ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором редуктазы ГМГ-КоА — энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — прекурсор стеролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина Б (апо Б). Аторвастатин также снижает концентрацию ХС ЛПОНП и ТГ и несколько увеличивает количество ХС ЛПВП.
Аторвастатин снижает уровни ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза ХС в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что вызывает усиление захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает синтез ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества ЛПНП-частей, которые циркулируют. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.
В организме человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальное дозирование препарата основывается на терапевтическом ответе.
При изучении дозового эффекта аторвастатин (10–80 мг) снижал уровень общего ХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), апо Б (34–50%) и ТГ (14–33%). Такой результат является устойчивым у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинзависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, апо Б, ТГ, ХС липопротеина средней плотности (ЛПСП) и повышает ХС ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС ЛПСП.
У пациентов с гиперлипопротеинемией Фредриксоновского типа IIа и IIб средний процент повышения ХС ЛПВП при применении 10–80 мг составлял 5,1–8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое снижение соотношений ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП.
Влияние аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 16 нед на возникновение ишемии и общую смертность среди больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q способствовало значительному снижению риска ишемии миокарда и летальности, снижению риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин снижал риск развития ишемии и смерти обратно пропорционально концентрации ХС ЛПНП. Аторвастатин снижал риск ишемии и смерти у больных инфарктом миокарда без зубца Q и с нестабильной стенокардией одинаково у мужчин и женщин в возрасте как до 65 лет, так и старше.
Профилактика кардиоваскулярных осложнений
Аторвастатин значительно снижал частоту фатальных сердечно-сосудистых заболеваний и нефатального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту фатального и нефатального инсульта, снижал необходимость в выполнении реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая смертность и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний снижалась незначительно, но отмечались благоприятные тенденции. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС ЛПНП.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике
У мальчиков и в постменархеальный период у девочек (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и апо Б в плазме. При этом не было отмечено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения дозы выше 20 мг у детей не изучались. Влияние длительной терапии аторвастатином в детстве на снижение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.
Повторные инсульты
У пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 мес и менее до начала лечения имели инсульт или транзиторную ишемическую атаку, аторвастатин в дозе 80 мг снижал риск фатального и нефатального инсульта на 15%, значительно снижал частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск крупных коронарных событий, процедур реваскуляризации.
Аторвастатин в той же дозировке уменьшал количество случаев ишемического инсульта и увеличивал количество случаев геморрагического инсульта. Аторвастатин не влиял на летальность от геморрагического инсульта. Было продемонстрировано снижение риска сердечно-сосудистых событий при терапии аторвастатином 80 мг во всех группах пациентов, за исключением больных, которые уже имели геморрагический инсульт или повторный геморрагический инсульт в начале терапии. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает количество инсультов и коронарных событий.
Фармакокинетика
Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; С_max в плазме крови достигается в течение 1–2 ч. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Аторвастатин в форме таблеток имеет биодоступность 95–99% по сравнению с р-ром. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то что часть и степень всасывания препарата снижаются при приеме вместе с пищей приблизительно на 25 и 9% соответственно, оценивая по C_max и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП не зависело от того, принимался аторвастатин вместе с пищей или нет. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (приблизительно 30% для концентрации и AUC ), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.
Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированных производных и различных β-окисленных продуктах. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти сходно с действием аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 3А4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в повышении концентрации аторвастатина в плазме крови человека в результате сочетанного применения с эритромицином, который является ингибитором указанного энзима. В ходе исследований in vitro также установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина — соединения, которые в основном метаболизируются цитохромом Р450 3А4 — не дало значимого эффекта относительно повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксильные метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации.
Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. T_½ аторвастатина у человека составляет ≈14 ч, но T_½ ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет 20–30 ч. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального применения выводится с мочой.
Люди пожилого возраста. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых людей пожилого возраста (старше 65 лет) выше (≈40% для концентрации и 30% — для AUC), чем у молодых людей. Не выявлено разницы эффективности лечения аторвастатином у пациентов пожилого возраста и у больных других возрастных групп.
Дети. У детей изучение фармакокинетики не проводилось.
Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от такового у мужчин (≈20% выше для C_max и 10% меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного отличия эффекта влияния на липиды у мужчин и женщин.
Почечная недостаточность. Заболевания почек не влияют на уровень концентрации препарата в плазме крови или на действие аторвастатина на липиды. Поэтому нет необходимости в изменении дозы препарата для больных почечной недостаточностью.
Гемодиализ. В проводившихся исследованиях не принимали участия пациенты с терминальной стадией заболевания почек; вероятно, гемодиализ существенно не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышается (С_max — примерно в 16 раз, а АUС — в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени (класс B по Чайлд-Пью).
Канцерогенез, мутагенез, вредное воздействие на фертильность. В ходе исследований на животных аторвастатин не выявил канцерогенного эффекта.

ПОКАЗАНИЯ:

как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС ЛПНП, апо Б, ТГ с целью повышения уровня ХС ЛПВП у больных первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIa и IIб), с повышенным уровнем ТГ в плазме крови (Фредриксоновский тип IV) и у пациентов с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип ІІІ) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.
Для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Больным без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, у которых есть несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как курение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте, препарат назначают с целью снижения риска:

фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
возникновения инсульта;
возникновения стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для снижения риска:

нефатального инфаркта миокарда;
фатального и нефатального инсульта;
процедуры реваскуляризации;
госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности;
стенокардии.

Детям в возрасте 10–17 лет назначают как вспомогательное средство к диете для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и апо Б у девочек в постменархеальный период, у мальчиков — в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если даже при условии соблюдения адекватной диеты
а) уровень ХС ЛПНП ≥190 мг/дл (1,90 г/л) или
б) уровень ХС ЛПНП ≥160 мг/дл (1,6 г/л) и

в семейном анамнезе имеют место сердечно-сосудистые заболевания в молодом возрасте;
у больных детей имеют место ≥2 других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (курение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте).

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед началом терапии препаратом Сторвас следует определить уровень гиперхолестеринемии на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и меры, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, провести лечение других заболеваний. Во время лечения препаратом пациентам следует придерживаться стандартной антихолестериновой диеты. Препарат назначают в дозе 10–80 мг 1 раз в сутки ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая доза может быть индивидуализирована в соответствии с исходным уровнем ХС ЛПНП, задачами терапии и ее эффективностью. Через 2–4 нед после начала лечения и/или коррекции дозы препарата Сторвас следует сделать липидограмму и в соответствии с ней корректировать дозу.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. В большинстве случаев достаточно применять 10 мг 1 раз в сутки. Результат лечения становится заметным через 2 нед, максимальный эффект отмечают через 4 нед. Положительные изменения поддерживаются путем длительного применения .
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается вследствие применения 80 мг Сторвас 1 раз в сутки, что обеспечивает снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 15% (18–45%).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у 10–17-летних пациентов. Рекомендуется назначать Сторвас в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки ежедневно. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки ежедневно. Доза может быть индивидуализирована в соответствии с задачами терапии, коррекция дозы может проводиться с интервалом 4 нед и более.
Пациенты с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию препарата Сторвас или снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы.
Применение у пациентов пожилого возраста. Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у пациентов пожилого возраста и больных других возрастных групп нет.
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. Если есть необходимость одновременного применения аторвастатина и циклоспорина, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к любому из компонентов препарата, заболевания печени в активной фазе, повышение активности трансаминаз в плазме крови в ≥3 раза невыясненной этиологии. Период беременности и кормления грудью или в случае вероятного зачатия ребенка вследствие недостаточных мер предупреждения беременности.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции, которые описаны у 2% пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях аторвастатина, независимо от определения причины, приведены ниже.
Организм в целом: боль в грудной клетке, отек лица, лихорадка, ригидность шеи, недомогание, фотосенсибилизация, генерализованный отек, астения.
Со стороны ЖКТ: тошнота, гастроэнтерит, нарушение функции печени, колит, рвота, гастрит, сухость во рту, ректальное кровотечение, эзофагит, отрыжка, глоссит, развитие язв во рту, анорексия, повышение аппетита, стоматит, боль в области печени, хейлит, дуоденальная язва, дисфагия, энтерит, мелена, кровоточивость десен, развитие язвы в пищеводе, тенезмы, язвенный стоматит, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, ринит, пневмония, одышка, БА, носовое кровотечение.
Со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, парестезия, сонливость, нарушение сна, снижение либидо, эмоциональная лабильность, нарушение координации, периферическая нейропатия, кривошея, лицевой паралич, гиперкинез, депрессия, гипестезия, АГ, инсомния, головная боль.
Со стороны костно-мышечной системы: артрит, судороги ног, бурсит, тендовагинит, миастения, сухожильная контрактура, миозит, миалгия, миопатия, судороги мышц.
Со стороны кожи: зуд, контактный дерматит, алопеция, сыпь, сухость кожи, повышенное потоотделение, акне, экзема, себорея, изъязвление кожи.
Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыделительной системы, гематурия, альбуминурия, учащенное мочеиспускание, цистит, импотенция, дизурия, камни в почках, никтурия, эпидидимит, фиброаденоматоз молочной железы, кровотечение из влагалища, увеличение молочных желез, метроррагия, нефрит, недержание мочи, нарушение эякуляции, маточное кровотечение.
Со стороны органов чувств: амблиопия, звон в ушах, сухость глаз, нарушение рефракции, кровоизлияние в глаз, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкуса, изменение вкуса.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиленное сердцебиение, вазодилатация, синкопе, мигрень, постуральная гипотензия, флебит, аритмия, стенокардия, АГ.
Со стороны метаболизма: периферические отеки, гипергликемия, повышение КФК, подагра, увеличение массы тела, гипогликемия, анорексия.
Со стороны крови: экхимозы, анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, петехии.
Другие: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (включая полиморфную эритему); не все из приведенных проявлений имели тесную причинную связь с применением препарата Сторвас.
Дети в возрасте 10–17 лет. Наиболее общим побочным проявлением, не считая причинной связи, были инфекции.
В ходе постмаркетинговых исследований выявлены такие побочные эффекты:
кровь и лимфатическая система: тромбоцитопения;
иммунная система: аллергические реакции (включая анафилаксию);
травмы, отравления: разрывы сухожилий;
метаболизм: увеличение массы тела;
нервная система: гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия;
орган слуха: звон в ушах;
кожа и подкожная клетчатка: синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезная сыпь, крапивница;
опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: рабдомиолиз, артралгия, боль в спине;
общие проявления: боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

влияние на печень. Как и при применении других гиполипопротеинемических средств этого же класса, при лечении препаратом Сторвас может отмечаться умеренное повышение активности трансаминаз плазмы крови (в 3 раза больше верхней границы нормы). Функция печени контролировалась во время пре- и постмаркетинговых исследований применения препарата Сторвас в дозах 10; 20; 40 и 80 мг. Персистирующее повышение активности трансаминаз (в 3 раза больше верхней границы нормы в 2 случаях или более) отмечалось у 0,7% пациентов, применявших Сторвас в течение этих исследований. Границы этих отклонений составляли 0,2; 0,2; 0,6 и 2,3% при применении 10; 20; 40 и 80 мг соответственно. Повышение активности трансаминаз не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. Если дозу препарата Сторвас снижали, делали перерыв или прекращали лечение, уровень трансаминаз нормализовался. Большинство пациентов продолжали лечение более низкими дозами препарата Сторвас без негативных последствий.
Функция печени должна определяться перед началом лечения и периодически контролироваться в течение курса лечения. У пациентов, у которых возникают проявления нарушений функции печени, следует определить показатели ее функции. Пациенты, у которых отмечается повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением до нормализации показателей. В случае более чем трехкратного роста активности АлАТ или АсАТ сверх нормы дозу препарата Сторвас следует снизить или прекратить лечение. Сторвас может вызвать повышение активности трансаминаз.
Сторвас следует назначать с осторожностью пациентам, которые употребляют алкоголь и/или имеют заболевания печени в анамнезе. Заболевания печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по неизвестным причинам являются противопоказаниями для назначения препарата.
Влияние на скелетные мышцы. Во время лечения препаратом Сторвас у пациентов может отмечаться миопатия. Под миопатией следует понимать боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с ростом уровня КФК в 10 раз больше верхней границы нормы. Вероятность возникновения этого состояния следует предположить у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным ростом уровня КФК. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и слабости мышц, иногда с недомоганием или повышением температуры тела. В случаях повышения уровня КФК или уточненного, или предполагаемого диагноза «миопатия» лечение препаратом Сторвас следует прекратить. Риск возникновения миопатии во время лечения препаратами этой группы повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, ниацина или азоловых противогрибковых средств. Большинство этих средств угнетают метаболизм цитохрома Р450 3А4 и/или распределение препарата в организме. Сторвас биотрансформируется в первую очередь с помощью фермента печени CYP 3А4. При назначении Сторваса в комбинации с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммуносупрессорами или азоловыми противогрибковыми средствами или модифицирующими липопротеины дозами ниацина следует взвешивать возможные положительные результаты и негативные последствия и наблюдать за состоянием пациента относительно выявления таких симптомов, как боль в мышцах и слабость мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. Вследствие этого снижение начальной и поддерживающей дозы компонента аторвастатина следует рассмотреть при одновременном применении с вышеуказанными препаратами.
Для этого рекомендуется периодическое определение уровня КФК, но следует помнить, что этого недостаточно для своевременного диагностирования тяжелой миопатии. Сторвас может вызвать повышение КФК.
При лечении препаратом Сторвас, как и при применении других лекарственных средств этой группы, изредка возникали случаи рабдомиолиза в сочетании со вторичной почечной недостаточностью, которая вызывается миоглобинурией. Терапию препаратом Сторвас следует прервать или прекратить в случае тяжелого состояния пациента при подозрении, что эти изменения вызваны миопатией, или при наличии факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезные хирургические вмешательства, травма, тяжелые эндокринные, метаболические или электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 мес и менее до начала лечения перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, повышает частоту возникновения геморрагического инсульта. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного геморрагического инсульта повышается. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и сердечно-сосудистых заболеваний.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Аторвастатин может вызвать нежелательные побочные эффекты со стороны нервной системы (головокружение, сонливость, судороги), поэтому не рекомендуется управлять транспортом или работать с другими механизмами.
Применение в период беременности и кормления грудью. Сторвас противопоказан в период беременности. Женщины детородного возраста должны принимать соответствующие контрацептивы. Препарат может быть назначен женщинам детородного возраста только тогда, когда они категорически отвергают это противопоказание и хорошо осведомлены о возможном риске для плода. Сторвас противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли аторвастатин в грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при лечении препаратом Сторвас следует прекратить кормление грудью.
Дети. Эффективность и безопасность применения препарата у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте до 10 лет не изучались, поэтому назначение препарата для лечения пациентов этой возрастной группы не рекомендовано.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

риск возникновения миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-СоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, липидмодифицирующей дозы ниацина, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов.
Ингибиторы цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 может вызывать повышение концентрации аторвастатина. Сила взаимодействия и потенцирование эффекта зависят от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4.
Ингибиторы переносчика. Аторвастатин и его метаболиты являются субстанциями фермента-переносчика ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут повысить биодоступность аторвастатина. Одновременное применение аторвастатина 10 мг и циклоспорина 5,2 мг/кг/сутки вызывает повышение экспозиции аторвастатина в 7,7 раз.
Эритромицин/кларитромицин. Одновременное применение препарата Сторвас и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 3А4, сопровождалось повышением уровня препарата Сторвас в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы протеаз. Одновременное применение препарата Сторвас и ингибиторов протеаз, которые подавляют действие цитохрома Р450 3А4, сопровождается повышением концентрации препарата Сторвас в плазме крови.
Дилтиазем гидрохлорид. Одновременное применение препарата Сторвас 40 мг с дилтиаземом 240 мг вызывает повышение плазменных концентраций первого.
Циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этим препаратом и Сторвасом.
Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина (20–40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождалось увеличением AUC первого.
Грейпфрутовый сок. Содержит вещества, которые являются ингибиторами цитохрома Р450 3А4, и может повышать концентрацию препарата Сторвас, особенно при употреблении грейпфрутового сока больше 1,2 л/сут.
Стимуляторы цитохрома Р450 3А. Одновременное применение аторвастатина и стимуляторов Р450 3А4 (рифампицин, эфавиренз) может вызывать снижение концентрации аторвастатина в плазме крови. Рифампицин, в связи с двойным механизмом действия (индуктор цитохрома Р450 3А4 и ингибитор фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендуется применять одновременно с аторвастатином, поскольку отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Антациды. Одновременное применение препарата Сторвас и суспензии пероральных антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, снижает концентрацию препарата Сторвас в плазме крови примерно на 35%, однако это не влияло на снижение уровня ХС ЛПНП.
Антипирин. Поскольку Сторвас не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, которые метаболизируются с помощью этого же цитохрома (терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.
Холестипол. Концентрация препарата Сторвас в плазме крови снижается на 25% при одновременном применении холестипола. Однако гиполипопротеиновый эффект был более выражен при одновременном применении препарата Сторвас и холестипола, чем при применении одного из этих препаратов.
Дигоксин. При длительном применении дигоксина и одновременном применении 10 мг препарата Сторвас уровень дигоксина в плазме крови не изменялся. Однако концентрация дигоксина повышалась примерно на 20% при одновременном применении 80 мг препарата Сторвас в сутки. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые применяют дигоксин.
Азитромицин. Одновременное применение препарата Сторвас (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию препарата Сторвас в плазме крови.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивает AUC этих препаратов приблизительно на 30 и 20%, что следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, которые принимают Сторвас.
Варфарин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этим препаратом и Сторвасом.
Амлодипин. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств одновременное применение 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина у здоровых добровольцев сопровождалось увеличением экспозиции аторвастатина, хотя не имело клинически значимого эффекта.
Другая сопутствующая терапия. Во время клинических исследований Сторвас применялся одновременно с антигипертензивными средствами и эстрогензаменимыми препаратами без существенных эффектов взаимодействия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами не изучалось.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического лечения при передозировке препаратом Сторвас нет. В случаях передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не способствует существенному снижению концентрации препарата в плазме.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 25 °С.

Аналоги Сторвас (SUN) лекарственного препарата