Инфекции желудочно-кишечного тракта представляют собой серьезную проблему во всем мире. В структуре острой диареи (длительностью меньше 1 нед) инфекционные поражения ЖКТ отмечают в 65–80% случаев (Begovic B., 2016). Сегодня лечение диареи преимущественно ассоциировано с симптоматической терапией, которая включает регидратацию в соответствии со степенью обезвоживания, в том числе сложными солевыми растворами, диету и применение пробиотиков. Однако включение в схему антибактериальных препаратов с соответствующим спектром действия позволяет значительно сократить длительность заболевания (с 5–7 до 1–2 дней).
Оптимальным выбором в лечении острой диареи инфекционной этиологии являются антибактериальные препараты с минимальной абсорбцией, поскольку они действуют только в просвете кишечника и не оказывают системного действия. Это обеспечивает их большую эффективность и одновременно безопасность. Кроме того, такое локальное действие исключает губительное влияние антибактериальных препаратов на микрофлору за пределами ЖКТ.
Одним из таких препаратов является Энтерофурил, который согласно АТС-классификации относится к группе противомикробных лекарственных средств, применяемых для лечения кишечных инфекций.

Механизм действия Энтерофурила и его клиническое применение

Терапевтические эффекты Энтерофурила обеспечиваются его действующим веществом — нифуроксазидом. Антимикробные и антипаразитарные свойства этого препарата, так же как и прочих нитрофуранов, связаны с азотной группой (NO₂) в структуре его молекулы. Препарат угнетает дыхательные цепи и цикл трикарбоновых кислот микроорганизмов, блокируя активность дегидрогеназ. Кроме того, он способен разрушать клеточную мембрану возбудителя и снижать продукцию экзотоксинов. Эффективен против таких микроорганизмов, как Streptococcus pyogenes, Staphylococcus pyogenes, E.coli, Salmonellae spp., Shigellae spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp. (Begovic B., 2016). Нифуроксазид практически не всасывается в ЖКТ — более 99% препарата остается в просвете кишечника. В стенке кишечника же происходит его биотрансформация. В итоге с калом выделяется около 20% неизмененного вещества, остальное — его метаболиты. В стандартных терапевтических дозах у нифуроксазида преобладает бактериостатическое действие, а если дозу повысить — бактерицидное (Vanhoof R., 1981). Такой широкий спектр действия и отсутствие системного эффекта делают возможным эмпирическое назначение Энтерофурила до уточнения возбудителя диареи. Примечательно, что нифуроксазид также оказывает определенный положительный эффект при диарее вирусного генеза, поскольку препятствует присоединению бактериальной суперинфекции, активирует иммунный ответ и способствует регенерации слизистой оболочки ЖКТ. Также очень важно, что нифуроксазид даже при длительном применении не нарушает баланс нормальной кишечной микрофлоры (Buisson Y., 1989).
Прежде всего нифуроксазид применяется для лечения бактериальной дизентерии и пищевой токсикоинфекции (Bulbulović-Telalbasić S., 1991) у взрослых (Bourée P., 1989) и детей (Lapeyre-Mestre M., 2004). Одной из основных причин его назначения является диарея путешественников — своеобразная кишечная инфекция, которая наблюдается у европейцев после поездок в Африку или Азию (Meuris B., 1995). Также можно применять нифуроксазид для профилактики этого заболевания, если человеку предстоит поездка в регион, где наблюдаются вспышки холеры или других кишечных инфекций (Scarpignato C., 1995).
Кроме того, умеренная активность нифуроксазида против Giardia lamblia позволяет лечить не только бактериальное, но и паразитарное поражение кишечника (Cedillo-Rivera R., 1992).
Рекомендуется применять нифуроксазид для лечения диареи, связанной с угнетением нормальной кишечной микрофлоры на фоне предшествующей системной антибиотикотерапии.
Энтерофурил также назначается в качестве компонента эрадикационной терапии при хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов ЖКТ (Щербаков П.Л. и соавт., 2011).
Существует опыт эффективного лечения хронической диареи, вызванной Isospora belli, у пациентов со СПИДом (Meyohas M.C., 1990).
Перспективным считается применение нифуроксазида и его производных в лечении заболеваний, вызванных MRSA (Fernandes M.B., 2012), а также в лечении болезни Шагаса — специфического южноамериканского инфекционного заболевания, вызываемого Trypanosoma cruzi (Palace-Berl F., 2015). Ожидание терапевтического эффекта основывается на свойстве препарата ингибировать липоамиддегидрогеназу, трипанотионредуктазу и глутатион редуктазу — ключевые ферменты биохимических процессов этого внутриклеточного паразита (Blumenstiel K., 1999).
Кроме того, отмечается определенная роль нифуроксазида в профилактике колоректального рака при лечении многократных кишечных инфекций (Duffour J., 2002).
Хотя нифуроксазид применяется для лечения инфекционной диареи с 1966 г., у него есть и другие сферы применения (Bailly C., 2019). Например перспективным направлением является применение его в онкологии в качестве средства для таргетной терапии (Misra S.K., 2017). Исследованиями доказана противораковая активность нифуроксазида. Это относится в первую очередь к раку толстой кишки. В 2008 г. было выявлено, что препарат эффективно ингибирует метастазирование опухоли в легкие и брюшную полость благодаря своему влиянию на путь передачи сигнала Stat3 (отвечает за клеточный апоптоз, пролиферацию клеток и ангиогенез) — он препятствует миграции раковых клеток и их инвазии, тормозя фосфорилирование Stat 3 тирозиновых остатков, а также разрушая каспазу-3 и подавляя экспрессию Bcl-1. В результате снижается жизнеспособность клонов опухолевых клеток — снижается индекс пролиферации, индуцируется апоптоз опухолевых клеток и нарушается процесс метастазирования. Кроме того, стимулируется иммунный противоопухолевый ответ — возрастает инфильтрация опухолевой массы CD8+ Т-лимфоцитами. Эти эффекты нифуроксазида являются дозозависимыми (Ting-Hong Y., 2017).
Аналогично нифуроксазид влияет на клетки рака молочной железы. Кроме описанных для колоректального рака механизмов действия, в этом случае наблюдается еще и ингибирование экспрессии матричных металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9, обеспечивающих процесс инвазии раковых клеток (Yang F., 2015).
Нифуроксазид также может применяться для лечения меланомы. Кроме уже упомянутых механизмов влияния на опухоль, отмечается его способность прерывать процесс митоза в фазе G2/M, итогом чего будет гибель опухолевой клетки. Селективное связывание с разными фракциями альдегиддегидрогеназы (Peterson R.T., 2018) резко снижает потенциал поддержания клонов опухоль-инициирующих стволовых клеток (Sarvi S., 2018). Также иммунный противоопухолевый ответ стимулируется за счет повышения количества миелоидных супрессорных клеток (Youngxia Z., 2016). Подобные эффекты наблюдаются также в отношении клеток папиллярной карциномы щитовидной железы (Hu Y., 2019).
Описан и опыт его применения в лечении гепатоцеллюлярной карциномы (Zhao T., 2017), остеосаркомы (Luo Y., 2019), множественной миеломы (Nelson E.A., 2008).
Однако необходимо учитывать, что для большинства противоопухолевых эффектов нифуроксазида требуется парентеральный путь его введения для системного действия. В экспериментах на животных препарат вводят интраперитонеально, то есть непосредственно в брюшную полость. При этом используется свойство брюшины активно всасывать действующее вещество.
Кроме того, механизм ингибирования Stat3 нифуроксазидом может применяться в трансплантологии — в экспериментах доказано (Jia H., 2017), что при аллогенной трансплантации костного мозга препарат угнетает иммунологические реакции типа «трансплантат против хозяина» (опосредованные Т-лимфоцитами типов CD4+ и CD25+) и тем самым снижает риск тяжелых посттрансплантационных осложнений. Тот же механизм обеспечивает нефропротекторные свойства препарата при диабетической нефропатии (Said E., 2018) благодаря устранению оксидативного стресса и снижению активности апоптотических ферментов (каспаза-3/8/9) (Elsherbiny N.M., 2018).

Способ применения Энтерофурила

Для удобства применения Энтерофурил выпускается в различных формах — как в капсулах по 100 и 200 мг действующего вещества, так и в суспензии. Стандартная частота приема составляет 4 раза в сутки (для детей в возрасте старше 6 лет — 3–4 раза в сутки), а общая продолжительность курса лечения не должна превышать 7 дней. При этом для взрослых и детей в возрасте старше 6 лет разовая доза составляет 200 мг. Энтерофурил в форме капсул применяют у детей в возрасте старше 6 лет. Для детей в возрасте 2–6 лет показан прием суспензии по 5 мл 3 раза в сутки. Не назначают детям в возрасте до 2 лет. Если взрослый больной по каким-то причинам не может применять препарат в капсулах, то ему назначают суспензию с учетом того, что в 5 мл ее содержится 200 мг действующего вещества.
Оптимальный эффект от терапии Энтерофурилом будет наблюдаться, если грамотно сочетать его с достаточным количеством жидкости (оральная или парентеральная регидратация), а также с диетой и применением пробиотиков, которые позволят быстрее восстановить кишечную микрофлору. Диета должна включать только щадящие продукты с умеренным количеством клетчатки, поскольку большое ее количество может механически раздражать и без того поврежденную слизистую оболочку кишечника. Также необходимо понимать, что одновременное применение сорбентов значительно снижает эффективность антибактериальной терапии.

Особенности применения и возможные побочные эффекты

Нифуроксазид практически не всасывается в ЖКТ, поэтому противопоказания к его применению ранее ограничивались только индивидуальной непереносимостью нитрофуранов. Из побочных реакций возможны следующие: возникновение временной боли в животе, тошноты, усиление диареи (симптомы не требуют прекращение приема препарата); возможны аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу, отек Квинке, анафилактический шок (требует отмены препарата). Однако в литературе описаны следующие случаи.
Прежде всего, при системном применении нитрофуроксазиду свойственен мутагенный эффект (Quillardet P., 2006), скорее всего связанный со способностью влиять на размножение и дифференциацию стволовых клеток. Поэтому беременным категорически противопоказано применять препарат.
Описан случай острого панкреатита, который развился вследствие приема нифуроксазида. Предположительно, патологический процесс развивался по иммуноаллергическому типу (Shindano A., 2007). Также к побочным эффектам системного применения препарата относят гранулоцитопению с лейкемоидной реакцией (Karaaslan Y., 1999), диффузный рабдомиолиз (Bismuth C., 1972) и распространенные кожные реакции по типу пустулезной экзантемы (Machet L., 1997) или узловатого пруриго (Kieć-Swierczyńska M., 1998).
Нифуроксазид категорически запрещено применять сочетанно с алкоголем — существует высокий риск развития дисульфирамоподобных реакций (тетурамоподобные реакции, антабусный эффект), которые проявляются сильной тошнотой, рвотой, ознобом и болью в груди.

Выводы

Таким образом, Энтерофурил является эффективным и удобным в применении препаратом для лечения острой диареи инфекционной этиологии. Вместе с этим в отношении его действующего вещества наблюдается та же мировая тенденция, что и большинства других классических препаратов — подробное изучение механизмов действия, влияние на физиологические и патологические процессы в организме человека, а также поиск новых сфер применения с учетом полученных данных. Уже установлена способность нифуроксазида при системном применении влиять на процессы размножения, роста и дифференциации эпителиальных клеток, на иммунный ответ против опухолей, трансплантатов и собственных тканей организма. Эти эффекты могут использоваться в клинической практике не только для лечения (это еще только в перспективе), но и для профилактики онкологических заболеваний толстой кишки.