Алексан® раствор для инъекций и инфузий 1000 мг флакон 20 мл, №1 Лекарственный препарат

Цитарабин - 50 мг/мл

Фармакодинамика. Цитарабин является цитотоксическим соединением из группы антиметаболитов. Антинеопластическое действие цитарабина связано с селективным ингибированием синтеза ДНК, особенно во время S-фазы клеточного цикла. Антагонист пиримидина цитарабин метаболизируется на внутриклеточном уровне до арабинозилцитозинтрифосфата (Ара-ЦТФ). Ара-ЦТФ конкурентно ингибирует ДНК-полимеразы. Синтез ДНК угнетается еще сильнее в результате инкорпорации цитарабина в ДНК. Таким образом, цитотоксическое действие цитарабина является дозозависимым и проявляется как непосредственно во время S-фазы клеточного цикла, так и через замедленное ингибирование синтеза ДНК.
Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: вследствие ингибирования мембранного транспорта, дефицита фосфорилирующих ферментов, повышения активности инактивирующих ферментов, уменьшения сродства к ДНК-полимеразам или увеличения пула дезоксицитозинтрифосфата. Постоянные высокие внутриклеточные концентрации Ара-ЦТФ являются ключевым фактором цитотоксического действия препарата.
Фармакокинетика. После в/в введения цитарабин быстро и почти полностью трансформируется в неактивный урацил-метаболит (Ара-У) с помощью цитидиндезаминазы в печени и других тканях. Период начального полувыведения цитарабина составляет 1,4–7,5 мин.
Период полувыведения в терминальной фазе составляет 10–200 мин (в среднем 120 мин). Вследствие минимальной активности дезаминазы в ЦНС из СМЖ цитарабин выводится медленно (период полувыведения — 2–11 ч). При продолжительном в/в вливании препарата в обычных дозах (100–200 мг/м² поверхности тела) в крови достигается концентрация цитарабина 0,04–0,6 мкмоль/л. После п/к инъекции максимальная концентрация цитарабина в плазме крови достигается через 20–60 мин, а процесс снижения концентрации цитарабина в плазме крови имеет двухфазный характер. Кинетика этого процесса напоминает кинетику выведения цитарабина после в/в инъекции. Биодоступность цитарабина при в/в и п/к введении одинаковая. Для преодоления резистентности к цитарабину применяется терапия высокими дозами (>1 г/м² поверхности тела), преимущественно в виде 6-дневного курса лечения с введением цитарабина в дозах 1–3 г/м² поверхности тела каждые 12 ч путем инфузий продолжительностью 1–2 ч. При этом концентрация цитарабина в плазме крови достигает 10–140 мкмоль/л. Небольшая часть цитарабина фосфорилируется с помощью киназ на внутриклеточном уровне с образованием активного метаболита Ара-ЦТФ.
Связывание цитарабина с белками плазмы крови составляет 2–20%.
Цитарабин проникает через ГЭБ. В случае продолжительной инфузии концентрация цитарабина в СМЖ составляет 10–40% концентрации цитарабина в плазме крови.
После введения Алексана в обычных и высоких дозах только 4–10% дозы выводится почками в неизмененном виде. 71–96% дозы выводится с мочой в виде метаболита Ара-У на протяжении первых 24 ч.

Алексан в обычных дозах применяется для индукционной и поддерживающей терапии острого нелимфобластного лейкоза; острого лимфобластного лейкоза; острого миелоидного лейкоза; диффузной В-крупноклеточной лимфомы (диффузной гистиоцитарной лимфомы); а также для интратекального введения с целью профилактики и лечения лейкозных инфильтраций в ЦНС.
Алексан в высоких дозах применяется для лечения рефрактерного острого нелимфобластного лейкоза; рефрактерного острого лимфобластного лейкоза; бластного криза при хроническом миелоидном лейкозе; рецидивирующего острого лейкоза; лейкоза с факторами особого риска, вторичных лейкозов после предыдущей химио- или лучевой терапии, манифестаций лейкоза после трансформации предлейкозов; рефрактерной неходжкинской лимфомы; а также с целью консолидации ремиссии острого нелимфобластного лейкоза у пациентов в возрасте не старше 60 лет.

считается, что эффективная концентрация цитарабина в плазме крови должна находиться в пределах от 0,01 до 0,15 г/мл. Дозы следует определять индивидуально, желательно из расчета на 1 м² поверхности тела.
При отсутствии особых рекомендаций в связи с комбинированной химиотерапией Алексан назначается в таких дозах:
А. Индукционная терапия при острых лейкозах
100–200 мг/м² поверхности тела в сутки на протяжении 5–10 дней, преимущественно путем продолжительных в/в вливаний или быстрых инфузий. Продолжительность лечения определяется клиническими и морфологическими показателями (функцией костного мозга). Пациенты могут получать Алексан на протяжении 7 дней с дальнейшим 7-дневным перерывом для восстановления функции костного мозга. Потом циклы лечения могут повторяться (при этом часто приходится снижать дозы и увеличивать интервалы между курсами) до развития ремиссии, появления признаков серьезных токсических реакций или развития гипоплазии костного мозга, которую можно рассматривать как предел переносимости.
Перерывы между следующими курсами лечения должны быть не менее 14 сут, а еще лучше, если интервалы определяются в зависимости от степени восстановления функции костного мозга.
Б. Поддерживающая терапия
70–200 мг/м² поверхности тела в сутки путем быстрых в/в или п/к инъекций. Алексан вводится 5 дней подряд с интервалами между курсами 4 нед или 1 раз в неделю.
В. Терапия неходжкинской лимфомы
Лечение взрослых. При данном заболевании применяются различные комбинированные химиотерапевтические схемы, в частности схема PROMACE-CYTABOM. Согласно этой схеме цитарабин вводится в дозе 300 мг/м² поверхности тела на 8-й день курса.
Лечение детей. Целесообразность применения цитарабина для лечения неходжкинских лимфом у детей определяется стадией заболевания и гистологическим типом опухоли. Ниже приведены некоторые комбинированные химиотерапевтические схемы, которые считаются эффективными согласно современному уровню научных знаний. Более подробную информацию по этому поводу можно найти в соответствующей медицинской литературе.
BFM-протокол лечения В-клеточных лимфом стадий II, III и IV.
Цитарабин в дозе 150 мг/м² поверхности тела вводится путем одночасовых в/в инфузий каждые 12 ч в 4-й и 5-й день курса лечения (часть А или часть АА протокола, всего 4 в/в инфузии). Применяется в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.
BFM-протокол лечения не-В-клеточных лимфом стадий I и II
Цитарабин в дозе 75 мг/м² поверхности тела вводится в 31–34-, 38–41-, 45–48-й и 55-й день курса индукционной терапии. Применяется в комбинации с другими цитотоксическими препаратами.
Г. Высокодозовая терапия
Цитарабин вводится в дозах 1–3 г/м² поверхности тела путем в/в инфузий продолжительностью 1–3 ч с интервалами 12 ч на протяжении 4–6 дней.
Д. Интратекальное введение
Цитарабин применяется интратекально в дозах 5–30 мг/м² поверхности тела 1 раз в 2–7 дней. Как правило, интервалы между введениями препарата не должны быть меньше 3–5 дней в связи с риском кумулятивного нейротоксического действия. В то же время дозы и интервалы между ними должны определяться в зависимости от клинической ситуации. Обычно цитарабин вводят интратекально в дозе 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня.
Способ применения и продолжительность лечения
Алексан обычно применяется в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Его можно вводить в/в (путем быстрой, обычной и продолжительной инфузии), в/м, п/к и интратекально.
В/м и п/к цитарабин применяется обычно лишь в периоды ремиссий как поддерживающая терапия. Следует избегать внутрикожного введения препарата, поскольку это может вызвать отек в месте введения.
При наличии у пациента нарушений функции печени и почек снижать обычные дозы цитарабина нет необходимости.
В случае терапии высокими дозами цитарабина при определении схемы и доз следует учитывать повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.
Цитарабин выводится при гемодиализе, поэтому Алексан нельзя вводить непосредственно перед или во время процедуры гемодиализа.
Алексан выпускается в виде р-ра, готового для использования.
Инфузионные р-ры готовятся путем разведения препарата 0,9% р-ром хлорида натрия или 5% р-ром глюкозы.
Алексан также можно вводить неразведенным с помощью инфузионных насосов.
Неразведенный Алексан можно вводить интратекально, интралюмбально и интравентрикулярно. Рекомендуется отобрать 5–8 мл СМЖ, смешать ее с препаратом в шприце и вводить путем медленной инъекции. При этом способе применения системные побочные эффекты маловероятны.
Продолжительность лечения определяет врач в зависимости от диагноза.
Инструкции для медицинского персонала
Разрешается лишь одноразовый отбор препарата из флаконов.
При работе с Алексаном следует соблюдать правила работы с цитостатиками и принимать соответствующие профилактические меры (пользоваться перчатками, защитными очками, масками, по возможности выполнять работы под вытяжкой).
Неиспользованные р-ры цитарабина и материалы, которые использовались при работе с препаратом, должны уничтожаться в соответствии с процедурой, определенной местными регуляторными органами.

гиперчувствительность к цитарабину или другим компонентам препарата; лейкопения, тромбоцитопения и эритроцитопения незлокачественной этиологии; тяжелые нарушения функции печени и почек, тяжелые инфекции, язвы желудка и кишечника, недавние хирургические вмешательства. Назначать цитарабин в высоких дозах пациентам старше 60 лет можно лишь после тщательного взвешивания потенциального преимущества и риска лечения. Цитарабин не следует применять в период беременности. Если терапия необходима в период кормления грудью, кормление грудью следует прекратить.

частота побочных эффектов и их виды зависят от доз препарата, способа его введения и продолжительности терапии.
Гематологические эффекты. Наиболее серьезным побочным эффектом при терапии цитарабином является угнетение функции костного мозга (которое проявляется в виде лейкопении, тромбоцитопении, анемии, мегалобластоза). Изменения количества форменных элементов крови дозозависимы. При применении в обычных дозах количество лейкоцитов снижается до минимума через 12–24 дня после введения препарата.
Также возможны снижение количества ретикулоцитов и морфологические изменения со стороны костного мозга.
Терапия высокими дозами Алексана ассоциируется со значительной миелотоксичностью.
Эндокринные эффекты. После введения цитарабина в высоких дозах были отмечены единичные случаи развития синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Метаболические эффекты. Лечение цитарабином, как и другими цитостатиками, может вызвать развитие гипокалиемии, а также вторичную гиперурикемию вследствие дезинтеграции клеток опухолей. В обоих случаях необходимо принять адекватные терапевтические меры.
Неконтролируемые кровотечения или септицемия вследствие продолжительного угнетения функции костного мозга могут вызвать полисерозит и приводить к летальному исходу. Максимальная переносимая доза цитарабина для человека составляет 4,5 г/м² поверхности тела.
Неврологические эффекты. Расстройства со стороны ЦНС отмечаются преимущественно во время терапии высокими дозами цитарабина. Они проявляются преимущественно в виде нарушений функции мозга и мозжечка (нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания), головной боли, головокружения, нарушения когнитивной и двигательной функции, сонливости, апатичности, комы, спазмов и анорексии. При общей кумулятивной дозе цитарабина <36 г/м² поверхности тела побочные эффекты со стороны ЦНС отмечаются редко. Вероятность развития таких эффектов возрастает в случае пожилого возраста пациента, наличия печеночной или почечной недостаточности, поражений ЦНС в анамнезе (вследствие лучевой терапии, интратекального применения цитостатиков), злоупотребления алкоголем. Расстройства со стороны ЦНС в большинстве случаев являются обратимыми.
В единичных случаях после интратекального применения цитарабина отмечаются тошнота, рвота, головная боль и лихорадка. Эти побочные эффекты также могут быть вызваны люмбальной пункцией. Обычно они незначительно выражены и обратимы. При интратекальном введении цитарабина в дозах свыше 30 мг/м² поверхности тела часто наблюдаются нейротоксические реакции. Могут иметь место кумулятивные нейротоксические эффекты, особенно в случае коротких интервалов между введениями цитарабина.
После интратекального применения цитарабина отмечены отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, а также параплегии и слепоты. Категорически противопоказано интратекальное введение бензилового спирта или других дополнительных растворителей.
При терапии высокими дозами цитарабина отмечены единичные случаи поражений периферической нервной системы, отсроченного восходящего прогрессирующего паралича, менингита и энцефалита. При введении цитарабина в дозах >3 г/м² поверхности тела церебральные побочные эффекты более выражены.
Офтальмологические эффекты. Такие побочные эффекты, как конъюнктивит, кератит, светобоязнь, ощущение жжения в глазах, слезотечение и нарушения зрения, являются дозозависимымим и отмечаются у 25–80% пациентов при терапии цитарабином в высоких дозах. В тяжелых случаях могут развиться геморрагический конъюнктивит и язвенный кератит. Для предотвращения офтальмологических нарушений или для уменьшения их выраженности рекомендуется часто промывать глаза или применять с профилактической целью глазные капли с ГКС.
Кардиологические эффекты. По имеющимся данным терапия цитарабином может вызвать повреждение миокарда. Зафиксированы отдельные случаи острого перикардита и преходящих аритмий.
Респираторные эффекты. Изредка при терапии цитарабином в обычных дозах и в 10–30% случаев при терапии в высоких дозах развивается отек легких вследствие увеличения проницаемости альвеолярных капилляров. Данное осложнение в большинстве случаев является обратимым. Возможно затруднение дыхания.
У 10 из 52 пациентов, получавших цитарабин в средних дозах (1 г/м² поверхности тела) в комбинации с другими цитостатиками, развилась диффузная интерстициальная пневмония.
Желудочно-кишечные эффекты. Такие побочные эффекты, как тошнота, рвота и диарея, отмечаются очень часто. Возможны значительные изменения слизистой оболочки ЖКТ, которые сочетаются с язвообразованием, пневматозом кишечника, желтухой и инфекциями. Возможно развитие некроза кишечника и некротизирующего колита.
Во время терапии цитарабином (особенно в высоких дозах) возможно воспаление слизистой оболочки полости рта и в области анального отверстия, иногда с образованием язв, что может послужить причиной тяжелой диареи с соответствующей потерей жидкости, калия и белка. Изредка отмечался некроз кишечника с развитием непроходимости и перитонитом (особенно при терапии высокими дозами цитарабина).
Зафиксированы единичные случаи панкреатита при терапии цитарабином в высоких дозах.
Гепатобилиарные эффекты. Печеночная недостаточность с повышением уровней ферментов — маркеров холестаза и с гипербилирубинемией отмечается у 25–50% пациентов, получающих цитарабин в высоких дозах. Зафиксированы единичные случаи абсцессов печени, гепатомегалии и тромбоза вен печени (синдром Бадда — Киари).
Дерматологические эффекты. При лечении цитарабином в обычных дозах иногда отмечаются макулопапулезная экзантема, образование язв, эритродермия или эритема, зуд. При лечении высокими дозами препарата возможен эксфолиативный дерматит. Также возможна алопеция.
Зафиксированы единичные случаи нейтрофильного экзокринного гидраденита.
При терапии цитарабином в высоких дозах почти у 75% пациентов развивается генерализованная эритема, иногда с образованием пузырьков и с десквамацией. Возможны боль и жжение в кистях рук и ступнях.
Побочные эффекты со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. После введения цитарабина в высоких дозах изредка отмечаются миалгия и артралгия, очень редко — острый рабдомиолиз.
Нефрологические эффекты. Во время терапии высокими дозами цитарабина у 5–20% пациентов наблюдается повышение уровня креатинина в плазме крови, хотя причинно-следственная связь этого явления с введением цитарабина не доказана. В случае массированного лизиса клеток опухоли следует принимать меры для предотвращения уратной нефропатии.
При лечении цитарабином возможны анурия и нарушение функции почек.
Эффекты общего характера и местные реакции. Возможны боль в горле, ангионевротический отек, нарушение функции половых желез, боль при дыхании, асцит, иммуносупрессия, сепсис, тромбофлебит, кровотечения. У 20–50% пациентов, получающих цитарабин в высоких дозах, отмечается лихорадка. Аллергические реакции немедленного типа (крапивница, анафилаксия) отмечаются очень редко. Изредка наблюдается воспаление в месте введения цитарабина.
Цитарабиновый синдром. Для цитарабинового синдрома характерны лихорадка, боль в мышцах и костях, периодическая боль в груди, макулопапулезные высыпания, конъюнктивит, повышенная утомляемость. Эти симптомы обычно наблюдаются на протяжении 6–12 ч после введения Алексана. Эффективным средством профилактики этого синдрома являются ГКС.
При продолжительном вливании цитарабина в высоких дозах (>200 мг/м² поверхности тела в сутки на протяжении 5–7 дней) побочные эффекты более выражены, чем в случае применения цитарабина по стандартной схеме.

индукционную и консолидирующую терапию Алексаном при остром лейкозе можно проводить лишь в условиях стационара под наблюдением квалифицированного врача-онколога и при наличии соответствующих средств контроля. Во время терапии Алексаном следует регулярно контролировать количество форменных элементов крови, а также функцию печени и почек. При интратекальном введении Алексана следует также контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.
При уменьшении количества гранулоцитов ниже уровня 1000/мкл, а тромбоцитов ниже уровня 50 000/мкл дозу Алексана следует снизить или прервать лечение.
При лечении пациентов с большим количеством бластов или опухолями большой массы (неходжкинская лимфома) рекомендуется принимать профилактические меры с целью предотвращения гиперурикемии. Также необходимо быть готовым к проведению в любой момент поддерживающих терапевтических мероприятий.
При наличии у пациентов нарушений функции печени в анамнезе применять Алексан, особенно в высоких дозах, следует с осторожностью и лишь после тщательного взвешивания потенциальной пользы и возможного риска терапии.
В случае тяжелых реакций со стороны ЖКТ рекомендуется назначать антиэметические средства и проводить поддерживающие терапевтические мероприятия.
Во время терапии высокими дозами Алексана следует регулярно контролировать функцию ЦНС и легких. Этот контроль должен осуществляться опытными врачами соответствующего профиля. Для предотвращения офтальмологических осложнений во время терапии высокими дозами Алексана следует регулярно промывать глаза.
Поскольку цитарабин значительно угнетает функцию костного мозга, во время индукционной и консолидирующей терапии пациенты должны находиться в изолированных асептических больничных боксах.
Во время терапии Алексаном пациенты должны употреблять большое количество жидкости.
Назначать цитарабин в высоких дозах пациентам в возрасте старше 60 лет можно лишь после тщательной оценки соотношения потенциальной пользы и возможного риска.
Во время терапии Алексаном нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Терапия Алексаном, как и другими цитотоксическими препаратами, может вызвать кровотечения, кровоизлияния и опасные инфекционные осложнения в связи с угнетением функции костного мозга.
Печеночная и почечная недостаточность считаются факторами, повышающими вероятность токсического поражения ЦНС.
При появлении симптомов токсического действия на ЦНС рекомендуется еще раз внимательно оценить факторы риска.
Следует избегать попадания препарата на кожу и слизистые оболочки, особенно в глаза.
Период беременности и кормления грудью. Цитарабин обладает мутагенным, тератогенным и генотоксическим эффектом, поэтому Алексан не следует применять в период беременности. Если лечение цитарабином необходимо, беременную следует предупредить о вероятности негативного влияния терапии на плод. Женщины и их половые партнеры должны применять эффективные контрацептивные средства для предупреждения беременности в период лечения Алексаном. Если беременность все же наступила, необходима консультация специалиста по клинической генетике.
Мужчинам следует принимать контрацептивные меры на протяжении 6 мес после окончания терапии Алексаном. Ввиду возможности развития необратимого бесплодия после лечения Алексаном мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы до начала терапии препаратом.
Кормление грудью в период лечения Алексаном противопоказано и должно быть прекращено до начала терапии.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.В зависимости от индивидуальной чувствительности Алексан может негативно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

при комбинировании с другими видами лечения, способными угнетать функцию костного мозга (применение цитостатиков, лучевая терапия), отмечается усиление миелосупрессивного действия цитарабина. В случае предшествующего лечения L-аспарагиназой терапия цитарабином может послужить причиной острого панкреатита. Зафиксированы отдельные случаи ослабления противогрибкового эффекта флуцитозина во время терапии цитарабином.
Р-ры цитарабина несовместимы с флуороурацилом, гепарином, гентамицином, инсулином, метотрексатом, метилпреднизолоном, нафциллином, оксациллином и бензилпенициллином. Возможна несовместимость и с другими препаратами, поэтому Алексан не рекомендуется смешивать с любыми другими лекарственными средствами.

хроническая передозировка может привести к тяжелому угнетению функции костного мозга, следствием которой могут стать массивные кровотечения, инфекции, представляющие угрозу для жизни, и нейротоксические поражения. При развитии интоксикации следует немедленно прекратить введение цитарабина в высоких дозах и контролировать состояние пациента.
Миелотоксичность является дозолимитирующим фактором при терапии цитарабином. При лечении препаратом в высоких дозах (общая кумулятивная доза — 18–36 г на цикл терапии) следует ожидать тяжелого токсического поражения костного мозга (вплоть до миелофтиза), которое полностью проявляется клинически лишь через 1–2 нед. Тяжесть поражения зависит от доз цитарабина, возраста пациента, его клинического состояния, резервов костного мозга, а также одновременного проведения других миелотоксических видов терапии.
При подозрении на передозировку следует контролировать гематологические показатели пациента на протяжении продолжительного времени. Поскольку эффективные антидоты цитарабина неизвестны, при каждом применении препарата следует проявлять большую осторожность. При передозировке следует проводить соответствующие поддерживающие мероприятия (переливание крови, антибиотикотерапия). При случайной тяжелой передозировке вследствие интратекального введения следует немедленно обеспечить дренаж СМЖ с обменным введением изотонического р-ра натрия хлорида. Цитарабин выводится путем гемодиализа. Однако сведений относительно эффективности этого метода при передозировке нет.

при комнатной температуре (не выше 25 °C) в упаковке производителя (для защиты от воздействия света). Разбавленный р-р для инфузий физически и химически стабилен на протяжении 5 сут в случае хранения при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, соблюдение сроков и условий его хранения должно контролировать ответственное лицо. С микробиологической точки зрения период хранения р-ра обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только он не разводился в контролируемых асептических условиях.