ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Зипразидон обладает высоким сродством к дофаминовым рецепторам типа 2 (D₂) и существенно большим сродством к серотониновым рецепторам типа 2_A (5HT_2A). По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), через 12 ч после однократного введения дозы 40 мг отмечается блокада более 80% серотониновых рецепторов типа 2_A и более 50% дофаминовых рецепторов типа D₂. Зипразидон также взаимодействует с серотониновыми 5HT_2C-, 5HT_1D- и 5HT_1A-рецепторами, причем его сродство к этим рецепторами такое же или превышает сродство к дофаминовым D₂-рецепторам. Зипразидон обладает умеренным сродством к нейрональным системам транспорта серотонина или норадреналина, также обладает умеренным сродством к гистаминовым Н₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам. Зипразидон проявлял незначительное сродство к мускариновым M₁-холинорецепторам.
Зипразидон проявляет свойства антагониста в отношении серотониновых 2_A(5HT_2A)- и дофаминовых 2(D₂)-рецепторов. Это предполагает, что антипсихотическая активность препарата частично опосредована сочетанием этих антагонистических воздействий. Зипразидон также является мощным антагонистом 5HT_2C-и 5HT_1D-рецепторов, мощным агонистом 5HT_1A-рецепторов и ингибитором обратного нейронального захвата норадреналина и серотонина.
Клинические исследования
Шизофрения. В ходе исследования продолжительностью 52 нед зипразидон продемонстрировал эффективность по поддержанию клинического улучшения в течение терапии у пациентов, которые продемонстрировали ответ на лечение в начале курса. Не отмечено четкой зависимости между дозой и выраженностью ответа в разных группах применения зипразидона. В этом исследовании участвовали пациенты как с положительной, так и с отрицательной симптоматикой. Эффективность зипразидона была продемонстрирована в обоих вариантах.
Частота развития увеличения массы тела, о котором сообщалось как о побочной реакции при краткосрочных (продолжительностью 4–6 нед) исследований лечения шизофрении, была низкой и не отличалась в группах применения зипразидона и плацебо (в каждой из групп частота составляла 0,4%). В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 1 год медиана уменьшения массы тела составляла 1–3 кг у пациентов, принимавших зипразидон, и 3 кг у пациентов, получавших плацебо.
В ходе двойного слепого сравнительного исследования лечения шизофрении определяли такие показатели метаболизма, как масса тела, уровень инсулина натощак, уровень общего ХС и ТГ, а также индекс резистентности к инсулину. У пациентов, получавших зипразидон, не отмечено значительных отклонений от исходного уровня по одному из этих параметров обмена веществ.
Результаты крупного постмаркетингового исследования безопасности. Рандомизированное послерегистрационное исследование с участием 18 239 пациентов с шизофренией, которое включало период контрольного наблюдения продолжительностью 1 год, проводили с целью установления наличия связи между воздействием зипразидона на продолжительность интервала Q–Tc и повышенным риском летального исхода, не связанного с суицидом. Это исследование проводили в условиях обычной клинической практики; результаты исследования продемонстрировали отсутствие разницы в частоте развития летального исхода, не связанного с суицидом, между группами лечения зипразидоном и оланзапином (первичная конечная точка). Это исследование также продемонстрировало отсутствие различий между группами по вторичным конечным точкам (общей летальности, летальности вследствие суицида и летальности вследствие внезапного летального исхода). В то же время в группе лечения зипразидоном зафиксировано незначительно большее количество летальных исходов в результате сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе лечения зипразидоном наблюдали статистически достоверно большую частоту госпитализации по всем причинам, в основном за счет повышения частоты госпитализации по психиатрическим показаниям.
Биполярная мания. Эффективность зипразидона для взрослых пациентов с манией была установлена в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 3 нед, в которых сравнивали зипразидон и плацебо, и в одном двойном слепом исследовании продолжительностью 12 нед, где зипразидон сравнивали с галоперидолом и плацебо. В этих исследованиях принимали участие около 850 пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с острыми маниакальными или смешанными эпизодами и наличием или отсутствием психотических проявлений. В этих исследованиях психотические проявления на исходном уровне отмечали в 49,7; 34,7 или 34,9% случаев. Эффективность препарата оценивали с применением шкалы оценки мании (Mania Rating Scale; MRS). Шкалу глобальной клинической оценки степени тяжести (Clinical Global Impression-Severity; CGI-S) в этих исследованиях использовали как комбинированную первичную или основную вторичную переменную эффективности. Лечение зипразидоном (40–80 мг 2 раза в сутки, средняя суточная доза 120 мг) приводило к статистически достоверному значимо большему (по сравнению с плацебо) улучшению индексов MRS и CGI-S при оценке при заключительном визите (3 нед). В ходе исследования продолжительностью 12 нед лечение галоперидолом (средняя суточная доза 16 мг) приводило к значимо большему снижению индексов MRS по сравнению с таковым при лечении зипразидоном (средняя суточная доза 121 мг). Было продемонстрировано, что эффективность зипразидона и галоперидола сопоставима по части пациентов, у которых ответ на лечение сохранялся в период с 3-й по 12-ю неделю лечения.
Эффективность зипразидона для лечения биполярного расстройства I типа у детей в возрасте 10–17 лет оценивалась в ходе одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 4 нед (n=237) с участием стационарных или амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа с психотическими проявлениями или без них, и на исходном уровне получили индекс Y-MRS на уровне ≥17 баллов. Во время этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования курс лечения сменными дозами зипразидона перорально (80–160 мг/сут в 2 приема по 40–80 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ≥45 кг и 40–80 мг/сут в 2 приема по 20–40 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела <45 кг) сравнивали с лечением плацебо. В 1-й день применяли разовую дозу 20 мг зипразидона, в дальнейшем повышали дозу в течение 1–2 нед, разделяя ее на 2 приема и ориентируясь на диапазон 120–160 мг/сут (для пациентов с массой тела ≥45 кг) или 60–80 мг/сут (для пациентов с массой тела <45 мг). Было разрешено применять асимметричную схему дозирования: утренние дозы были на 20 или 40 мг ниже вечерних. Зипразидон был эффективнее плацебо по показателю изменения общего индекса Y-MRS от исходного уровня до 4-й недели. В ходе этого клинического исследования средние суточные дозы составляли 119 мг для пациентов с массой тела ≥45 кг и 69 мг для пациентов с массой <45 кг.
Безопасность зипразидона оценивали у 267 детей в возрасте 10–17 лет, которые принимали участие в клинических исследованиях биполярной мании с многократным применением препарата. Суммарно 82 ребенка с биполярным расстройством I типа применяли зипразидон перорально в течение не менее 180 дней.
В ходе исследования продолжительностью 4 нед с участием детей в возрасте 10–17 лет с биполярной манией между пациентами из групп лечения зипразидоном и плацебо не выявлено различий с точки зрения среднего изменения от исходного уровня таких показателей, как масса тела, уровень глюкозы натощак, уровень общего ХС, ХС ЛПНП или ТГ.
Длительных двойных слепых клинических исследований эффективности и переносимости зипразидона с участием детей не проводилось.
Длительных клинических исследований эффективности применения зипразидона для профилактики рецидивов симптоматики мании/депрессии не проводилось.
Фармакокинетика. Всасывание. C_max зипразидона в плазме крови обычно достигается через 6–8 ч после приема внутрь многократных доз зипразидона с пищей. Абсолютная биодоступность разовой дозы 20 мг после приема пищи составляет 60%. Биодоступность зипразидона при в/м применении составляет 100%. C_max препарата в плазме крови обычно достигается через 30–60 мин после в/м применения разовой дозы. Исследования фармакокинетики показали, что в присутствии пищи биодоступность зипразидона может повышаться даже до 100%. Таким образом, препарат рекомендуется принимать одновременно с пищей.
Распределение. Объем распределения составляет около 1,1 л/кг. Зипразидон связывается с белками плазмы крови более чем на 99%.
Биотрансформация и выведение. Т_½ зипразидона после перорального применения составляет 6,6 ч. Равновесное состояние достигается в пределах 1–3 дней от начала лечения. Средний клиренс зипразидона при в/в применении составляет 5 мл/мин/кг. Около 20% дозы выводится с мочой, а около 66% препарата — с калом.
Фармакокинетика зипразидона имеет линейный характер в диапазоне доз 40–80 мг 2 раза в сутки после еды.
После перорального применения зипразидон экстенсивно метаболизируется. Неизмененный препарат выделяется в очень небольших количествах с мочой (<1%) и калом (<4%). Выведение зипразидона осуществляется преимущественно за счет трех предполагаемых метаболических путей, при этом образуются 4 основных циркулирующих метаболита: бензизотиазола пиперазина сульфоксид, бензизотиазола пиперазина сульфон, зипразидон сульфоксид и S-метил-дигидрозипразидон. Неизмененный зипразидон составляет около 44% общего количества производных препарата в плазме крови.
Зипразидон прежде всего метаболизируется двумя путями: за счет восстановления и метилирования с образованием S-метил-дигидрозипразидона, что соответствует около ⅔ метаболизма, а также за счет окисления, обеспечивает оставшуюся ¹/₃. Результаты исследований in vitro, в которых использовались субклеточные фракции печени человека, указывают, что S-метил-дигидрозипразидон образуется в 2 этапа. В этих исследованиях показано, что первый этап обеспечивается прежде всего химическим восстановлением глутатионом, а также ферментативным восстановлением с помощью альдегидоксидазы. На втором этапе происходит метилирование с помощью тиолметилтрансферазы. В исследованиях in vitro показано, что CYP 3A4 является основным цитохромом P450, который катализирует окисление зипразидона с потенциально меньшим участием CYP 1A2.
Во время исследований in vitro зипразидон, S-метил-дигидрозипразидон и зипразидон сульфоксид демонстрируют общие свойства, которые могут вызывать удлинение интервала Q–Tc. S-метил-дигидрозипразидон выводится преимущественно с калом путем билиарной экскреции. Незначительную роль в метаболизме этого соединения играют метаболические превращения под действием CYP 3A4. Зипразидона сульфоксид выделяется преимущественно почками, вторичным путем выведения являются метаболические превращения под действием CYP 3A4.
Особые группы пациентов. Фармакокинетический скрининг пациентов не выявил значимых различий фармакокинетики препарата у курильщиков и лиц, которые не курят.
Не выявлено значительных различий фармакокинетики зипразидона в зависимости от возраста или пола пациентов. Фармакокинетика зипразидона у детей в возрасте 10–17 лет была подобна таковой у взрослых после внесения корректив на различия в массе тела. При применении зипразидона у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести не отмечено прогрессирующего повышения экспозиции зипразидона. Эти наблюдения совпадают с тем фактом, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе препарата. После приема внутрь 20 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней уровни экспозиции у пациентов с нарушениями легкой (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин), умеренной (10–29 мл/мин) и тяжелой (необходим диализ) степеней составляли соответственно 146; 87 и 75% уровня экспозиции у здоровых добровольцев (клиренс креатинина >70 мл/мин). Пока неизвестно, повышалась ли у таких пациентов концентрация метаболитов в плазме крови.
У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А, В по классификации Чайлд — Пью) вследствие цирроза концентрация в плазме крови после перорального применения возрастала на 30% по сравнению со здоровыми добровольцев, а Т_½ увеличился примерно на 2 ч. Влияние нарушений функции печени на концентрацию метаболитов в плазме крови неизвестно.

ПОКАЗАНИЯ:

капсулы. Зипразидон показан для лечения шизофрении у взрослых.
Зипразидон показан для лечения маниакальных или смешанных эпизодов средней степени тяжести у пациентов с биполярным расстройством (профилактика эпизодов биполярного расстройства не устанавливалась, см. Фармакодинамика).
Р-р. Зелдокс применяют для быстрого контроля состояния ажитации у пациентов с шизофренией в течение максимум 3 дней подряд в случае, когда пероральное применение препарата нецелесообразно.
Применение данной лекарственной формы следует прекратить так быстро, насколько это возможно с клинической точки зрения, и начать применять препарат в форме капсул.

ПРИМЕНЕНИЕ:

капсулы для перорального применения
Взрослые. Рекомендуемая доза для неотложного лечения шизофрении и биполярной мании составляет 40 мг 2 раза в сутки во время приема пищи. В зависимости от индивидуальных особенностей клинического состояния суточная доза в дальнейшем может быть повышена до максимального уровня, составляющего 80 мг 2 раза в сутки. При наличии показаний максимальную рекомендованную суточную дозу можно применять уже на 3-й день лечения. Очень важно не превышать максимальную суточную дозу, поскольку профиль безопасности для доз, превышающих 160 мг/сут, не подтвержден, и применение зипразидона связано с дозозависимым увеличением продолжительности интервала Q–T (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Для поддерживающего лечения пациентов с шизофренией зипразидон следует применять в минимальной эффективной дозе. В большинстве случаев может оказаться достаточно применения 20 мг 2 раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста. Обычно не показано снижать начальную дозу препарата для пациентов в возрасте от 65 лет, но такую возможность следует рассматривать при наличии соответствующих клинических факторов.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата (см. Фармакокинетика).
Пациенты с нарушением функции печени. При применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью следует рассмотреть возможность применения низких доз препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Р-р. Данная лекарственная форма препарата Зелдокс предназначена исключительно для в/м применения. Следует избегать применения препарата в/в. Применять данную лекарственную форму препарата у пациентов следует только в случае, когда пероральное применение препарата нецелесообразно.
Инструкции по разведению препарата. Содержимое флакона (порошок) растворить с помощью 1,2 мл воды для инъекций (растворитель), поставляемой вместе с флаконом. Это обеспечит образование р-ра зипразидона с концентрацией 20 мг/мл. После добавления растворителя флакон следует встряхивать до полного растворения порошка. Применять можно только прозрачный р-р, свободный от видимых примесей. Из каждого флакона изымать только 1 дозу (0,5 мл соответствует 10 мг зипразидона, 1 мл соответствует 20 мг зипразидона). Остатки жидкости во флаконе следует утилизировать.
Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 10 мг и применяется при необходимости, при этом не следует превышать максимальную суточную дозу, которая составляет 40 мг.
Препарат в дозах по 10 мг можно вводить через каждые 2 ч. Некоторым пациентам может потребоваться применение начальной дозы 20 мг. В таком случае следующую дозу 10 мг можно вводить через 4 ч. В дальнейшем препарат в дозе 10 мг можно вводить через каждые 2 ч до достижения максимальной суточной дозы, составляющей 40 мг.
Применение зипразидона в/м в течение более чем 3 дней не исследовали. При необходимости длительного применения следует как можно быстрее перейти с в/м применения зипразидона на пероральное применение зипразидона в форме капсул в дозировке 80 мг 2 раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста. Клинический опыт применения препарата в/м у пациентов пожилого возраста >65 лет ограничен. Применять препарат в/м у этой категории пациентов не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек назначать зипразидон в/м следует с осторожностью (см. Фармакокинетика).
Пациенты с нарушением функции печени. Следует рассмотреть возможность применения низких доз препарата у пациентов с печеночной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к зипразидону или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Установленное удлинение интервала Q–T. Синдром врожденного удлинения интервала Q–T. Недавно перенесенный острый инфаркт миокарда. Декомпенсированная сердечная недостаточность. Аритмии, применение антиаритмических препаратов классов IA и III. Одновременное применение лекарственных препаратов, которые удлиняют интервал Q–T. К таким препаратам относятся, в частности, антиаритмические препараты классов IA и III, триоксида мышьяка, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), дофетилид, соталол, хинидин, хлорпромазин, дроперидол, пентамидин, пробукол или такролимус.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

во время клинических исследований зипразидон перорально применяли около 6500 взрослых (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Наиболее распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований шизофрении были седативный эффект и акатизия. Наиболее распространенными побочными реакциями при клинических исследованиях биполярной мании были седативный эффект, акатизия, экстрапирамидные расстройства и головокружение.
Ниже приведены побочные реакции (с частотой, превышающей частоту возникновения в группах плацебо), выявленные в комбинированных краткосрочных (4–6 нед) исследованиях шизофрении с применением фиксированных доз и в краткосрочных (3 нед) исследованиях биполярной мании с применением переменных доз. Дополнительные реакции, сообщения о поступивших после выхода препарата на рынок, включенные в категорию частоты «Неизвестно», выделены курсивом.
Побочные реакции приведены по классам и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся информации).
Побочные реакции, указанные ниже, могут также быть связаны с основными заболеваниями и/или с применением сопутствующих лекарственных средств.
Инфекции и инвазии: редко — ринит.
Нарушения метаболизма и пищеварения: нечасто — повышение аппетита; редко — гипокальциемия.
Со стороны психики: часто — беспокойство; нечасто — возбуждение, ощущение тревоги, ощущение сжатия в горле, ночные кошмары; редко — панические атаки, симптомы депрессии, брадифрения, угнетение эмоций, аноргазмия; неизвестно — бессонница, мания/гипомания.
Со стороны нервной системы: часто — дистония, акатизия, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм (включая ригидность по типу зубчатого колеса, брадикинезию, гипокинезию), тремор, головокружение, седативный эффект, сонливость, головная боль; нечасто — генерализованные тонико-клонические судороги, поздняя дискинезия, дискинезия, слюнотечение, атаксия, дизартрия, спазм взгляда, нарушение внимания, патологическая сонливость, гипестезия, парестезии, летаргия; редко — кривошея, парез, акинез, гипертонус, синдром беспокойных ног; неизвестно — злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), парез мимических мышц.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — лимфопения, повышенное количество эозинофилов.
Со стороны сердца: нечасто — усиленное сердцебиение, тахикардия; редко — удлинение скорректированного интервала Q–T на ЭКГ; неизвестно — желудочковая тахикардия по типу torsade de pointes (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны органа зрения: часто — помутнение зрения; нечасто — фотофобия; редко — амблиопия, нарушение зрения, зуд глаз, сухость глаз.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вертиго, звон в ушах; редко — боль в ухе.
Со стороны сосудов: нечасто — гипертензивный криз, АГ, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; редко — систолическая АГ, диастолическая АГ, нестабильное АД; неизвестно — обмороки, венозная тромбоэмболия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, боль в горле; редко — икота.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, запор, диспепсия, сухость во рту, избыточная секреция слюны: нечасто — диарея, дисфагия, гастрит, дискомфорт со стороны пищеварительного тракта, отек языка, утолщение языка, метеоризм; редко — гастроэзофагеальный рефлюкс, жидкий стул.
Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — крапивница, сыпь, макулопапулезные высыпания, угревая сыпь; редко — псориаз, аллергический дерматит, алопеция, отек лица, эритема, папулезные высыпания, раздражение кожи; неизвестно — гиперчувствительность, ангионевротический отек, реакция на лекарственное средство, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — костно-мышечная ригидность; нечасто — дискомфорт со стороны опорно-двигательного аппарата, судороги мышц, боль в конечностях, скованность суставов; редко — тризм.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — недержание мочи, дизурия; неизвестно — энурез.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — эректильная дисфункция, усиление эрекции, галакторея, гинекомастия; неизвестно — приапизм.
Нарушения иммунитета: неизвестно — анафилактические реакции.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов; редко — отклонения от нормы результатов функциональных проб печени.
Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата: часто — астения, повышенная утомляемость; нечасто — дискомфорт в области грудной клетки, нарушение походки, боль, ощущение жажды; редко — пирексия, ощущение жара.
Лабораторные исследования: редко — повышение уровня ЛДГ в крови.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно — синдром отмены препарата у новорожденного (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
В кратко- и долгосрочных исследованиях шизофрении с применением зипразидона эпизоды тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии отмечали редко, в менее чем 1% пациентов, получавших зипразидон.
Зипразидон вызывает зависящее от дозы увеличение продолжительности интервала Q–T легкой или средней тяжести (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). В ходе клинических исследований шизофрении отмечали удлинение интервала Q–T от 30 до 60 мс на 12,3% (976 из 7941) ЭКГ в группе лечения зипразидоном и на 7,5% (73 из 975) ЭКГ в группе плацебо. Удлинение интервала на >60 мс выявляли в группе лечения зипразидоном на 1,6% (128 из 7941) ЭКГ и на 1,2% (12 из 975) ЭКГ в группе плацебо. Увеличение продолжительности интервала Q–Tc до величин, превышающих 500 мс, отмечали у 3 из 3266 (0,1%) пациентов, принимавших зипразидон, и у 1 из 538 (0,2%) пациентов из группы плацебо. Результаты клинических исследований биполярной мании продемонстрировали сопоставимые результаты.
Во время долгосрочного поддерживающего лечения в пределах клинических исследований шизофрении у пациентов, принимавших зипразидон, иногда выявляли повышение уровня пролактина, но в большинстве случаев такое повышение нормализовалось без прекращения лечения. Кроме того, потенциальные клинические проявления (например гинекомастия и увеличение молочных желез) отмечали редко.
Дети с биполярной манией и шизофренией. В плацебо-контролируемых исследованиях биполярного расстройства (возраст пациентов 10–17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой >10%) были седативный эффект, сонливость, головная боль, утомляемость, тошнота и головокружение. В плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении (возраст пациентов — 13–17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой >10%) были сонливость и экстрапирамидные расстройства. Частота, тип и степень тяжести побочных реакций у этой категории пациентов были в целом сходными с аналогичными показателями у взрослых пациентов с биполярными расстройствами или шизофренией, получавших зипразидон.
В клиническом исследовании биполярного расстройства и шизофрении с участием детей применение зипразидона было связано с дозозависимым удлинением интервала Q–T легкой или умеренной степени тяжести, которое по характеру было схожим с удлинением, выявленным в популяции взрослых пациентов. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований биполярного расстройства с участием детей не сообщается о развитии тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии.
Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся по очень разным условиям, частоту возникновения побочных реакций в ходе клинических исследований одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в ходе клинических исследований другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике.
В ходе клинических исследований зипразидона участвовали около 5700 пациентов и/или здоровых добровольцев, получавших 1 дозу зипразидона или больше. Среди них более 4800 были пациентами, принимавшими участие в исследованиях эффективности многократных доз; продолжительность их лечения составляла около 1831 пациенто-года. Условия и продолжительность лечения зипразидоном включали открытые и двойные слепые исследования, исследования у стационарных и амбулаторных пациентов, а также краткосрочное и долгосрочное применение препарата. Информацию о побочных реакциях во время лечения получали путем регистрации добровольных сообщений о побочных реакциях, а также в результате физикальных обследований, определения основных показателей жизнедеятельности, массы тела, показателей лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Эта частота побочных реакций отражает долю пациентов, у которых хотя бы 1 раз отмечалась указанная побочная реакция, вызванная лечением. Реакцию считали вызванной лечением, если она выявлена впервые или ухудшалась в течение терапии после оценки исходного состояния.
Побочные реакции, которые отмечались в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях применения зипразидона перорально. Информация, приведенная ниже, базируется на результатах, полученных во время краткосрочных плацебо-контролируемых дорегистрационных исследований с участием пациентов с шизофренией (объединение двух 6-недельных и двух 4-недельных исследований с фиксированными дозами препарата) и биполярной манией (объединение двух 3-недельных исследований с вариабельными дозами), которые применяли зипразидон в дозах 10–200 мг/сут.
Нижеприведенные побочные реакции, связанные с применением зипразидона, отмечали чаще всего (с частотой ≥5%) и не наблюдались с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота для группы лечения зипразидоном минимум вдвое больше, чем для группы плацебо):
исследование шизофрении: сонливость, инфекции дыхательных путей;
исследование биполярного расстройства: сонливость, экстрапирамидные симптомы (включая гипертензию, дистонию, дискинезию, гипокинезию, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не выявляется с частотой, превышающей 10%, при исследованиях биполярной мании), головокружение (включая головокружение и предобморочное состояние), акатизия; нарушение зрительного восприятия; астения, рвота.
Шизофрения. Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Около 4,1% (29/702) пациентов, получавших зипразидон, прекратили применение препарата из-за побочных реакции по сравнению с примерно 2,2% (6/273) пациентов, получавших плацебо. Самой распространенной реакцией, связанной с прекращением приема препарата, были высыпания, в том числе 7 случаев отмены препарата из-за высыпания у пациентов, которые получали зипразидон (1%), по сравнению с отсутствием таковых в группе плацебо.
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2%. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и отмечались у ≥2% пациентов в течение экстренной терапии (продолжительностью до 6 нед), преимущественно у пациентов с шизофренией, получавших зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была большей, чем у пациентов, получавших плацебо (показатель частоты округлен до целого числа).
Пациенты, которые сообщают о побочных реакциях при применении зипразидона (n=702) и плацебо (n=273) соответственно (приведены как «пациенты, которые применяли зипразидон»/»пациенты, которые применяли плацебо»,%):
организм в целом: астения — 5/3; случайная травма — 4/2; боль в груди — 3/2;
нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия — 2/1;
нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота — 10/7; запор — 9/8; диспепсия — 8/7; диарея — 5/4; сухость во рту — 4/2; анорексия — 2/1;
нарушения со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (термин включает такие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы, гипертензия, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не отмечается с частотой, превышающей 5%, при лечении шизофрении) — 14/8; сонливость — 14/7; акатизия — 8/7; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) — 8/6;
нарушения со стороны дыхательной системы: инфекции дыхательных путей — 8/3; ринит — 4/2; выраженный кашель — 3/1;
нарушения со стороны кожи и ее придатков: сыпь — 4/3; грибковое поражение кожи — 2/1;
нарушения со стороны органов чувств: нарушение зрительного восприятия — 3/2.
Зависимость побочных реакций от дозы. Анализ дозозависимого ответа по итогам 4 исследований у пациентов с шизофренией продемонстрировал видимую зависимость побочных реакций от дозы препарата в таких случаях: астения, постуральная гипотензия, анорексия, сухость во рту, усиленное выделение слюны, артралгия, тревожность, головокружение, дистония, АГ, сонливость, тремор, ринит, сыпь и нарушения зрительного восприятия.
Экстрапирамидные симптомы. Частота сообщений об экстрапирамидных симптомах (включая такие побочные реакции, как экстрапирамидные симптомы, гипертензия, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения) у пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении, составила 14% по сравнению с 8% в группе плацебо. Объективно полученные данные этих исследований по шкале Симпсона — Ангуса (для экстрапирамидных симптомов) и шкале Барнса (для акатизии) в целом не выявили разницы между зипразидоном и плацебо.
Дистония. Эффекты класса лекарственных средств (симптомы дистонии, удлиненного аномального сокращения групп мышц) могут отмечать у предрасположенных пациентов в течение нескольких первых дней лечения. Симптомы дистонии включают спазмы мышц шеи, иногда прогрессирующие до сжатия в горле, затрудненности глотания, затрудненности дыхания и/или протрузии языка. Эти симптомы можно наблюдать при применении низких доз, но при применении высоких доз антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения их выявляют чаще и с большей степенью тяжести. Повышенный риск возникновения острой дистонии отмечают у пациентов мужского пола и у лиц более молодого возраста.
Изменения основных показателей жизнедеятельности. Применение зипразидона связано с ортостатической артериальной гипотензией.
Изменения ЭКГ. Применение зипразидона связано с увеличением интервала Q–Tс. В исследованиях шизофрении применение зипразидона было связано со средним увеличением ЧСС на 1,4 уд./мин по сравнению с увеличением на 0,2 уд./мин у пациентов группы плацебо.
Другие побочные реакции, которые отмечали в течение дорегистрационной оценки применения зипразидона перорально. Ниже по терминологии COSTART приведены побочные реакции, вызванные лечением, о которых сообщалось для пациентов с шизофренией, получавших зипразидон в ходе исследований применения многократных доз >4 мг/сут (база данных — 3834 пациента). Были включены все зарегистрированные реакции, кроме следующих: реакции, уже указанные в инструкции по медицинскому применению препарата реакции, которые были общими и, как следствие, — малоинформативными; реакции, которые были зарегистрированы только 1 раз; реакции, которые характеризовались низкой вероятностью развития в острые, опасные для жизни; реакции, являющиеся частью заболевания, которые лечат или в противном случае являются частыми фоновыми реакциями, и реакции, которые считаются маловероятно связанными с применением препарата. Хотя реакции, о которых сообщалось, наблюдались во время лечения зипразидоном, они не обязательно были им вызваны. Побочные реакции дополнительно были разделены на категории в зависимости от системы организма и указаны в порядке снижения частоты их возникновения в соответствии со следующими определениями: часто — побочные реакции, которые наблюдались минимум у 1/100 пациентов (≥1,0% пациентов) (в этом списке приведены только те побочные реакции, которые не были указаны в результатах плацебо-контролируемых исследований), нечасто — побочные реакции, которые наблюдались с частотой от 1/100 до 1/1000 пациентов (у 0,1–1,0% пациентов), редко — побочные реакции, которые наблюдались менее чем у 1/1000 пациентов (<0,1% пациентов).
Организм в целом: часто — боль в животе, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, случайное падение, отек лица, лихорадка, реакция фоточувствительности, боль в боку, гипотермия, дорожно-транспортное происшествие.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, АГ, постуральная гипотензия; нечасто — брадикардия, стенокардия, фибрилляция предсердий; редко — AV-блокада первой степени, межжелудочковая блокада, флебит, эмболия легочной артерии, кардиомегалия, церебральный инсульт, геморрагический инсульт, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, рвота; нечасто — ректальное кровотечение, дисфагия, отек языка; редко — кишечное кровотечение, желтуха, чрезмерное затвердевание кала, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, кровавая рвота, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия полости рта, жировая дистрофия печени, мелена.
Со стороны эндокринной системы: редко — гипотиреоз, гипертиреоз, воспаление щитовидной железы.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, экхимозы, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — тромбоцитопения, гипохромная анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия.
Метаболические и алиментарные расстройства: нечасто — жажда, повышение уровня трансаминаз, периферический отек, гипергликемия, повышение уровня КФК, ЩФ, гиперхолестеринемия, обезвоживание, повышение уровня ЛДГ, альбуминурия, гипокалиемия; редко — повышение уровня креатинина, азота мочевины в крови, гиперлипемия, гипохолестеринемия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипогликемическая реакция, гипомагниемия, кетоз, дыхательный алкалоз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия; нечасто — тендосиновит; редко — миопатия.
Со стороны нервной системы: часто — тревожное возбуждение, экстрапирамидные симптомы, тремор, дистония, гипертензия, дискинезия, враждебность, судорожные движения, парестезии, спутанность сознания, вертиго, гипокинезия, гиперкинезия, нарушение походки, окулогирный криз, гипестезия, атаксия, амнезия, ригидность по типу зубчатого колеса, делирий, гипотензия, акинез, дизартрия, абстинентный синдром, поздняя дискинезия, хореоатетоз, диплопия, нарушение координации, нейропатия; нечасто — паралич; редко — миоклонус, нистагм, кривошея, околоротовая парестезия, опистотонус, усиление рефлексов, тризм.
Со стороны дыхательной системы: часто — одышка; нечасто — пневмония, носовое кровотечение; редко — гемоптизис, ларингоспазм.
Со стороны кожи и ее придатков: нечасто — макулопапулезная сыпь, крапивница, алопеция, экзема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит, везикулезно-буллезные высыпания.
Со стороны органов чувств: часто — грибковое поражение кожи; нечасто — конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, блефарит, катаракта, фотофобия; редко — кровоизлияние в глаз, нарушения поля зрения, кератит и кератоконъюнктивит.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — импотенция, нарушение эякуляции, аменорея, гематурия, гиперменорея, лактация у женщин, полиурия, задержка мочи, метроррагия, сексуальная дисфункция у мужчин, аноргазмия, глюкозурия; редко — гинекомастия, вагинальное кровотечение, никтурия, олигурия, нарушения сексуальной функции у женщин, маточное кровотечение.
Биполярное расстройство
Экстренная терапия маниакальных или смешанных эпизодов
Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Около 6,5% (18/279) пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, прекратили применение препарата из-за побочных реакций по сравнению с около 3,7% (5/136) пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными реакциями, связанными с прекращением применения препарата у пациентов, принимавших зипразидон, были акатизия, тревожность, депрессия, головокружение, дистония, высыпания и рвота, по 2 случая прекращения лечения на каждую из этих реакций у пациентов, получавших зипразидон (1%), по сравнению с отсутствием случаев прекращения лечения у пациентов, получавших плацебо, по одному пациенту с дистонией и сыпью (1%) и ни одного пациента в группе плацебо с остальными побочными реакциями.
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, принимавших зипразидон перорально, в кратковременных плацебо-контролируемых исследованиях. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и наблюдались у ≥2% пациентов в течение экстренной терапии (продолжительностью до 3 нед), преимущественно у пациентов с биполярной манией, которые применяли зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (показатель частоты округлен до целого числа).
Пациенты, которые сообщают о реакции при применении зипразидона (n=279) и плацебо (n=136) соответственно (приведены как «пациенты, которые применяли зипразидон»/»пациенты, которые применяли плацебо»,%):
организм в целом: головная боль — 18/17; астения — 6/2; случайная травма — 4/1;
нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ — 3/2;
нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота — 10/7; диарея — 5/4; сухость во рту — 5/4; рвота — 5/2; усиленное выделение слюны — 4/0; отек языка — 3/1; дисфагия — 2/0;
нарушения со стороны костно-мышечной системы: миалгия — 2/0;
нарушения со стороны нервной системы: сонливость — 31/12, экстрапирамидные симптомы (термин включает такие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы, гипертензия, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не отмечается с частотой, превышающей 10%, в исследованиях биполярной мании) — 31/12; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) — 16/7; акатизия — 10/5; тревожность — 5/4; гипестезия — 2/1; расстройства речи — 2/0;
нарушения со стороны дыхательной системы: фарингит — 3/1; одышка — 2/1;
нарушения со стороны кожи и ее придатков: грибковое поражение кожи — 2/1;
органы чувств: нарушение зрительного восприятия — 6/3.
Исследования взаимодействия в зависимости от пола не выявили клинически значимого различия в частоте побочных реакций.
Опыт применения препарата после выхода на рынок. После выхода препарата Зелдокс на рынок были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщают на добровольной основе от популяции неизвестного количества, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. Отчеты о побочных реакциях, не указанных выше, получены после выхода препарата на рынок, включают побочные реакции, которые отмечаются редко, а именно:
со стороны сердца: тахикардия, желудочковая тахикардия типа torsade de pointes (при наличии множественных отягчающих факторов).
Со стороны пищеварительной системы: отек языка.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: галакторея, приапизм.
Со стороны нервной системы: паралич лицевого нерва, злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром (отдельно или в сочетании с серотонинергическими лекарственными средствами), поздняя дискинезия.
Со стороны психики: бессонница, мания/гипомания.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергические реакции (например аллергический дерматит, ангионевротический отек, отек лица, крапивница), сыпь, реакция на лекарственное средство, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Со стороны мочеполовой системы: энурез, недержание мочи.
Со стороны сосудов: постуральная гипотензия, синкопе.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

с целью выявления пациентов, у которых не рекомендуется применять зипразидон, перед назначением препарата следует собрать анамнез (включая оценку семейный анамнез) и провести объективное обследование (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Интервал Q–T. Зипразидон вызывает зависящее от дозы увеличение продолжительности интервала Q–T легкой или средней тяжести (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Не следует одновременно применять зипразидон и препараты, которые удлиняют интервал Q–T (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Лечение пациентов с выраженной брадикардией требует осторожности. Нарушение баланса электролитов (например гипокалиемия и гипомагниемия) повышают риск развития злокачественных аритмий. Такие нарушения следует нормализовать до начала применения зипразидона. До начала лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-обследования.
При возникновении таких симптомов со стороны сердца, как усиленное сердцебиение, вертиго, обмороки или судороги, следует учитывать риск возникновения злокачественной аритмии и провести оценку состояния сердца, включая ЭКГ. Если продолжительность интервала Q–Tc >500 мс, применение препарата следует прекратить (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
После выхода препарата на рынок сообщали о возникновении редких эпизодов желудочковой тахикардии по типу torsade de pointes у пациентов, применяющих зипразидон и имеющих многочисленные сопутствующие факторы риска.
Дети. Безопасность и эффективность применения зипразидона для лечения шизофрении у детей не оценивали.
Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром является редким, но потенциально летальным комплексом, сообщения о котором поступали ассоциировано с другими антипсихотическими лекарственными препаратами, в том числе с зипразидоном. Лечение злокачественного нейролептического синдрома должно включать немедленное прекращение применения всех антипсихотических лекарственных средств.
Поздняя дискинезия. После длительного применения зипразидона потенциально могут возникать поздняя дискинезия и другие поздние экстрапирамидные синдромы. Пациенты с биполярным расстройством особенно склонны к возникновению симптомов этой категории. Частота возникновения возрастает с увеличением продолжительности лечения и увеличением возраста пациентов. При возникновении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы зипразидона или отмены препарата.
Судороги. Лечение пациентов с судорогами в анамнезе требует осторожности.
Реакция на лекарственное средство, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Были сообщения о развитии DRESS. Эта реакция состоит из комбинации трех или более следующих проявлений: кожная реакция (такая как высыпания или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка, лимфаденопатия и одно или несколько системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикардит. Были сообщения о других кожных побочных реакциях, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, которые были ассоциированы с применением зипразидона. Кожные побочные реакции иногда могут вызывать летальный исход. При возникновении таких реакций следует прекратить применение зипразидона.
Особые группы пациентов. В общем проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от возраста, пола, расы или наличия нарушения функции почек или печени не требуется.
Назначать зипразидон пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует с осторожностью, так как опыт лечения таких пациентов ограничен (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Лекарственные препараты, содержащие лактозу. Поскольку препарат содержит лактозу, его не следует применять у пациентов с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.
Повышение риска нарушений мозгового кровообращения у пациентов с деменцией. В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов отмечали повышение примерно в 3 раза риска нарушений мозгового кровообращения. Механизм этого явления неизвестен. Нельзя исключить подобное повышение риска при применении других антипсихотических препаратов или в других популяциях пациентов. Зелдокс следует с осторожностью применять у пациентов с имеющимися факторами риска развития инсульта.
Повышение летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией. Данные двух крупных наблюдательных исследований показали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших антипсихотические препараты, незначительно повышался риск летального исхода по сравнению с пациентами, которые не применяли антипсихотических препаратов. Сейчас данных недостаточно для окончательной оценки точного значения риска. Причины повышения такого риска неизвестны.
Зелдокс не зарегистрирован для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.
Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические препараты, часто отмечают приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, необходимо выявить все возможные факторы риска до начала и во время применения зипразидона и принять профилактические меры.
Метаболические изменения. Применение атипичных антипсихотических лекарственных препаратов сопровождается метаболическими изменениями, что может повышать риск развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения. Эти метаболические изменения включают гипергликемию, дислипидемию и увеличение массы тела. Тогда как все лекарственные средства этого класса имеют способность вызывать метаболические изменения, каждый отдельный препарат имеет свой специфический профиль рисков.
Гипергликемия и сахарный диабет. Поступали сообщения о развитии гипергликемии и сахарного диабета, иногда — тяжелой степени, которые приводили к кетоацидозу, гиперосмолярной коме или летальному исходу у пациентов, получавших лечение атипичными антипсихотическими препаратами. У пациентов, получавших Зелдокс, зарегистрировано несколько случаев гипергликемии или сахарного диабета. Хотя Зелдокс получали меньшее количество пациентов, неизвестно, является ли этот более ограниченный опыт единственной причиной незначительного количества таких сообщений. Оценка взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и отклонением уровня глюкозы в крови осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и повышением частоты развития сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти отягчающие факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, понятна не полностью. Невозможно дать точную оценку риска для связанных с гипергликемией побочных реакций у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты.
Пациентам с установленным сахарным диабетом, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, следует проходить регулярные обследования относительно ухудшения регулирования уровня глюкозы в крови. Пациентам, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, при наличии факторов риска развития сахарного диабета (таких как ожирение, семейный анамнез сахарного диабета) следует определить уровень глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически повторять его на протяжении лечения. Всем пациентам, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует осуществлять мониторинг развития симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых развиваются симптомы гипергликемии при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, следует провести анализ уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезает после прекращения лечения атипичными антипсихотическими лекарственными средствами. Однако некоторым пациентам, несмотря на прекращение применения антипсихотических лекарственных средств, необходимо продолжать противодиабетическое лечение.
Ниже в табл. 1–4 приведены объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства. В исследованиях с переменной дозой у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством все пациенты разделены на категории в зависимости от того, получали они низкую (20–40 мг 2 раза в сутки) или высокую (60–80 мг 2 раза в сутки) дозу на основании модальной суточной дозы пациента. В таблицах, в которых представлены изменения по категориям, процент (столбик %) рассчитан как 100x (n/N).
Таблица 1. Среднее изменение уровня глюкозы* относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидона перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с шизофренией, мг/дл (N)

Зипразидон						Плацебо
5 мг 2 раза в сутки	20 мг 2 раза в сутки	40 мг 2 раза в сутки	60 мг 2 раза в сутки	80 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в сутки	Плацебо
–1,1 (n=45)	2,4 (n=179)	–0,2 (n=146)	–0,5 (n=119)	–1,7 (n=104)	4,1 (n=85)	1,4 (n=260)

*Произвольное измерение уровня глюкозы — условия забора образца (натощак/после приема пищи) неизвестны.
Таблица 2

Анализ	Изменения уровней глюкозы* по категориям в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидона перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с шизофренией	Группа лечения	n	n (%)
Глюкоза произвольно	От нормального до высокого (от <100 мг/дл до ≥126 мг/дл)	Зипразидон	438	77 (17,6)
	От нормального до высокого (от <100 мг/дл до ≥126 мг/дл)	Плацебо	169	26 (15,4)
	От предельного значения до высокого (от ≥100 и <126 мг/дл до ≥126 мг/дл)	Зипразидон	159	54 (34)
		Плацебо	66	22 (33,3)

*Произвольное измерение уровня глюкозы — условия забора образца (натощак/после приема пищи) неизвестны.
В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения произвольно измеряемого уровня глюкозы при приеме зипразидона в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки составляло 3,4 мг/дл (n=122) в дозе 60–80 мг 2 раза в сутки — 1,3 мг/дл (n=10); для плацебо — 0,3 мг/дл (n=71).
Таблица 3. Среднее изменение уровня глюкозы (натощак) относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидона перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с биполярным расстройством, мг/дл (n)

Зипразидон		Плацебо
Низкая доза: 20–40 мг 2 раза в сутки	Высокая доза: 60–80 мг 2 раза в сутки	Плацебо
0,1 (n=206)	1,6 (n=166)	1,4 (n=287)

Таблица 4. Изменения уровня глюкозы по категориям в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидона перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с биполярным расстройством

Исследование	Изменение категории относительно исходного уровня (не менее 1 раз)	Группа лечения	n	n (%)
Глюкоза натощак	От нормального до высокого (от <100 мг/дл до ≥126 мг/дл)	Зипразидон	272	5 (1,8)
	От нормального до высокого (от <100 мг/дл до ≥126 мг/дл)	Плацебо	210	2 (1,0)
	От предельного значения до высокого (от ≥100 и <126 мг/дл до ≥126 мг/дл)	Зипразидон	79	12 (15,2)
		Плацебо	71	7 (9,9)

Дислипидемия. У пациентов, принимавших атипичные антипсихотические средства, отмечали нежелательные изменения уровней липидов. Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства приведены в табл. 5–8.
Таблица 5. Среднее изменение уровня липидов* относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидона перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с шизофренией, мг/дл (n)

Исследование	Зипразидон						Плацебо
Исследование	5 мг 2 раза в сутки	20 мг 2 раза в сутки	40 мг 2 раза в сутки	60 мг 2 раза в сутки	80 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в сутки	Плацебо
ТГ	–12,9 (n=45)	–9,6 (n=181)	–17,3 (n=146)	–0,05 (n=120)	–16,0 (n=104)	0,8 (n=85)	–18,6 (n=260)
Общий ХС	–3,6 (n=45)	–4,4 (n=181)	–8,2 (n=147)	–3,6 (n=120)	–10,0 (n=104)	–3,6 (n=85)	–4,7 (n=261)

*Произвольное измерение уровня липидов — условия забора образца (натощак/после приема пищи) неизвестны.
Таблица 6. Изменения уровней липидов* по категориям в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидона перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с шизофренией

Исследование	Изменение категории относительно исходного уровня (не менее 1 раз)	Группа лечения	n	n (%)
ТГ	Повышение на ≥50 мг/дл	Зипразидон	681	232 (34,1)
	Повышение на ≥50 мг/дл	Плацебо	260	53 (20,4)
	От нормального до высокого (от <150 мг/дл до ≥200 мг/дл)	Зипразидон	429	63 (14,7)
	От нормального до высокого (от <150 мг/дл до ≥200 мг/дл)	Плацебо	152	12 (7,9)
	От предельного значения до высокого (от ≥150 и <200 мг/дл до ≥200 мг/дл)	Зипразидон	92	43 (46,7)
		Плацебо	41	12 (29,3)
Общий ХС	Повышение на ≥40 мг/дл	Зипразидон	682	76 (11,1)
	Повышение на ≥40 мг/дл	Плацебо	261	26 (10,0)
	От нормального до высокого (от <200 мг/дл до ≥240 мг/дл)	Зипразидон	380	15 (3,9)
	От нормального до высокого (от <200 мг/дл до ≥240 мг/дл)	Плацебо	145	0 (0,0)
	От предельного значения до высокого (от ≥200 и <240 мг/дл до ≥240 мг/дл)	Зипразидон	207	56 (27,1)
		Плацебо	82	22 (26,8)

*Произвольное измерение уровня липидов — условия забора образца (натощак/после приема пищи) неизвестны.
В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения при произвольном измерении уровня ТГ при применении зипразидона в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки составляло 26,3 мг/дл (n=15) в дозе 60–80 мг 2 раза в сутки — –39,3 мг/дл (n=10), для плацебо — 12,9 мг/дл (n=9). В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения при произвольном измерении уровня общего ХС при применении зипразидона в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки составляло 2,5 мг/дл (n=14) в дозе 60–80 мг 2 раза в сутки — –19,7 мг/дл (n=10), для плацебо — –28,0 мг/дл (n=9).
Таблица 7. Среднее изменение уровня липидов относительно исходного значения в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой зипразидона перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с биполярным расстройством

Исследование	Среднее изменение относительно исходного уровня, мг/дл (n)
	Зипразидон		Плацебо
	Низкая доза: 20–40 мг 2 раза в сутки	Высокая доза: 60–80 мг 2 раза в сутки	Плацебо
Уровень ТГ натощак	0,95 (n=206)	–3,5 (n=165)	8,6 (n=286)
Уровень общего ХС натощак	–2,8 (n=206)	–3,4 (n=165)	–1,6 (n=286)
Уровень ХС ЛПНП натощак	–3,0 (n=201)	–3,1 (n=158)	–1,97 (n=270)
Уровень ХС ЛПВП натощак	–0,09 (n=206)	0,3 (n=165)	–0,9 (n=286)

Таблица 8. Изменения уровней липидов по категориям в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой зипразидона перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с биполярным расстройством

Исследование	Изменение категории относительно исходного уровня (не менее 1 раза)	Группа лечения	n	n (%)
Уровень ТГ натощак	Повышение на ≥50 мг/дл	Зипразидон	371	66 (17,8)
	Повышение на ≥50 мг/дл	Плацебо	286	62 (21,7)
	От нормального до высокого (от <150 мг/дл до ≥200 мг/дл)	Зипразидон	225	15 (6,7)
	От нормального до высокого (от <150 мг/дл до ≥200 мг/дл)	Плацебо	179	13 (7,3)
	От предельного значения до высокого (от ≥150 и <200 мг/дл до ≥200 мг/дл)	Зипразидон	58	16 (27,6)
		Плацебо	47	14 (29,8)
Уровень общего ХС натощак	Повышение на ≥40 мг/дл	Зипразидон	371	30 (8,1)
	Повышение на ≥40 мг/дл	Плацебо	286	13 (4,5)
	От нормального до высокого (от <200 мг/дл до ≥240 мг/дл)	Зипразидон	204	5 (2,5)
	От нормального до высокого (от <200 мг/дл до ≥240 мг/дл)	Плацебо	151	2 (1,3)
	От предельного значения до высокого (от ≥200 и <240 мг/дл до ≥240 мг/дл)	Зипразидон	106	10 (9,4)
		Плацебо	87	15 (17,2)
Уровень ХС ЛПНП натощак	Повышение на ≥30 мг/дл	Зипразидон	359	39 (10,9)
	Повышение на ≥30 мг/дл	Плацебо	270	17 (6,3)
	От нормального до высокого (от <100 мг/дл до ≥160 мг/дл)	Зипразидон	115	0 (0)
	От нормального до высокого (от <100 мг/дл до ≥160 мг/дл)	Плацебо	89	1 (1,1)
	От предельного значения до высокого (от ≥100 и <160 мг/дл до ≥160 мг/дл)	Зипразидон	193	18 (9,3)
		Плацебо	141	14 (9,9)
Уровень ЛПВП натощак	От нормального уровня (≥40 мг/дл) до низкого (<40 мг/дл)	Зипразидон	283	22 (7,8)
Уровень ЛПВП натощак	От нормального уровня (≥40 мг/дл) до низкого (<40 мг/дл)	Плацебо	220	24 (10,9)

Увеличение массы тела. При применении атипичных антипсихотических лекарственных средств отмечалось увеличение массы тела. Рекомендовано проводить мониторинг массы тела пациентов. Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства приведены в табл. 9 и 10.
Таблица 9. Среднее изменение массы тела в краткосрочных (до 6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой зипразидона перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с шизофренией

Зипразидон						Плацебо
5 мг 2 раза в сутки	20 мг 2 раза в сутки	40 мг 2 раза в сутки	60 мг 2 раза в сутки	80 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в сутки	Плацебо
Среднее изменение массы (кг) относительно исходного значения (n)
0,3 (n=40)	1,0 (n=167)	1,0 (n=135)	0,7 (n=109)	1,1 (n=97)	0,9 (n=74)	–0,4 (n=227)
Доля пациентов с ≥7% увеличением массы относительно исходного значения,% (n)
0,0 (n = 40)	9,0 (n=167)	10,4 (n=135)	7,3 (n=109)	15,5 (n=97)	10,8 (n=74)	4,0 (n=227)

В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения массы тела при применении зипразидона в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки составляло –2,3 кг (n=124), в дозе 60–80 мг 2 раза в сутки — 2,5 кг (n=10), для плацебо — –2,9 кг (n=72). В этих же исследованиях доля пациентов с ≥7% увеличением массы тела относительно исходного значения для зипразидона в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки составляла 5,6% (n=124) в дозе 60–80 мг 2 раза в сутки — 20,0% (n=10), для плацебо — 5,6% (n=72).
В долгосрочных (не менее 1 года) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения массы тела при приеме зипразидона в дозе 20 мг 2 раза в сутки составляло –2,6 кг (n=72) в дозе 40 мг 2 раза в сутки — –3,3 кг (n=69) в дозе 80 мг 2 раза в сутки — –2,8 кг (n=70), для плацебо — 3,8 кг (n=70). В этих же исследованиях доля пациентов с ≥7% увеличением массы тела относительно исходного значения при применении зипразидона в дозе 20 мг 2 раза в сутки составляла 5,6% (n=72) в дозе 40 мг 2 раза в сутки — 2,9% (n=69), в дозе 80 мг 2 раза в сутки — 5,7% (n=70), для плацебо — 2,9% (n=70).
Таблица 10. Резюме изменения массы тела в краткосрочных (до 6 нед) плацебо- контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидона перорально в качестве монотерапии взрослых пациентов с биполярным расстройством

Зипразидон		Плацебо
Низкая доза: 20–40 мг 2 раза в сутки	Высокая доза*: 60–80 мг 2 раза в сутки	Плацебо
Среднее изменение массы (кг) относительно исходного значения (n)
0,4 (n=295)	0,4 (n=388)	0,1 (n=451)
Доля пациентов с ≥7% увеличением массы относительно исходного значения,% (n)
2,4 (n=295)	4,4 (n=388)	1,8 (n=451)

*В группе высокой дозы было 2 пациента с общей модальной суточной дозой 200 мг и 1 пациент с общей модальной суточной дозой 100 мг.
Шизофрения. Часть пациентов, которые соответствовали критерию «увеличение массы тела на ≥7%», сравнивали в 4 плацебо-контролируемых клинических исследованиях шизофрении продолжительностью 4 и 6 мес, выявляя статистически значимую высокую частоту увеличения массы тела при применении зипразидона (10%) по сравнению с плацебо (4%). У пациентов, получавших зипразидон, отмечали среднее увеличение массы тела на 0,5 кг по сравнению с отсутствием изменения массы тела у пациентов, получавших плацебо. В этих клинических исследованиях увеличение массы тела регистрировали как побочную реакцию у 0,4% пациентов, получавших зипразидон, и 0,4% пациентов, получавших плацебо. В течение долгосрочной терапии зипразидоном при проведении категоризации пациентов на основании индекса массы тела выявлено, что наибольшее среднее увеличение массы тела и наибольшая частота клинически значимого увеличения массы тела (>7% массы тела) отмечены у пациентов с низким индексом массы тела (<23) по сравнению с пациентами с нормальным показателем (23–27) или у пациентов с избыточной массой тела (>27). Среднее увеличение массы тела у пациентов с низким индексом массы тела составило 1,4 кг, у пациентов с нормальным индексом массы тела изменения массы тела не зарегистрировано, а у пациентов, которые были включены в программу с высоким индексом массы тела, среднее уменьшение массы тела составило 1,3 кг.
Биполярное расстройство. В ходе плацебо-контролируемого исследования (продолжительностью 6 мес) поддержания биполярного расстройства у взрослых пациентов с применением зипразидона как дополнения к препаратам лития или вальпроата, частота клинически значимого увеличения массы тела (≥7% массы тела) в течение двойного слепого периода составила 5,6% для групп применения зипразидона и плацебо, для которых был завершен 6-месячный период наблюдения по развитию рецидива. Во время интерпретации этих результатов следует учитывать, что только пациенты, которые нормально переносили применение зипразидона, были включены в двойную слепую фазу исследования, а во время открытой фазы исследования отмечали значительное количество случаев прекращения участия в исследовании.
Высыпания. В исследованиях до выхода препарата на рынок примерно у 5% пациентов появились высыпания и/или крапивница, причем в каждом шестом случае это привело к прекращению участия в исследовании. Появление сыпи было связано с дозой зипразидона, хотя эти результаты можно объяснить длительным временем воздействия при применении высокой дозы препарата. У нескольких пациентов с высыпаниями отмечали симптомы сопутствующего системного заболевания, например, повышение количества лейкоцитов. Состояние большинства пациентов быстро улучшалось при дополнительном применении антигистаминных препаратов или стероидов и/или после прекращения приема зипразидона; все пациенты, у которых были зарегистрированы такие реакции, полностью выздоровели. При появлении сыпи, для которой невозможно определить альтернативную этиологию, следует прекратить применение зипразидона.
Ортостатическая гипотензия. Зипразидон может привести к ортостатической гипотензии, что сопровождается головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов — обмороком, особенно во время начального периода титрования дозы, что, вероятно, отражает антагонистические свойства препарата к α₁-адренорецепторам. Обморок был зарегистрирован у 0,6% пациентов, получавших зипразидон.
Зипразидон следует применять с осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (наличие в анамнезе инфаркта миокарда или ИБС, сердечной недостаточности или нарушения проводимости), цереброваскулярными заболеваниями или патологическими состояниями, обусловливающими развитие артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечение антигипертензивными препаратами).
Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. В ходе клинических исследований и после выхода препарата на рынок были зарегистрированы случаи лейкопении/нейтропении, связанные по времени с применением антипсихотических лекарственных средств. Были также зарегистрированы случаи агранулоцитоза (в том числе летальные).
Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают низкое количество лейкоцитов до начала применения препарата и наличие в анамнезе случаев лейкопении/нейтропении, вызванных лекарственными средствами. Пациентам с предварительно существующим низким количеством лейкоцитов или с вызванной лекарственным средством лейкопенией/нейтропенией в анамнезе следует осуществлять частый мониторинг результатов общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии, следует прекратить применение препарата Зелдокс при появлении первых признаков снижения количества лейкоцитов при отсутствии других этиологических факторов.
Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нейтропенией для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, а в случае появления таких симптомов следует немедленно провести лечение. Пациентам с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мм³) применение препарата Зелдокс следует прекратить и проводить контроль количества лейкоцитов до выздоровления.
Дисфагия. Дискинезия пищевода и аспирация были связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония часто является причиной заболеваемости и летального исхода у пациентов пожилого возраста, особенно с прогрессирующей деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии зипразидон и другие антипсихотические лекарственные средства следует применять с осторожностью.
Регулирование температуры тела. Хотя во время проведения дорегистрационных исследований зипразидона не сообщается о нарушении способности организма снижать внутреннюю температуру тела, случаи этого явления были связаны с применением антипсихотических препаратов. Следует с осторожностью назначать зипразидон пациентам, которые окажутся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, действие сверхвысоких температур, применение сопутствующих лекарственных средств с холиноблокирующей активностью, или в условиях, которые приводят к обезвоживанию.
Суицид. Пациенты с психосоматическим или биполярным расстройством могут прибегнуть к суициду, поэтому медикаментозная терапия пациентов группы высокого риска должна сопровождаться тщательным наблюдением. Рецепты на зипразидон следует выписывать на наименьшее количество капсул с целью снижения риска передозировки.
Лабораторные анализы. Пациентам с риском значительных нарушений уровня электролитов, которым планируют терапию зипразидоном, следует провести измерения уровня калия и магния в плазме крови на исходном уровне. Снижение уровня калия и магния в плазме крови следует устранить до начала лечения. У пациентов, которые начинают принимать диуретики при применении зипразидона, необходимо периодически отслеживать уровни калия и магния в плазме крови. Следует прекратить применение зипразидона у пациентов, у которых установлено, что показатель Q–Tc постоянно составляет >500 мс.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Клинический опыт применения зипразидона у пациентов с несколькими сопутствующими системными заболеваниями ограничен.
Зипразидон не оценивали и не применяли в достаточной степени во время терапии пациентов с недавним инфарктом миокарда или с заболеванием, сопровождающимся нестабильной работой сердца. Пациенты с такими диагнозами были исключены из дорегистрационных клинических исследований. В связи с риском удлинения интервала Q–Tc и риском развития ортостатической гипотензии при применении зипразидона препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями со стороны сердца.
Способность нарушать когнитивную и моторную функции. Сонливость была наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось у пациентов, получавших зипразидон. Во время 4- и 6-недельных плацебо-контролируемых исследований случаи сонливости были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших зипразидон, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо. В ходе краткосрочных клинических исследований сонливость привела к прекращению лечения у 0,3% пациентов. Поскольку зипразидон может приводить к нарушению сознания, мышления или моторных навыков, пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих бдительности, таких как управление транспортными средствами (в том числе и автомобилями) или опасными приборами, до тех пор пока пациенты не будут полностью уверены в том, что лечение зипразидоном не влияет на них негативным образом.
Приапизм. При применении антипсихотических препаратов, включая зипразидон, сообщалось о случаях развития приапизма. Эта побочная реакция, как и при применении других психотропных препаратов, не имеет дозозависимого характера и не коррелирует с продолжительностью лечения.
Гиперпролактинемия. Как и другие препараты-антагонисты дофаминовых рецепторов D₂, зипразидон может повышать уровень пролактина. При применении препаратов, повышающих уровень пролактина, сообщалось о развитии таких нарушений, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Длительная гиперпролактинемия на фоне гипогонадизма может приводить к снижению плотности костей.
Применение в период беременности и кормления грудью. Исследования репродуктивной токсичности продемонстрировали наличие неблагоприятного влияния на репродуктивный процесс при применении доз, ассоциированных с токсическим воздействием на материнский организм и/или седативным действием. Признаков тератогенного действия препарата не выявлено.
Исследований применения препарата у беременных не проводили. Поэтому женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, при применении зипразидона следует использовать надежные методы контрацепции. Поскольку опыт применения зипразидона в период беременности ограничен, зипразидон не рекомендуется назначать беременным за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Новорожденные, матери которых применяли антипсихотические препараты (включая зипразидон) в III триместр беременности, входят в группу риска возникновения после рождения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены; степень тяжести и продолжительность таких явлений могут быть разными. Сообщалось о развитии возбуждения, артериальной гипертензии, гипотензии, тремора, сонливости, дыхательной недостаточности или нарушений кормления. Соответственно, следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных. Зелдокс не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда применение препарата несомненно необходимо. При необходимости отмены препарата в период беременности не следует прекращать применение внезапно.
Неизвестно, проникает ли зипразидон в грудное молоко. Пациенткам следует воздерживаться от кормления грудью во время применения зипразидона. Если лечение необходимо, кормление грудью следует прекратить.
Дети. Шизофрения. Безопасность и эффективность применения зипразидона в форме капсул для лечения пациентов детского возраста с шизофренией не установлены (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Безопасность и эффективность применения зипразидона в/м детям и подросткам не оценивали.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Зипразидон может вызвать сонливость и влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Следует предупредить об этом пациентов, которым, возможно, придется садиться за руль или работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования фармакокинетики и фармакодинамики зипразидона с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал Q–T, не проводились. Аддитивный эффект зипразидона с другими лекарственными средствами не может быть исключен, поэтому зипразидон не следует применять одновременно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал Q–T, такими как антиаритмические средства IА и III класса, триоксид мышьяка, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Лекарственные средства, влияющие на ЦНС/алкоголь. Учитывая основные эффекты зипразидона, следует соблюдать осторожность при сочетании зипразидона с другими препаратами, влияющими на ЦНС, и с алкоголем.
Влияние зипразидона на другие лекарственные средства. Исследования in vivo с декстрометорфаном продемонстрировало незначительное угнетение CYP 2D6 при концентрациях в плазме крови на 50% ниже значений, наблюдаемых после применения 40 мг зипразидона 2 раза в сутки. Данные исследований in vitro указывают на то, что зипразидон может быть слабым ингибитором CYP 2D6 и CYP 3A4. Однако маловероятно, что зипразидон будет оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется за счет этих изоформ цитохрома Р450.
Пероральные контрацептивы. Применение зипразидона приводило к незначительным изменениям фармакокинетики эстрогенового (этинилэстрадиол, являющийся субстратом CYP 3A4) или прогестеронового компонента.
Литий. Одновременное применение зипразидона не влияло на фармакокинетику лития. Поскольку зипразидон и литий связывают с изменениями проводимости сердца, комбинирование этих средств может вызывать риск фармакодинамических взаимодействий, включая аритмии. Вместе с тем во время контролируемых клинических исследований одновременное применение зипразидона и лития не сопровождалось повышением клинического риска по сравнению с применением лития в качестве монотерапии.
Данные об одновременном применении с карбамазепином ограничены.
Фармакокинетические взаимодействия зипразидона с вальпроатом маловероятны из-за отсутствия общих метаболических путей для этих препаратов. В исследовании одновременного применения зипразидона и вальпроата продемонстрировано, что средняя концентрация вальпроата оставалась в пределах терапевтического диапазона по сравнению с таковой при одновременном применении вальпроата и плацебо.
Влияние других лекарственных средств на зипразидон. Кетоконазол (ингибитор CYP 3A4) в дозе 400 мг/сут повышал концентрацию зипразидона в плазме крови на <40%. Концентрации S-метил-дигидрозипразидона и зипразидона сульфоксида в момент прогнозируемого T_max для зипразидона были повышены на 55 и 8% соответственно. Дополнительного увеличения продолжительности интервала Q–Tc не отмечено. Изменения фармакокинетики в связи с одновременным применением мощных ингибиторов CYP 3A4 вряд ли будут иметь клинически важное значение, поэтому подбора дозы не требуется. Данные in vitro свидетельствуют о том, что зипразидон выступает субстратом Р-гликопротеина. Значение этого факта in vivo неизвестно. В то же время комбинированное применение с известными ингибиторами Р-гликопротеина, такими как верапамил, макролидные антибиотики, хинидин, итраконазол и ритонавир, может приводить к повышению концентрации зипразидона в плазме крови. Одновременное применение с такими индукторами Р-гликопротеина, как рифампицин и препараты зверобоя, может привести к снижению концентрации зипразидона. Этот момент следует учитывать при рассмотрении возможности сочетанного использования.
Терапия карбамазепином в дозах 200 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня приводила к снижению экспозиции зипразидона примерно на 35%.
Антациды. Многократное применение алюминий- и магнийсодержащих антацидов или циметидина не приводило к клинически значимому влиянию на фармакокинетику зипразидона при его применении после еды.
Серотонинергические лекарственные средства. В отдельных случаях сообщалось о развитии серотонинового синдрома, связанного во времени с применением зипразидона в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами (например с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). К проявлениям серотонинового синдрома могут относиться спутанность сознания, возбуждение, лихорадка, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклонические спазмы и диарея.
Связывание с белками плазмы крови. Зипразидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. На связывание зипразидона с белками плазмы крови in vitro не влияли варфарин или пропранолол (препараты, которые очень активно связываются с белками плазмы крови), аналогично и зипразидон не изменял характеристик связывания этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, потенциальные взаимодействия зипразидона с другими препаратами по механизму вытеснения маловероятны.
Исследования in vitro. Исследование ферментативного ингибирования in vitro с использованием микросом печени человека продемонстрировало, что зипразидон оказывает незначительное ингибирующее действие на CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 и CYP 3A4, поэтому, вероятно, не будет влиять на метаболизм лекарственных препаратов, первично метаболизирующихся этими ферментами. Взаимодействие лекарственных препаратов и зипразидона вследствие замещения маловероятно.
Циметидин при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней не влиял на фармакокинетику зипразидона.
Декстрометорфан. Результаты исследования с участием здоровых добровольцев, сопоставимые с результатами исследований in vitro, продемонстрировали, что зипразидон не влияет на метаболизм декстрометорфана, эталонного субстрата фермента CYP 2D6, до его основного метаболита декстрорфана. Статистически значимого изменения соотношения декстрометорфан/декстрорфан в моче не отмечено.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Фармакокинетический популяционный анализ пациентов с шизофренией, включенных в контролируемые клинические исследования, не выявил подтверждения наличия клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с бензтропином, пропранололом или лоразепамом.
Взаимодействие с продуктами питания. Биодоступность препарата в дозе 20 мг при приеме с пищей составляет около 60%. Всасывание зипразидона увеличивается вдвое при приеме вместе с пищей.
Несовместимость. Лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами или растворителями, кроме воды для инъекций, которая прилагается (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

опыт передозировки зипразидона ограничен. Наибольшая разовая доза зипразидона, применение которой было документально подтверждено, составляет 12 800 мг. При этом сообщалось о развитии экстрапирамидной симптоматики; продолжительность интервала Q–Tc составляла 446 мс (без последствий со стороны сердца). Обычно при передозировке чаще всего сообщалось об экстрапирамидных симптомах, сонливости, треморе и ощущении тревоги.
Возможность развития торможения, судорог или дистонических реакций со стороны головы и шеи в результате передозировки может создавать риск аспирации при индуцированной рвоте. Следует немедленно начинать мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая ЭКГ-мониторинг с целью выявления возможного развития аритмии. Специфического антидота при передозировке зипразидона не существует.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

капсулы — в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Порошок для приготовления р-ра — при температуре не выше 30 °C. Не замораживать. Доказано, что разведенный р-р препарата сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 ч при хранении при температуре до 25 °С и в течение 7 дней при температуре 2–8 °С. Однако, с микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно после приготовления. Если р-р не введен сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения р-ра до момента его применения несет пользователь. Если р-р готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то его следует хранить при температуре 2–8 °С в течение не более 24 ч.

Аналоги Зелдокс® (Zeldox®)

Аналоги Зелдокс^® (Zeldox^®)