В течение почти 150 лет кодеиносодержащие препараты применяются в медицине для лечения упорного непродуктивного кашля. К их преимуществам относится как основной эффект кодеина (непосредственное подавление патологической активности кашлевого центра), так и облегчение состояния больного за счет побочных седативного и эйфорического эффектов. На сегодня оборот кодеиносодержащих препаратов ограничен по нескольким причинам. Прежде всего, уже довольно давно установлено, что указанные препараты вызывают зависимость при длительном применении. Кроме того, они используются для приготовления в кустарных условиях наркотических средств морфиноподобного действия (Soares J.X., 2017). Однако рецептурные препараты этого ряда до сих пор не теряют своей актуальности в определенных клинических ситуациях. Одним из таких препаратов является Кодтерпин IC.

Эффекты активных фармацевтических ингредиентов Кодтерпина IC

Кодтерпин IC является комбинированным препаратом, и его действие реализуется за счет трех основных компонентов: кодеина, терпингидрата и натрия гидрокарбоната (инструкция МЗ Украины).
Кодеин представляет собой натуральный алкалоид опиатного ряда. История его клинического применения насчитывает уже почти два столетия с тех пор, как он был впервые выделен П.Ж. Робике в 1833 г. из опиумного мака (Papaver somniferum). В настоящее время кодеин рекомендуется не только в качестве противокашлевого препарата, но и как обезболивающее средство (WHO, 2018).
Кодеин реализует свой эффект подавления кашля, являясь агонистом μ-рецепторов кашлевого центра. Этот центр ассоциируют с такими стволовыми структурами, как двойное ядро, солитарный тракт, медиальные парабрахиальные ядра и ядра шва, а также периакведуктальное серое вещество (Simera M., 2010).
Кодеин назначается обычно перорально, поскольку он характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь — более 90% (Dahan A., 2014). При этом около 50% препарата подвергается пресистемному метаболизму в стенке кишечника и в печени (Williams D.G., 2001). Метаболизм препарата происходит за счет фракций микросомального цитохрома Р450 тремя путями — N-деметилирование, О-деметилирование и конъюгация с глюкуроновой кислотой (Caraco Y., 1997). В соответствии с путями метаболизма производными кодеина являются норкодеин, морфин и кодеин-глюкуронид (Caraco Y., 1996). Интересно, что в общем объеме метаболизма на морфин приходится только 5%, а 80% — на кодеин-6-глюкуронид. Именно с последним, а не с морфином, и ассоциируют анальгетический эффект кодеина (Vree T.B., 2000), поскольку он также является структурным аналогом опиатов с точки зрения взаимодействия с μ-рецепторами. В пользу этого свидетельствует факт, что обезболивающее действие кодеина развивается даже у лиц с дефицитом изофермента CYP 450 2D (а такой феномен отмечают примерно у 3% населения Европы (Stingl J.C., 2015)), отвечающего за процесс О-деметилирования (то есть превращения кодеина в морфин). Связывание кодеина с белками плазмы крови составляет 56%, а связывание его метаболитов достигает 45% (Verwey-van Wissen C.P., 1992). После однократного применения Т_½ кодеина составляет 2,2 ч (Somogyi A., 1991). Т_½ его метаболита кодеин-6-глюкуронида незначительно больше — 2,4 ч. Кодеин и его метаболиты выводятся с мочой (Luong S., 2014). Кроме того, в течение 48 ч после однократного применения метаболиты кодеина выводятся через кожу в составе пота (Huestis M.A., 1999).
Терпингидрат является еще одним классическим препаратом, который в течение уже многих лет используется для лечения кашля в комбинации с кодеином (Brennan E.C., 1967). Он известен своим отхаркивающим действием. Препарат стимулирует секрецию бронхиальных желез, за счет чего снижается вязкость сурфактанта, уменьшается резистентность дыхательных путей и, как результат, повышается парциальное давление кислорода в крови (Löllgen-Horres I., 1974). Кроме того, терпингидрат в определенной степени является антидотом никотина (Tamura T., 1972). За счет этого свойства препарат может облегчать кашель, связанный с пассивным вдыханием сигаретного дыма.
Натрия гидрокарбонат диссоциирует с высвобождением бикарбонатного аниона, повышающего буферную емкость крови. Благодаря его наличию стабилизируется кислотно-основный баланс крови, устраняется дыхательный ацидоз, вызванный заболеваниями дыхательных путей.

Состояния, требующие применения противокашлевых средств

Описанные выше эффекты действующих веществ обусловливают целесообразность их комбинации при таких состояниях:
– острый непродуктивный кашель у детей и взрослых (Goldman R.D., 2010);
– хронический «сухой» ночной кашель при отсутствии медикаментозных альтернатив (Gardiner S.J., 2016);
– в качестве вспомогательного средства в ЛОР-практике для облегчения состояния после аденотонзиллэктомии (Andrzejowski P., 2016).
В клинической практике необходимо четко разделять типы кашля при различных заболеваниях. Продуктивный кашель (с выделением слизи) подавлять не следует, так как он способствует адекватному дренированию бронхиального дерева. А если откашливается минимальное количество слизи либо не откашливается ничего — это кашель непродуктивный, и в его лечении следует акцентировать внимание на основном звене патогенеза — патологической активности кашлевого центра. Непродуктивный кашель обычно ассоциируют в первую очередь с коклюшем, острым инфекционным заболеванием, патогенез которого связан с некрозом эпителия респираторного тракта, что приводит к тяжелому спастическому кашлю (Bush L.M., 2018). Кроме того, данный симптом специфичен для таких инфекций, как корь, паракоклюш, респираторный хламидиоз и микоплазмоз (Кузьменко Л.Г., 2005), а также грипп. Указанные причины непродуктивного кашля более характерны для детей и требуют симптоматической терапии. У взрослых же непродуктивный кашель связывают с бронхиальной астмой, фиброзирующим альвеолитом, гастоэзофагеальной рефлюксной болезнью и сердечной недостаточностью. В таком случае лечение должно быть направлено на устранение ведущего патофизиологического механизма заболевания, а не симптомов.
Острый кашель обычно длится в течение небольшого временного промежутка — до 3 нед. В случае продолжительности кашля от 3 до 8 нед его классифицируют как подострый, как правило постинфекционного характера (Morice A.H., 2004). При продолжительности кашля более 8 нед он расценивается как хронический. При этом Американская коллегия врачей-специалистов по заболеваниям органов грудной клетки (ACCP) рекомендует отказаться от лечения инфекции и заняться поиском других причин (новообразования, инородные тела и т.д.) (Irwin R.S. et al., 2006).
При выборе дозы препарата для лечения кашля у детей необходимо учитывать, что суточная доза кодеина в данной возрастной группе должна составлять от 1 до 3 мг/кг массы тела (Williams D.G., 2001). Препарат назначается детям только в возрасте старше 12 лет и только при условии отсутствия компрометации дыхательной функции (в анамнезе не имеется эпизодов апноэ без органической причины).

Primum non nocere!

Серьезным побочным эффектом при применении кодеиносодержащих препаратов является угнетение функции внешнего дыхания, которое может представлять реальную угрозу для жизни пациента (Tobias J.D., 2016). Таким образом, препараты указанной группы противопоказаны при тяжелой патологии легких — бронхиальной астме, респираторном дистресс-синдроме взрослых, отеке легких.
Кроме того, комбинация кодеина и терпингидрата может вызывать повреждение печени по типу токсического гепатита (Faierman D., 1973), поэтому ее не рекомендуется назначать при патологии печени.
Необходимо учитывать, что подавление кашлевого рефлекса при определенных условиях (физическое напряжение в родах, наркоз, состояние алкогольного опьянения) может способствовать регургитации желудочного содержимого в трахею с последующим развитием аспирационной пневмонии.
Исследованиями (Meny R.G., 1993) доказано, что кодеин и его метаболит морфин выделяются в грудное молоко. Их значимые концентрации после однократного приема фиксируются в грудном молоке в интервале от 20 мин и до 4 ч после приема. Это необходимо учитывать в случае самостоятельного применения пациентками кодеиносодержащих противокашлевых препаратов в период кормления грудью, поскольку производные кодеина влияют на дыхательный центр и гипотетически могут служить причиной младенческого апноэ. Кроме того, описана возможная причинно-следственная связь между приемом кодеина в период беременности и пороками развития дыхательной или сердечно-сосудистой системы у плода. Также систематическое применение кодеина во время беременности может вызывать у ребенка абстинентный синдром или угнетение дыхательной функции после рождения. Поэтому в настоящее время применение кодеиносодержащих препаратов в период беременности или кормления грудью противопоказано.
Зафиксированы случаи (Бойко Г.Ф., 1966) безболевой формы ишемии миокарда при передозировке препаратов кодеина. К тому же есть сообщения о том, что передозировка кодеина, аналогично другим опиатам, может вызывать отек легких (Sklar J., 1977).
По аналогии с другими производными морфина кодеин может оказывать влияние на психическую сферу, вызывая галлюцинации или сновидения угрожающего содержания, внезапные изменения настроения, беспокойство, седативный эффект вплоть до выраженной сонливости. Кроме того, оценивать неврологический статус пациента во время приема препарата следует с учетом его свойства вызывать нарушения зрения (размытость, двоение в глазах), фотосенсибилизацию и сужение зрачков.
Очень важно знать симптомы и обстоятельства передозировки препарата. Дело в том, что при длительном приеме кодеина к нему развивается толерантность, которая быстро уменьшается после отмены препарата. Поэтому после кратковременного отказа от применения кодеина прием дозы, ранее оказывавшей терапевтический эффект, может привести к передозировке. Передозировка проявляется такими симптомами, как значительное угнетение дыхания (замедление дыхательных движений, цианоз), сонливость, повышенное потоотделение, покраснение лица и сужение зрачков. Помимо этого, могут наблюдаться судороги, тошнота и рвота, резкое снижение артериального давления.
При оказании помощи необходимо учитывать свойство кодеина и морфина выделяться со слюной (Coucke L.D., 2016) и желудочным соком, поэтому для удаления максимального количества препарата из организма требуется многократное промывание желудка и применение энтеросорбентов. Также используются средства для симптоматической терапии и специфический антидот кодеина — налоксон.
К тому же необходимо учитывать, что после курса лечения кодеином у эмоционально лабильных пациентов могут наблюдаться проявления синдрома отмены — раздражительность, тревожность, бессонница, депрессия и пр. Однако эти симптомы обычно проходят самостоятельно и не требуют дополнительной коррекции схемы лечения.

Выводы

Кодтерпин IC является классическим комбинированным препаратом, который облегчает состояние пациента при упорном непродуктивном кашле. Тем не менее существует немало ограничений по его применению. Несмотря на выраженный противокашлевой и обезболивающий эффекты, на первый план выходит риск угнетения дыхательной функции, а также возможность развития медикаментозной зависимости (Tobias J.D., 2016). Кроме того, генетически обусловленные особенности метаболизма кодеина (дефицит или гиперактивность изофермента CYP 450 2D6) обусловливают значительную вариабельность индивидуальной непереносимости препарата. Однако его свойство влиять непосредственно на кашлевой центр обеспечивает конкурентоспособность Кодтерпина IC по сравнению с другими противокашлевыми препаратами.

Диагнозы, при которых применяют Кодтерпин ІС