Метализе® лиофилизат для раствора для инъекций 50 мг флакон с растворителем в шприцах 10 мл, №1 Лекарственный препарат

1 флакон содержит тенектеплазы 50 мг (10 000 ЕД).
Прочие ингредиенты: l-аргинин, кислота фосфорная концентрированная, полисорбат 20.
Растворитель: вода для инъекций.

Тенектеплаза - 10000 ЕД

фармакодинамика. Механизм действия. Тенектеплаза является рекомбинантным фибриноспецифическим активатором плазминогена, полученным из природного тканевого активатора плазминогена (t-Ра) путем модификации структуры белка в трех местах. Тенектеплаза связывается с фибриновыми компонентами тромба (сгусток крови) и селективно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, который расщепляет фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным t-PA тенектеплаза имеет большую фибриноспецифичность и обладает большей устойчивостью к инактивации под влиянием эндогенного ингибитора (РАI-1).
Фармакодинамическое влияние. После назначения тенектеплазы отмечают дозозависимое поглощение α₂-антиплазмина (ингибитор плазмина в жидкой фазе) с дальнейшим повышением уровня системного плазмина. Это наблюдение не противоречит ожидаемому эффекту активации плазминогена. В ходе сравнительных исследований снижение концентрации фибриногена (<15%) и плазминогена (<25%) выявляли у пациентов, которые получали максимальную дозу тенектеплазы (10 000 ЕД, что соответствует 50 мг), тогда как альтеплаза вызывала снижение уровней фибриногена и плазминогена приблизительно на 50%. Образования клинически значимых антител не отмечалось в течение 30 дней.
Фармакокинетика. Абсорбция и распределение. Тенектеплаза — предназначенный для в/в введения рекомбинантный протеин, активирующий плазминоген. После в/в болюсного введения 30 мг тенектеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда начальная ожидаемая концентрация тенектеплазы в плазме крови составляла 6,45±3,60 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). Фаза распределения составляет от 31±22% до 69±15% (среднее ± стандартное отклонение) от общего AUC после введения дозы в пределах от 5 до 50 мг.
Данные о распределении в тканях получены в исследованиях с радиоактивно меченной тенектеплазой на крысах. Главным органом, в который поступала тенектеплаза, была печень. Неизвестно, связывается ли тенектеплаза и в какой мере она связывается с белками плазмы крови у человека. Среднее время удерживания препарата в организме составляет примерно 1 ч, а средний объем распределения (± стандартное отклонение) в состоянии равновесия (Vss) находится в пределах от 6,3±2 до 15±7 л.
Биотрансформация. Тенектеплаза выводится из кровообращения путем связывания со специфическими рецепторами в печени с последующим катаболизмом до малых пептидов. Связывание с рецепторами печени меньше по сравнению с нативным t-PA, что приводит к пролонгированному Т_½.
Элиминация. После однократного в/в болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда антиген тенектеплазы демонстрировал бифазную элиминацию из плазмы крови. В рамках терапевтических доз дозозависимость клиренса тенектеплазы отсутствует. Первичный доминантный Т_½ составляет 24±5,5 (в среднем ± стандартное отклонение) минут, что в 5 раз дольше, чем в случае с природным тканевым активатором плазминогена. Конечный Т_½ составляет 129±87 мин, а клиренс из плазмы крови — 119±49 мл/мин.
Избыточная масса тела приводит к умеренному увеличению клиренса тенектеплазы, пожилой возраст — к незначительному уменьшению клиренса. У женщин в целом меньше клиренс, чем у мужчин, но это можно объяснить общей разницей массы тела.
Линейность/нелинейность. Анализ линейности доз, основанный на AUC, свидетельствует, что тенектеплаза проявляет нелинейные фармакокинетические свойства в диапазоне доз от 5 до 50 мг.
Нарушение функции почек и печени. Выведение тенектеплазы осуществляется через печень, поэтому не ожидается, что нарушение функции почек будет влиять на фармакокинетику Метализе. Однако влияние нарушения функций печени и почек на фармакокинетику тенектеплазы специально не исследовали. Соответственно, нет указаний относительно коррекции дозы тенектеплазы для пациентов с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью.

тромболитическая терапия при подозрении на инфаркт миокарда с устойчивым подъемом сегмента ST или недавней блокадой левой ножки пучка Гиса в течение 6 ч после начала симптомов острого инфаркта миокарда.

Метализе должен назначать врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность ее контролировать.
Терапию с применением Метализе следует начать как можно раньше после появления симптомов.
Метализе назначают с учетом массы тела пациента; максимальная доза составляет 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Объем, необходимый для получения эффективной дозы, может быть рассчитан по следующей схеме:

Пациенты пожилого возраста (≥75 лет). Метализе следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (≥75 лет) в связи с высоким риском кровотечения (см. информацию о кровотечениях в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика).
Необходимую дозу следует назначать в виде однократного в/в болюсного введения в течение примерно 10 с.
Для введения Метализе может быть использована система для в/в вливания, применявшаяся только для вливания 0,9% р-ра натрия хлорида. Метализе несовместим с р-ром декстрозы.
Не следует добавлять любые другие лекарственные средства к инъекционному р-ру.
Сопутствующая терапия. Антитромботическая сопутствующая терапия ингибиторами тромбоцитов и антикоагулянтами рекомендуется в соответствии с действующими международными рекомендациями относительно лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.
Относительно коронарного вмешательства см. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Нефракционированный гепарин и эноксапарин применялись как сопутствующая антитромботическая терапия в клинических исследованиях с Метализе.
Ацетилсалициловую кислоту необходимо применять как можно раньше после появления симптомов и продолжать пожизненно, если это не противопоказано.
Приготовление р-ра. Метализе растворяют путем добавления полного объема воды для инъекций из предварительно заполненного шприца во флакон, содержащий порошок для приготовления р-ра для инъекций.
1. Убедиться, что размер флакона выбран в соответствии с массой тела пациента согласно схеме, приведенной выше.
2. Проконтролировать наличие повреждений крышки на флаконе.
3. Удалить крышку на флаконе.
4. Снять наконечник со шприца, затем немедленно вкрутить шприц, заполненный растворителем, в переходное устройство для флакона и проколоть пробку флакона с помощью иглы переходного устройства.
5. Добавить воду для инъекций во флакон с помощью шприца, медленно нажимая на поршень, чтобы предотвратить пенообразование.
6. Растворить порошок, осторожно взбалтывая.
7. Растворенное средство должно быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтым. Применять следует только прозрачный р-р, свободный от частиц.
8. Непосредственно перед введением р-ра перевернуть флакон так, чтобы шприц, соединенный с флаконом, находился снизу.
9. Перенести в шприц соответствующий объем полученного р-ра Метализе, учитывая массу тела пациента.
10. Отделить шприц от переходного устройства.
11. Метализе следует вводить в течение примерно 10 с. Нельзя применять систему для в/в вливания, содержащую декстрозу.
12. Любое остаточное количество неиспользованного р-ра следует уничтожить.
Альтернативно приготовление р-ра может быть проведено с помощью иглы, которая прилагается.

Метализе не следует применять у пациентов с анафилактическими реакциями в анамнезе (угрожающими жизни) к любому из компонентов (а именно тенектеплазе или любому вспомогательному веществу) или гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах). Если терапия Метализе, несмотря на все, признана необходимой, оборудование для реанимации должно быть доступным, если это потребуется.
Кроме того, тромболитическая терапия связана с риском возникновения кровотечения. Метализе противопоказан в следующих случаях:

• значительное кровотечение в настоящее время или в течение последних 6 мес;
• сопутствующая пероральная антикоагулянтная терапия, например варфарином (международное нормализованное отношение (МНО) >1,3) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ);
• наличие в анамнезе каких-либо нарушений со стороны ЦНС (например опухоли, аневризмы, внутричерепное или спинномозговое оперативное вмешательство);
• известный геморрагический диатез;
• тяжелая АГ, неподдающаяся контролю;
• серьезное оперативное вмешательство, биопсия паренхиматозного органа, значительная травма в течение последних 2 мес (включая любую травму, сопутствующую имеющемуся инфаркту миокарда);
• недавняя травма головы или черепа;
• длительная сердечно-легочная реанимация (>2 мин) в течение последних 2 нед;
• острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;
• острый панкреатит;
• тяжелое нарушение функции печени, которое включает печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (эзофагеальный варикоз) и активный гепатит;
• активная пептическая язва;
• аневризма артерий и известная артериальная/венозная мальформация;
• опухоль с повышенным риском кровотечения;
• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 мес;
• деменция.

кровотечение является наиболее частой побочной реакцией, связанной с применением тенектеплазы. Тип кровотечения преимущественно поверхностный в месте инъекции. Часто отмечались экхимозы, но обычно это не требовало каких-либо действий. Сообщалось о случаях смерти и постоянной утраты трудоспособности среди пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепное кровотечение) и другие случаи серьезных кровотечений.
Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по частоте и системам органов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10 000 — <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактоидные реакции (включая сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани).
Со стороны нервной системы: нечасто — внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, гематома мозга, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние), включая связанные с этим симптомы, такие как сонливость, афазия, гемипарез, судороги.
Со стороны органа зрения: нечасто — внутриглазное кровоизлияние.
Кардиологические нарушения: нечасто — реперфузионные аритмии (такие как асистолия, ускоренная идиовентрикулярная аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, передсердно-желудочковая блокада (от I стадии до полной), брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия) отмечают в непосредственной временной взаимосвязи с применением Метализе. Реперфузионные аритмии способны привести к прекращению сердечной деятельности с угрозой для жизни, поэтому могут требовать применения традиционной антиаритмической терапии; редко — перикардиальное кровоизлияние.
Сосудистые нарушения: очень часто — кровотечение; редко — эмболия (тромбоэмболия).
Со стороны дыхательной системы: часто — эпистаксис; редко — легочное кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: часто — кровотечение из ЖКТ (например желудочное, язвенное, ректальное, гематемезис, мелена, кровотечение в ротовой полости); нечасто — ретроперитонеальное кровотечение (например ретроперитонеальная гематома); частота неизвестна — тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — экхимоз.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — урогенитальное кровотечение (например гематурия, кровотечение в мочевыводящих путях).
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — кровотечение в месте инъекции, кровотечение в месте пункции.
Исследования: редко — снижение АД; частота неизвестна — повышение температуры тела.
Процедурные осложнения: частота неизвестна — жировая эмболия, которая может привести к определенным последствиям в соответствующих органах.
Хирургические и медицинские процедуры: частота неизвестна — переливание крови.
Как и для других тромболитических средств, следующие побочные реакции возникали вследствие инфаркта миокарда и/или введения тромболитических средств:

• очень часто (>1/10) — артериальная гипотензия, нарушение частоты сердцебиения и сердечного ритма, стенокардия;
• часто (>1/100, ≤1/10) — рецидивирующая ишемия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиогенный шок, перикардит, отек легких;
• нечасто (>1/1000, ≤1/100) — остановка сердца, недостаточность митрального клапана, экссудативный перикардит, тромбоз вен, тампонада сердца, разрыв миокарда;
• редко (>1/10 000, ≤1/1000) — эмболия легочной артерии.

Эти сердечно-сосудистые нарушения могут угрожать жизни и привести к летальному исходу.

коронарное вмешательство. Если первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) запланировано в соответствии с действующими руководствами по лечению, тенектеплазу (см. Фармакодинамика) не следует применять.
Пациенты, которым не может быть выполнено первичное ЧКВ в течение 1 ч, согласно рекомендациям руководств, и которые получают тенектеплазу как первичный метод коронарной реваскуляризации, должны быть направлены без задержки в учреждение с возможностью коронарной интервенции в течение 6–24 ч или ранее в случае медицинской необходимости для ангиографии и своевременного сопутствующего коронарного вмешательства (см. Фармакодинамика).
Кровотечение. Наиболее частым осложнением, которое возникает во время терапии Метализе, является кровотечение. Одновременное применение гепарина может привести к кровотечению. Поскольку фибрин растворяется во время терапии Метализе, кровотечение может возникнуть в месте недавней пункции. Таким образом, тромболитическая терапия требует пристального внимания ко всем возможным местам возникновения кровотечения (включая вызванные введением катетера, пункционной иглы, артериальной и венозной пункцией, венесекцией). Во время терапии Метализе следует избегать использования жесткого катетера, инъекций и манипуляций, которые не являются жизненно необходимыми.
Чаще всего отмечалось кровотечение в месте инъекции, редко — урогенитальное кровотечение и кровотечение из десен.
В случае возникновения серьезного кровотечения, особенно внутримозгового, одновременное применение гепарина следует немедленно прекратить и рассмотреть необходимость приема протамина, если гепарин был назначен в пределах 4 ч до начала кровотечения. Некоторым пациентам, у которых эти консервативные мероприятия неэффективны, может быть назначено переливание крови. Целесообразность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует рассматривать с учетом клинических и лабораторных показателей после каждого введения. Ожидаемый целевой уровень фибриногена после инфузии криопреципитата составляет 1 г/л. Также следует рассмотреть необходимость применения антифибринолитических агентов.
Целесообразность назначения терапии Метализе следует тщательно оценить, сопоставив потенциальный риск возникновения кровотечения и ожидаемую пользу при наличии следующих состояний:

• систолическое АД >160 мм рт.ст.;
• цереброваскулярные заболевания;
• недавнее кровотечение из ЖКТ или мочеполовых органов (за последние 10 дней);
• высокая вероятность тромбоза левых отделов сердца, например митральный стеноз с фибрилляцией предсердий;
• любая известная недавняя (за последние 2 дня) инъекция;
• пожилой возраст (пациенты в возрасте от 75 лет);
• небольшая масса тела (<60 кг).

Пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, применение Метализе можно рассматривать, если дозировка или время с момента последнего приема антикоагулянта делает остаточную эффективность маловероятной и если соответствующие тесты антикоагулянтной активности препарата (-ов) показывают клинически значимую активность системы коагуляции (например МНО ≤1,3 для антагонистов витамина К или другие соответствующие тесты для других антикоагулянтов находятся в пределах соответствующей верхней границы нормы).
Аритмия. Коронарный тромболизис может вызвать аритмию, связанную с реперфузией. При применении Метализе рекомендуется предвидеть возможность проведения антиаритмической терапии при брадикардии и/или желудочковой тахиаритмии (водитель ритма, дефибриллятор).
Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa. Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIа повышает риск развития кровотечения.
Повышенная чувствительность/повторное введение. После лечения не отмечалось образования антител к молекулам тенектеплазы. Но системного опыта повторного введения Метализе нет. Следует соблюдать осторожность при применении Метализе у пациентов с известной гиперчувствительностью (другие, кроме анафилактических реакций) к активному веществу, любому из компонентов препарата или гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах). При возникновении анафилактоидной реакции введение следует прекратить и начать необходимое лечение. В любом случае тенектеплазу не следует повторно вводить до оценки гемостатических факторов, таких как фибриноген, плазминоген и α₂-антиплазмин.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Существует ограниченное количество данных по применению Метализе для лечения беременных. Согласно данным доклинических исследований выявили вторичную смертность при кровотечениях в связи с известной фармакологической активностью действующего вещества. Также во время доклинических исследований зафиксировано несколько случаев прерывания беременности и резорбции плода, которые наблюдались лишь при введении повторной дозы.
Тенектеплаза не тератогенна. Следует оценить соотношение пользы от лечения относительно потенциального риска в случае возникновения инфаркта миокарда в период беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли тенектеплаза в грудное молоко. Необходимо отказаться от кормления грудью в течение первых 24 ч после проведения тромболитической терапии.
Фертильность. Исследований по влиянию тенектеплазы на фертильность не проводили.
Дети. Данных о безопасности и эффективности применения Метализе у детей недостаточно, поэтому не рекомендуется применять препарат у пациентов данной возрастной категории.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не исследована.

специальных исследований взаимодействия Метализе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, не проводили. Однако анализ данных более 12 тыс. больных, получавших лечение во время фазы 1, 2 и 3, не выявил никаких клинически значимых взаимодействий между препаратами, которые обычно применяют у пациентов с острым инфарктом миокарда, и сопутствующим применением Метализе.
Лекарственные средства, влияющие на коагуляцию, или такие, которые изменяют функцию тромбоцитов (например тиклопидин, клопидогрел, низкомолекулярный гепарин), могут повысить риск возникновения кровотечения до, во время и после терапии Метализе.
Одновременное применение антагонистов GPIIb/IIIa повышает риск развития кровотечения.
Несовместимость. Метализе несовместим с р-ром декстрозы.
Не следует добавлять какое-либо другое лекарственное средство к инъекционному р-ру или в систему для в/в вливания.

в случае передозировки повышается риск возникновения кровотечения. При тяжелом продолжительном кровотечении следует рассмотреть необходимость проведения заместительной терапии (плазма, тромбоциты), также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

при температуре не выше 30 °С. Приготовленный р-р можно хранить в течение 24 ч при температуре 2–8 °С и 8 ч — при температуре не выше 30 °С.