Симулект® лиофилизат для раствора для инфузий и инъекций 20 мг флакон с растворителем (вода для инъекций) по 5 мл в ампулах №1
Базиликсимаб - 20 мг
фармакодинамика. Симулект является мышиным/человеческим химерным моноклональным антителом (IgG1k) с направленным действием против α-цепочки рецептора интерлейкина-2 (антигена CD25), экспрессируещегося на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на антигенную провокацию. Симулект специфично связывается (KD-значение = 0,1 нмоль) с антигеном CD25 на активированных Т-лимфоцитах, экспрессирующих высокоаффинный интерлейкин-2-рецептор, тем самым предотвращая связывание интерлейкина-2. Последний является сигналом для Т-клеточной пролиферации. Полное и устойчивое блокирование рецептора интерлейкина-2 поддерживается, пока уровень базиликсимаба в плазме крови превышает 0,2 мкг/мл. Когда концентрация снижается ниже этого уровня, показатель антигена CD25 возвращается к исходным (до лечения) значениям в течение 1–2 нед. Симулект не вызывает миелосупрессии.
Фармакокинетика. Взрослые. Проведены одно- и многодозовые фармакокинетические исследования с участием больных, подвергающихся трансплантации почек. Суммарная доза изменялась от 20 до 60 мг.
Cmax препарата в плазме крови через 30 мин после в/в инфузии 20 мг составляет 7,1±5,1 мг/л. Отмечается пропорциональное повышение показателей Сmax и AUC относительно дозы вплоть до самой высокой испытанной однократной дозы 60 мг.
Объем распределения в состоянии равновесия составляет 8,6±4,1 л. Широту и степень распределения в различных участках тела полностью не исследовали. Результаты исследований in vitro, в которых использовались ткани человека, показывают, что Симулект связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами.
Терминальный T½ — 7,2±3,2 дня. Суммарный клиренс составляет 41±19 мл/ч.
У взрослых пациентов не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на объем распределения и клиренс. Возраст, пол и раса не влияли на T½.
Дети. Фармакокинетика базиликсимаба оценивалась у 39 пациентов детского возраста, у которых проведена трансплантация почки de novo. У новорожденных и детей (возраст 1 год–11 лет, n=25) объем распределения в стационарном состоянии составлял 4,8±2,1 л, T½ составлял 9,5±4,5 сут, а клиренс — 17±6 мл/ч. Объем распределения и клиренс уменьшается приблизительно на 50% по сравнению со взрослыми пациентами, которым была пересажена почка. В этой возрастной группе параметры распределения не оказывали клинически значимого влияния возраста (1–11 лет), массы тела (9–37 кг) или площади поверхности тела (0,44–1,20 м2). У подростков (возраст 12–16 лет, n=14) стационарный объем распределения составлял 7,8±5,1 л, T½ составлял 9,1±3,9 сут, а клиренс — 31±19 мл/ч. Распределение у подростков было подобно распределению у взрослых пациентов с пересаженной почкой. Соотношение между концентрацией в плазме крови и насыщением рецептора оценивалось у 13 пациентов и было подобным тому, которое отмечали у взрослых пациентов с пересаженной почкой.
Клиническая эффективность. Эффективность препарата Симулект как средства профилактики отторжения органа при трансплантации почки de novo была установлена в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Результаты двух основных 12-месячных многоцентровых исследований (всего 722 пациента), в которых сравнивали базиликсимаб с плацебо, свидетельствуют, что базиликсимаб, применяемый параллельно с циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС, существенно снижает частоту случаев острого отторжения как в течение 6 (31% по сравнению с 45% p<0,001), так и 12 (33% по сравнению с 48%, p<0,001) месяцев после пересадки. Не отмечено существенного различия между пациентами, получавшими базиликсимаб и плацебо, в выживаемости трансплантата после 6 и 12 мес (на 12-й месяц потеря трансплантатов составила 32 в случае базиликсимаба (9%) и 37 — в случае плацебо (10%)). Частота случаев острого отторжения существенно ниже у больных, получавших базиликсимаб и иммуносупрессивную схему с тремя препаратами.
Результаты двух многоцентровых двойных слепых исследований, в которых сравнивали базиликсимаб с плацебо (всего 463 пациента), показывают, что базиликсимаб существенно снижает частоту случаев острого отторжения в течение 6 мес после трансплантации при применении параллельно с микроэмульсией циклоспорином, ГКС и азатиоприном (21% по сравнению с 35%) или микофенолатом мофетилом (15% по сравнению с 27%). Потеря трансплантата в течение 6 мес отмечена у 6% пациентов, получавших базиликсимаб, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Профиль побочных явлений в этих группах лечения оставался сопоставимым.
При совместном анализе двух 5-летних открытых продленных исследований (всего 586 пациентов) общая частота приживаемости трансплантата и выживания пациента статистически не отличались для групп, получавших базиликсимаб и плацебо. Продолженные исследования также показали, что у пациентов, которые перенесли эпизод острого отторжения в течение первого года после трансплантации, было больше потерь трансплантатов и случаев смерти в течение 5-летнего периода последующего наблюдения, чем у пациентов без отторжения. Базиликсимаб на эти явления не влиял.
Популяция пациентов детского возраста. Эффективность и безопасность базиликсимаба у детей оценивали в двух исследованиях.
Базиликсимаб применялся параллельно с циклоспорином в форме микроэмульсии и стероидами в неконтролируемом исследовании у 41 ребенка — реципиента трансплантата почки de novo. Острое отторжение выявлено у 14,6% пациентов на 6-й месяц после трансплантации и у 24,3% — на 12-й месяц. В целом профиль побочных явлений был сопоставим с общим клиническим опытом пересадки почки в популяции пациентов детского возраста и с профилем контролируемых исследований пересадки у взрослых.
В 12-месячном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом многоцентровом исследовании изучали влияние базиликсимаба в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии, микофенолатом мофетилом и стероидами у детей — реципиентов почки. Основной целью этого исследования была демонстрация преимущества этой комбинации по сравнению с лечением циклоспорином для микроэмульсии, микофенолатом мофетилом и стероидами в предупреждении острых отторжений. Среди 202 пациентов 104 рандомизированы в группу терапии базиликсимабом, а 98 — плацебо. Первичная конечная точка эффективности — время до первого, доказанного биопсией, эпизода острого отторжения (ДБОО) или неудача лечения, определяемая как потеря трансплантата, смерть или возможное отторжение в течение первых 6 мес после трансплантации, — достигалась у 16,7% пациентов, получавших базиликсимаб, и 21,7% пациентов, получавших плацебо. При включении в главную конечную точку эффективности случаев, граничащих с отторжением, частота составляла 26,0 и 23,9% соответственно при отсутствии статистически достоверной разницы между группами, получавшими базиликсимаб и плацебо (относительный риск (ОР) 1,04, 90%, доверительный интервал (ДИ) [0,64; 1,68]). Частота ДБОО составила 9,4% в группе получавших базиликсимаб и 17,4% — в группе плацебо (ОР 0,50; 90% ДИ [0,25; 0,99]). Если включались случаи, граничащие с отторжением, то частота составляла 20,8 и 19,6% соответственно (ОР 1,01, 90%, ДИ [0,59; 1,72]). Общие профили безопасности в обеих группах были близкими. Частота случаев побочных явлений и характер этих явлений для двух групп лечения были близкими и ожидаемыми для этих схем терапии и основного заболевания.
Иммуногенность. Из 339 пациентов с почечным трансплантатом, получавших базиликсимаб и проверявшихся на антитела к идиотипам, у 4 (1,2%) развилась антиидиотипическая реакция на антитело. В клиническом исследовании частота случаев выявления человеческих антимышиных антител (human antimurine antibody — HAMA) у 172 пациентов с пересаженной почкой, получавших базиликсимаб, составляла 2 из 138 у пациентов, не подвергавшихся воздействию муромонаба-CD3, и у 4 из 34 пациентов, параллельно получавших муромонаб-CD3. Имеющиеся данные о применении муромонаба-CD3 у пациентов, ранее получавших базиликсимаб, указывают на то, что последующее применение муромонаба-CD3 или иного препарата противолимфоцитарного антитела мыши не исключается.
профилактика острого отторжения органов при трансплантации почек de novo у взрослых и детей. Препарат следует применять при сопутствующем применении циклоспорина (микроэмульсия) и кортикостероидов для иммуносупрессии или в тройном поддерживающем иммуносупрессивном режиме, содержащем циклоспорин (микроэмульсия), кортикостероиды и азатиоприн или микофенолата мофетил.
Симулект должен назначать только врач, имеющий опыт использования иммуносупрессивной терапии после трансплантации органа. Базиликсимаб следует вводить под квалифицированным медицинским контролем. Препарат не следует вводить, если нет абсолютной уверенности, что пациент получит трансплантат и сопутствующую иммуносупрессию.
Симулект должен применяться для иммуносупрессивной терапии, основанной на циклоспорине в форме микроэмульсии и ГКС. Он может применяться в тройной схеме иммуносупрессии на основе циклоспорина в форме микроэмульсии, кортикостероидов и азатиоприна или микофенолата мофетила.
Режим дозирования. Взрослые. Стандартная суммарная доза составляет 40 мг, вводимая в два приема по 20 мг.
Первую дозу 20 мг следует вводить в пределах 2 ч до трансплантационной операции. Вторую дозу 20 мг следует вводить через 4 сут после трансплантации. От второй дозы следует отказаться при тяжелой аллергической реакции на базиликсимаб или послеоперационных осложнениях, таких как отторжение пересаженного органа.
Дети и подростки (1 год–17 лет). У пациентов детского возраста с массой тела <35 кг рекомендуемая суммарная доза составляет 20 мг, вводимая в два приема по 10 мг. У пациентов детского возраста с массой тела ≥35 кг рекомендуемая доза такая же, как и для взрослых, то есть суммарная доза 40 мг, вводимая в два приема по 20 мг.
Первую дозу следует вводить в пределах 2 ч до проведения операции по трансплантации. Вторую дозу следует вводить через 4 сут после трансплантации. От второй дозы следует воздержаться в случае тяжелой аллергической реакции на базиликсимаб или послеоперационных осложнений, таких как отторжение трансплантата.
Лица пожилого возраста (≥65 лет). В настоящее время существуют ограниченные данные по применению базиликсимаба у лиц пожилого возраста, но нет доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется иной режим дозирования.
Способ введения. Готовый р-р Симулекта можно вводить как в/в болюсную инъекцию или как в/в инфузию в течение 20–30 мин.
гиперчувствительность к базиликсимабу или любому другому компоненту препарата; период беременности и кормления грудью.
Симулект исследовали в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с пересаженной почкой как индуцирующее средство в комбинации с такими иммуносупрессивными схемами: циклоспорин в форме микроэмульсии и ГКС в двух исследованиях (346 и 380 пациентов), циклоспорин в форме микроэмульсии, азатиоприн и ГКС в одном исследовании (340 пациентов) и циклоспорин в форме микроэмульсии, микофенолата мофетил и ГКС в другом исследовании (123 пациента). Данные по безопасности у пациентов детского возраста получены в одном открытом исследовании фармакокинетики и фармакодинамики у реципиентов — трансплантатов почки (41 пациент).
Частота побочных явлений: в приведенных выше четырех плацебо-контролируемых исследованиях характер побочных явлений у 590 пациентов, получавших рекомендованную дозу базиликсимаба, близок к таковому у 595 пациентов, получавших плацебо. Общая частота случаев побочных явлений, связанных с препаратом, среди всех пациентов в отдельных исследованиях в группах, получавших базиликсимаб (7,1–40%) и плацебо (7,6–39%), существенно не отличалась. Связь побочных реакций и введения препарата определялась при финальной оценке результатов протокола при раскрытии данных. Данная процедура осуществляется клиницистом.
Взрослые пациенты. Явления, о которых сообщалось наиболее часто (>20%) после применения двойной или тройной терапии в обеих экспериментальных группах (базиликсимаб по сравнению с плацебо), следующие: запор, инфекция мочевыводящих путей и боль, тошнота, периферические отеки, АГ, анемия, головная боль, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, послеоперационное осложнение раны, увеличение массы тела, повышение уровня креатинина в крови, гипофосфатемия, диарея и инфекция верхних дыхательных путей.
Пациенты детского возраста. Явления, о которых сообщалось наиболее часто (>20%) после применения терапии с двумя препаратами в обеих группах (масса тела <35 кг по сравнению с ≥35 кг), таковы: инфекция мочевыводящих путей, гипертрихоз, ринит, повышение температуры тела, АГ, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция, сепсис и запор.
Частота злокачественных новообразований: общее число случаев злокачественных новообразований среди всех пациентов в отдельных исследованиях аналогично в группах, получавших базиликсимаб и препарат сравнения. В целом лимфома/лимфопролиферативные расстройства (ЛПР) отмечали у 0,1% (1 из 701) пациентов в группе получавших базиликсимаб, по сравнению с 0,3% (2 из 595) пациентов, получавших плацебо, в обоих случаях комбинации с двойной и тройной иммуносупрессивной терапией. О других злокачественных новообразованиях сообщали в 1,0% (7 из 701) случаев в группе базиликсимаба по сравнению с 1,2% (7 из 595) пациентов, получавших плацебо. В совместном анализе двух 5-летних продолжений исследований частота случаев ЛПР и рака при применении базиликсимаба (7%, 21 из 295) и плацебо (7%, 21 из 291) оказалась одинаковой (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота случаев инфекций: общая частота случаев и профиль вирусных, бактериальных и грибковых инфекций у пациентов, получавших базиликсимаб или плацебо в комбинации с двойной или тройной иммуносупрессивной терапией, в этих группах была близкой. Общая частота случаев составляла 75,9% в группе получавших базиликсимаб, и 75,6% в группе плацебо, а частота случаев серьезной инфекции составила 26,1 и 24,8% соответственно. Частота случаев цитомегаловирусных инфекций была сходной в обеих группах (14,6% по сравнению с 17,3%) после двойной или тройной схемы терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота случаев смерти после двойной или тройной терапии была сходной в группах базиликсимаба (2,9%) и плацебо (2,6%), при этом наиболее распространенной причиной смерти в обеих экспериментальных группах были инфекции (базиликсимаб — 1,3% , плацебо — 1,4%). В совместном анализе двух 5-летних продленных исследований частота случаев и причина смерти оставались подобными в обеих группах лечения (базиликсимаб 15%, плацебо 11%). При этом основной причиной смерти были нарушения, связанные с сердечно-сосудистой системой, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда (базиликсимаб 5%, плацебо 4%).
Перечень побочных реакций из постмаркетинговых спонтанных сообщений. Следующие побочные реакции были выявлены на основе постмаркетинговых спонтанных сообщений и классифицированы по классам систем органов. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно в популяциях неизвестного размера, оценить их точную частоту невозможно.
Со стороны иммунной системы: аллергические/анафилактоидные реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, чихание, затрудненное дыхание, бронхоспазм, одышка, отек легких, сердечная недостаточность, гипотензия, тахикардия, дыхательная недостаточность, синдром повышенной проницаемости капилляров (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и синдром высвобождения цитокинов.
пациенты, получающие Симулект, должны лечиться в учреждениях, оснащенных лабораториями с соответствующим оборудованием и имеющих персонал и вспомогательные медицинские ресурсы, включая средства для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности.
Иммунодепрессивные схемы, включающие комбинированное применение препаратов, повышают восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистические инфекции и сепсис; риск повышается с увеличением суммарной иммуносупрессивной нагрузки.
Препарат не следует вводить, если нет абсолютной уверенности, что пациент получает трансплантат и сопутствующую иммуносупрессию.
Реакции повышенной чувствительности. Тяжелые острые (менее 24 ч) аллергические реакции отмечали как после начальной экспозиции базиликсимаба, так и после повторной экспозиции в следующем курсе терапии. В случае возникновения тяжелой аллергической реакции применение базиликсимаба должно быть прекращено окончательно, и последующие дозы не должны вводиться. Следует соблюдать осторожность, если пациенты, ранее получавшие базиликсимаб, подвергаются повторной экспозиции в следующем курсе терапии этим лекарственным средством. Поступает все больше сообщений, что в этой подгруппе пациентов отмечают повышенный риск развития аллергических реакций. Это пациенты, у которых после первоначального введения базиликсимаба сопутствующая иммуносупрессия прекращалась преждевременно из-за, например, отказа от трансплантации или раннего отторжения трансплантата. У некоторых из этих пациентов выявляли острые аллергические реакции при повторном введении базиликсимаба для последующей трансплантации.
Новообразования и инфекции. Пациенты с трансплантатами, получающие схемы иммуносупрессивной терапии, включающие комбинации с или без базиликсимаба, имеют повышенный риск развития ЛПР (таких как лимфома) и оппортунистических инфекций (таких как цитомегаловирусная инфекция). В клинических исследованиях случаи оппортунистических инфекций были подобны у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию с или без базиликсимаба. В совместном анализе двух 5-летних продленных исследований не выявлено различий в частоте случаев злокачественных новообразований и ЛПС между иммуносупрессивными схемами с или без комбинации с базиликсимабом.
Вакцинация. Отсутствуют данные относительно эффектов живых и инактивированных вакцин или передачи инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих базиликсимаб. Несмотря на это, живые вакцины не рекомендуются пациентам с иммуносупрессией. Инактивированные вакцины можно вводить пациентам с иммуносупрессией, однако ответ на вакцинацию может зависеть от уровня иммуносупрессии, поэтому вакцинация в течение лечения базиликсимабом может быть менее эффективной.
Инструкции по приготовлению р-ра. Для приготовления р-ра для инъекции/инфузии асептично добавить 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы во флакон, содержащий порошок Симулект. Осторожно потрясти флакон до растворения лиофилизированного порошка. Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра может сохраняться до 24 ч при 2–8 °С и 4 ч при комнатной температуре. Необходимо выбросить приготовленный р-р, если он не использовался в течение 24 ч.
Приготовленный р-р является изотоническим и может быть использован в качестве болюсной инъекции или разбавлен до объема 25 мл или больше физиологическим р-ром или 5% р-ром декстрозы для инфузии.
Из-за отсутствия данных о совместимости Симулекта с другими в/в вводимыми лекарственными средствами, его не следует смешивать с другими препаратами/субстанциями (должен всегда вводиться через отдельную инфузионную систему).
Подтверждена совместимость препарата со следующими установками для инфузии: инфузионный пакет: минипакет «Baxter NaCl 0,9%»; системы для инфузии: «Luer Lock™», «H.Noolens», набор «Abbott» для в/в введения со стерильным входом, система для инфузионного введения «Abbott», «Инфузомат™ Braun», установка «Infusionsgerat R87 plus Ohmeda», установка «Lifecare 5000™ Plumset Microdrip Abbott», базовая установка «Baxter», установка «Flashball device Baxter», основная система для введения «Imed».
Тестирование на совместимость с другими коммерческими системами не проводилось.
Применение в период беременности и кормления грудью: базиликсимаб противопоказан в период беременности и кормления грудью. Базиликсимаб оказывает потенциально опасное иммуносупрессивное влияние на течение беременности и на новорожденных, которые подвергаются воздействию базиликсимаба через грудное молоко. Женщины, которые могут забеременеть, должны применять эффективные средства контрацепции во время и в течение 16 нед после получения препарата.
В настоящее времени нет данных исследований у животных или у людей относительно попадания базиликсимаба в грудное молоко. Однако на основании IgG1-природы базиликсимаба можно ожидать его попадания в грудное молоко. Поэтому кормления грудью следует избегать.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования по выявлению действия препарата на способность управлять автомобилем не проводили.
поскольку Симулект является иммуноглобулином, не следует ожидать метаболических реакций взаимодействия по схеме препарат — препарат.
Кроме того, добавление циклоспорина в форме микроэмульсии, стероидов, азатиоприна и микофенолата, других лекарственных препаратов, которые рутинно назначают при трансплантации органов, не увеличивает выраженность побочных реакций. Эти средства сопутствующей терапии включают системные антивирусные, антибактериальные и противогрибковые агенты, анальгетики, антигипертензивные средства, такие как блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов и диуретики.
В клинических исследованиях с участием 172 пациентов, которым давали базиликсимаб без прогнозной оценки клинической переносимости, сообщалось о реакции на HAMA. Частота случаев составляла 2 из 138 у пациентов, не подвергавшихся воздействию муромонаба-CD3 (OKT3), и 4 из 34 у пациентов, получавших параллельно муромонаб-CD3. Применение базиликсимаба не исключало последующего применения препаратов противолимфоцитарного антитела мыши.
В оригинальных исследованиях фазы III в течение первых 3 мес после трансплантации у 14% пациентов в группе получавших базиликсимаб и у 27% пациентов группы плацебо отмечали эпизоды острого отторжения, лечившиеся с использованием антител (OKT3 или противотимоцитный глобулин/противолимфоцитарный глобулин (ATG/ALG)) без увеличения по сравнению с плацебо частоты побочных явлений или инфекций в группе пациентов, получавших базиликсимаб.
В трех клинических исследованиях изучали применение базиликсимаба в комбинации по схеме с тремя препаратами, которая включала азатиоприн или микофенолата мофетил. Общий клиренс для базиликсимаба уменьшался в среднем на 22%, если азатиоприн добавляли к схеме, состоящей из циклоспорина в форме микроэмульсии и ГКС. Общий клиренс для базиликсимаба уменьшался в среднем на 51%, если микофенолата мофетил добавляли к схеме, состоящей из циклоспорина в форме микроэмульсии и ГКС. Применение базиликсимаба в схеме с тремя препаратами, включавшей азатиоприн или микофенолата мофетил, не увеличивало, по сравнению с плацебо, частоту побочных явлений в группе получавших базиликсимаб.
в клинических испытаниях базиликсимаб назначали больным в однократных дозах до 60 мг и многократных дозах до 150 мг на протяжении 24 сут без проявления неблагоприятных острых эффектов.
при температуре 2–8 °С. После растворения срок хранения составляет 24 ч при температуре 2–8 °С и не более 4 ч — при комнатной температуре.
Транспортировка и хранение должны осуществляться в условиях охлаждения (2–8 °С).