неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз
Резюме профиля безопасности. Общий профиль безопасности применения препарата Мабтера при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение препаратом Мабтера или в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Мабтера, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно снижается при следующих инфузиях и составляет менее 1% после введения 8-й дозы препарата Мабтера.
Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) отмечены примерно у 30–55% пациентов в течение клинических исследований с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30–50% больных хроническим лимфолейкозом.
Частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Далее приводятся побочные реакции, отмеченные во время монотерапии препаратом Мабтера или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке снижения серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированы только в течение пострегистрационного наблюдения и для которых частота не может быть рассчитана, указанные в категории «частота неизвестна».
Инфекции и инвазии: очень часто — бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто — сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В¹; редко — серьезные вирусные инфекции², пневмоциcтна пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; очень редко — ПМЛ.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто — анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто — нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; очень редко — транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна — поздняя нейтропения³.
Со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции⁴, ангионевротический отек; часто — повышенная чувствительность; редко — анафилаксия; очень редко — синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов⁴, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна — острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией⁴.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — гипергликемия, уменьшение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Психические нарушения: нечасто — депрессия, нервозность.
Неврологические нарушения: часто — парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечасто — изменение вкуса; редко — периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва⁵; частота неизвестна — краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности⁵.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение слезовыделения, конъюнктивит; очень редко — тяжелая потеря зрения⁵.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна — потеря слуха⁵.
Кардиальные нарушения: часто — инфаркт миокарда^{4, 6 *}, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечасто — левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; редко — тяжелые заболевания сердца^4, 6; очень редко — сердечная недостаточность^4, 6.
Сосудистые нарушения: часто — АГ, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; очень редко — васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — бронхоспазм⁴, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение выраженности кашля, насморк; нечасто — БА, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; редко — интерстициальное заболевание легких⁷; очень редко — дыхательная недостаточность⁴; частота неизвестна — легочные инфильтраты.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечасто — вздутие живота; очень редко — желудочно-кишечная перфорация⁷.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — зуд, сыпь, алопеция*; часто — крапивница, повышенное потоотделение, ночное повышенное потоотделение, нарушения со стороны кожи*; очень редко — тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)⁷.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — мышечный гипертонус, миалгия, боль в суставах, боль в спине, боль в шее, боль.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — почечная недостаточность⁴.
Общие нарушения и состояние места введения: очень часто — лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто — боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность⁴*; редко — боль в месте инфузии.
Обследование: очень часто — снижение уровня IgG.
Для каждой побочной реакции показатель частоты рассчитывали на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты которых определяли на основе лишь тяжелых реакций (≥III степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака США).
¹В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.
²См. раздел «Инфекции» ниже.
³См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.
⁴См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.
⁵Признаки и симптомы черепно-мозговой нейропатии. Отмечены в разное время, вплоть до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера.
⁶Зафиксировано преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или примененной кардиотоксической химиотерапией, а также в основном ассоциировалось со связанными с инфузией реакциями.
⁷В том числе случаи с летальным исходом.
Во время клинических исследований сообщалось о таких побочных явления, как токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорные расстройства, гипертермия, при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения препаратом Мабтера по сравнению с контрольными группами.
Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые возникали преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 ч. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, повышенную утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, АГ, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность выявлены с низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно снизилась при последующих инфузиях и составляла <1% пациентов во время 8-го цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом Мабтера.
Описание отдельных побочных реакций
Инфекции. Мабтера индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70–80% пациентов, но только у меньшинства больных применение препарата сопровождалось снижением уровня Ig в сыворотке крови.
О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат Мабтера. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций III или IV степени, отмечена на фоне поддерживающего лечения препаратом Мабтера течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не выявлено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом Мабтера сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях: первое появление, реактивация или обострение — в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Каннингема (ПМЛ) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникавшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также отмечены во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых были у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В III–IV степени (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши зафиксировано у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи отмечены при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.
Нежелательные реакции со стороны крови. В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера, проводимой в течение 4 нед, отклонения в анализе крови отмечены у меньшего количества пациентов и были обычно легкими и имели обратимый характер. Тяжелая (степень III–IV) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия — у 1,1%, а тромбоцитопения — у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения препаратом Мабтера течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень III–IV) и нейтропении (10% против 4%, степень III–IV) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, степень III–IV) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией лейкопения степени III–IV (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе) обычно возникали с высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера с химиотерапией, не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченных пациентов с хроническим лимфолейкозом и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом установлено, что у до 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось <1•10⁹/л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть количество нейтрофилов <1•10⁹/л после 42 дней после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения препаратом Мабтера в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях в отношении частоты анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась более чем через 4 нед после последней инфузии препарата Мабтера. В исследовании препарата как лечение первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинет большая частота побочных реакций отмечена в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83% против FC 71%). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения III–IV степени возникала у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.
В исследованиях препарата Мабтера с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Преходящее повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере до первоначального уровня в течение 4 мес.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. О реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера сообщалось у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и АГ. Во время инфузии сообщалось о случаях аритмии III или IV степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца III–IV степени была сопоставимой у пациентов, получавших препарат Мабтера, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных реакциях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера по сравнению с частотой <1% в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии III и IV степени, преимущественно желудочковой аритмии, например тахикардии и фибрилляции/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов; 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента; 1,5%). Эти аритмии развивались или во время инфузии препарата Мабтера, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда либо уже существующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP по частоте явлений со стороны сердца III и IV степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ИБС, не отмечено. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны сердца III или IV степени была низкой — как в исследовании препарата в качестве лечения первой линии (4% — для схемы лечения R-FC, 3% — для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4% — для схемы лечения R-FC, 4% — для схемы лечения FC).
Органы дыхания. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторых с летальным исходом.
Неврологические нарушения. Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP, не более 8 циклов) у 4 (2%) пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, вместе с факторами риска для сердечно-сосудистой системы на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у 3 (1,5%) пациентов в группе лечения по схеме СНОР выявлены цереброваскулярные явления, развившиеся во время периода последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота нарушений со стороны нервной системы III или IV степени была низкой — как в исследовании первой линии (4% — для схемы лечения R-FC, 4% — для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3% — для схемы лечения R-FC, 3% — для схемы лечения FC).
Сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии/синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Признаки и симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались АГ. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, АГ, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны ЖКТ. В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат Мабтера для лечения неходжкинской лимфомы, возникала перфорация ЖКТ, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат Мабтера назначали вместе с химиотерапией.
Уровни IgG. В клинических исследованиях поддерживающего лечения Мабтера при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормы (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом Мабтера. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем увеличивалась, достигая значения выше нижней границы нормальных значений, но оставалась неизменной в группе лечения препаратом Мабтера. Доля пациентов с уровнем IgG ниже нижней границы нормы составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее снижение (36% после 2 лет).
Небольшое количество случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в источниках литератуы) зафиксировано у детей, получавших лечение препаратом Мабтера, которые иногда были тяжелыми и требовали длительной заместительной терапии Ig. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны.
Со стороны кожи. Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
Субпопуляции пациентов (монотерапия препаратом Мабтера)
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций III–IV степени у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у более молодых пациентов (<65 лет).
Большая опухолевая нагрузка. У пациентов с большой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций III–IV степени была выше по сравнению с пациентами без большой опухолевого нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов.
Повторное лечение. Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата Мабтера, было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и III–IV степени).
Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия препаратом Мабтера)
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Частота нежелательных явлений III–IV степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (<65 лет).
Мабтера в терапии ревматоидного артрита
Резюме профиля безопасности. Общий профиль безопасности препарата Мабтера при ревматоидном артрите определен на основании данных клинических исследований, а также данных пострегистрационного наблюдения.
Профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести приведен в следующем разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и все находились под наблюдением в течение периода продолжительностью от 6 мес до более 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдений, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, отмеченный в клинических исследованиях применения препарата Мабтера (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/нед) пациенты получали 2 курса по 1000 мг препарата Мабтера, разделенные 2-недельным интервалом. Инфузии препарата Мабтера проводили после в/в инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые возникали из-за приема препарата Мабтера, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составила 23% при первой инфузии и снижалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме нежелательных реакций, которые возникали в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о ПМЛ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и реакции по типу сывороточной болезни.
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; очень редко — ПМЛ, реактивация гепатита В.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения¹; редко — поздняя нейтропения²; редко — реакция по типу сывороточной болезни.
Кардиальные нарушения: редко — стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; очень редко — трепетание предсердий.
Со стороны иммунной системы: очень часто — инфузионные реакции³ (АГ, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, повышенная утомляемость, боль в ротовой полости и глотке, периферический отек, эритема); нечасто — инфузионные реакции³ (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидные реакции).
Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — гиперхолестеринемия.
Неврологические нарушения: очень часто — головная боль; часто — парестезии, мигрень, головокружение, ишиас.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — алопеция; редко — синдром Стивенса — Джонсона⁵, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Психические нарушения: часто — депрессия, тревожность.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.
Обследование: очень часто — снижение уровня IgM⁴; часто — снижение уровня IgG⁴.
¹Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках тщательного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.
²Частота категории взята из пострегистрационных данных.
³Реакции, отмеченные во время или в течение 24 ч после инфузии. См. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или через механизм действия препарата.
⁴Включая наблюдения, собранные во время тщательного лабораторного мониторинга.
⁵В том числе летальные случаи.
Многократные курсы лечения. Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к таковому после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения препаратом Мабтера была самой высокой в течение первых 6 мес и затем снижалась. Чаще всего возникали инфузионные реакции (чаще всего во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще развивались в течение первых 6 мес лечения.
Инфузионные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата Мабтера во время клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, у 1135 (36%) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом у 733 (23%) из 3189 пациентов инфузионная реакция возникла после первой инфузии первого курса лечения препаратом Мабтера. Частота инфузионных реакций снижается при всех последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечено инфузионных реакций IV степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев III степени по СТС и инфузионных реакций, которые привели к отмене лечения, уменьшалось с курсами, такое проявление было редким, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью введения глюкокортикоидов значительно снизила частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Во время пострегистрационного применения препарата Мабтера сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.
В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтера больным ревматоидным артритом, пациентам с ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 ч после нее, разрешено вводить препарат в виде 2-часовой в/в инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с полученными ранее данными. Серьезных инфузионных реакций не отмечено.
Описание отдельных побочных реакций
Инфекции. Общая частота инфекций составляла примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести и включали главным образом инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Любого существенного повышения частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения препаратом Мабтера не отмечено. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось в ходе клинических исследований с подобной частотой для групп лечения препаратом Мабтера и контрольных групп.
Зарегистрированы случаи ПМЛ с летальным исходом после применения препарата Мабтера для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания не являются зарегистрированными показаниями к применению препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).
Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Явления со стороны сердечно-сосудистой системы. О серьезных явления со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у больных, получавших плацебо. Увеличения количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в течение многократных курсов лечения не отмечено.
Неврологические явления. Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы охватывали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития данных заболеваний, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нейтропения. При применении препарата Мабтера сообщалось о случаях нейтропении, преимущественно транзиторной и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может развиваться через несколько месяцев после применения препарата Мабтера (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований у 0,94% (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.
О нейтропении, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось при пострегистрационном применении. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.
Отклонение лабораторных показателей от нормы. Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нормы) возникала у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера. Не отмечено повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в источниках литературы) зафиксировано у детей, получавших лечение препаратом Мабтера, которая иногда была тяжелой и требовала длительной заместительной терапии Ig. Последствия длительного истощения содержания В-клеток у детей неизвестны.
Мабтера при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом
В клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера (375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 нед) и ГКС.
Побочные реакции, указанные ниже, являются всеми побочными явлениями, зарегистрированными с частотой ≥5% в группе лечения препаратом Мабтера на 6-й месяц и с частотой выше, чем в группе препарата сравнения в основном клиническом исследовании.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7%).
Со стороны ЖКТ: диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: периферические отеки (16%).
Со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5%).
Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).
Обследование: снижение уровня гемоглобина (6%).
Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5%).
Со стороны опорно-двигательной аппарата и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боль в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боль в мышцах и костях (5%), боль в конечностях (5%).
Со стороны нервной системы: головокружение (10%), тремор (10%).
Психические расстройства: бессонница (14%).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).
Сосудистые расстройства: АГ (12%), приливы (5%).
Отдельные побочные реакции
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 ч инфузии и считалось исследователем связанным с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом Мабтера и у 12% из них развилась минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были I или II степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. Мабтеру применяли в комбинации с в/в ГКС, которые могут снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.
Инфекции. Среди 99 пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера, общая частота инфекций составляла около 237 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал (ДИ) 197–285) через 6 мес как первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее часто сообщаемыми серьезными инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера была пневмония с частотой возникновения 4%.
Злокачественные новообразования. Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на момент даты завершения исследования (когда для последнего пациента был завершен период наблюдения). По стандартизированным коэффициентам частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиальные расстройства возникали с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149–470) через 6 мес как первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 3–15). Чаще всего сообщали о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Неврологические явления. Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Признаки и симптомы охватывали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития данных заболеваний, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Реактивация гепатита В. При пострегистрационном применении препарата Мабтера у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом сообщались о случаях реактивации гепатита В, в некоторые из них были летальными.
Гипогаммаглобулинемия. Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже границы нормы) возникала у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера. Через 6 мес в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказательству отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения Мабтерой у 27; 58 и 51% пациентов с нормальным исходным уровнем Ig отмечено снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно по сравнению с 25; 50 и 46% в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не выявлено повышения частоты общих инфекций или серьезных инфекций.
Нейтропения. В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании по доказательству отсутствия преимущества препарата сравнения над исследуемым препаратом у 24% пациентов в группе применения препарата Мабтера (1 курс) и у 23% пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения III степени или выше по критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным повышением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат Мабтера. Влияние многократных курсов лечения препаратом Мабтера на развитие нейтропении не изучали в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса — Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.