и 5 мг составляет 45%.
С_max рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается в плазме крови через 2–4 ч после приема препарата. В случае применения обычной дозы (1 раз в сутки) равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается на 4-й день лечения.
Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет около 73%, а рамиприлата — 56%.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Экскреция метаболитов преимущественно почечная. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько фаз. Учитывая мощное насыщенное связывание с АПФ и медленную диссоциацию с энзимом, рамиприлат характеризуется пролонгированной терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.
После многократного приема рамиприла его Т_½ составил 13–17 ч для доз 5–10 мг и немного длиннее для доз 1,25–2,5 мг. Такое различие обусловлено насыщающей способностью энзима относительно связывания рамиприлата.
При приеме одноразовой дозы рамиприл и его метаболит не выявляли в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.
Пациенты с нарушением функции почек(см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла замедлен, что обусловлено сниженной активностью печеночных эстераз, уровень рамиприла в плазме крови этих пациентов был повышен. Однако С_max рамиприлата у таких пациентов не отличалась от таковой у больных с нормальной функцией печени.
Пациенты с сердечной недостаточностью. У пациентов с сердечной недостаточностью после 2-недельной терапии 5 мг рамиприла отмечали повышение концентрации рамиприлата в плазме крови в 1,5–1,8 раза и увеличение AUC.
Кормление грудью. После применения однократной дозы рамиприла внутрь его уровень в материнском молоке был ниже, чем граница выявления. Однако эффект при многократном применении неизвестен.
Педиатрическая популяция. Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 пациентов педиатрической популяции с АГ в возрасте 2–16 лет с массой тела >10 кг. После применения в дозах 0,05–0,2 мг/кг массы тела рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался к рамиприлату. C_max рамиприлата в плазме крови достигалась через 2–3 ч. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелирует с логарифмом массы тела (p<0,01), а также с дозой препарата (p<0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении в дозе 0,05 мг/кг массы тела у детей достигнуты уровни экспозиции, которые сопоставимы с таковыми у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендуемой дозы 10 мг/сут у взрослых.
Доклинические данные по безопасности. При пероральном применении у животных установлено, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследование с длительным пероральным введением препарата проводилось на крысах, собаках и обезьянах. У всех трех видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, выявлено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы препарата, которые составляли 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно. При этом нежелательные эффекты у них не возникали.
Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили каких-либо тератогенных свойств препарата. Негативное влияние на фертильность не отмечено ни у самцов, ни у самок крыс.
Введение рамиприла самкам крыс в период беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз 50 мг/кг массы тела в сутки и выше.
Многочисленные испытания на мутагенность с применением различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.