Ко-Диован® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 80 мг + 12,5 мг блистер №14
Валсартан - 80 мг
Гидрохлоротиазид - 12,5 мг
фармакодинамика. Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой вазопрессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.
Валсартан — активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для перорального приема. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, ответственные за известные эффекты ангиотензина II. Повышенные плазменные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не проявляет выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и разрушающий брадикинин. Не отмечено побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в которых сравнивали валсартан с ингибитором АПФ, частота развития сухого кашля была достоверно (р<0,05) ниже у больных, принимавших валсартан, чем у больных, принимавших ингибитор АПФ (2,6 и 7,9% соответственно). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19,0%, в то время как в группе пациентов, получавших терапию ингибитором АПФ, кашель регистрировали в 68,5% случаев (р<0,05). Валсартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении валсартаном пациентов с АГ отмечают снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.
После перорального применения однократной дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия регистрируют в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется >24 ч. При условии постоянного применения препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается на протяжении 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне при длительной терапии. При сочетанном применении с гидрохлоротиазидом достигается дополнительное снижение АД.
Точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных извитых почечных канальцев, где расположены высокочувствительные к действию диуретиков рецепторы и происходит подавление транспорта ионов Na и Cl. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na+Cl–, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за места транспорта Cl–. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. Вследствие диуретического действия происходит уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в плазме крови. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика.
Фармакокинетика
Валсартан. После перорального приема препарата валсартан всасывается быстро, однако степень всасывания значительно варьирует. Средний уровень абсолютной биодоступности препарата Ко-Диован составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (t1/2α <1 ч и t1/2β около 9 ч).
В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечали. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковые.
Валсартан в значительной степени (94–97%) связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. Равновесный объем распределения малый (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч) плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Выведение валсартана с калом составляет 70% принятой дозы. С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.
При назначении валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, начиная примерно с 8 ч после приема препарата, концентрации препарата в плазме крови как в случае приема его натощак, так и с пищей одинаковые. Уменьшение AUC тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта.
Гидрохлоротиазид. После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит быстро (tmax — около 2 ч). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; Т½ конечной фазы составляет 6–15 ч.
В терапевтическом диапазоне доз среднее значение AUC увеличивается прямо пропорционально повышению дозы. При повторных применениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется; при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.
При пероральном приеме абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80%. Выводится с мочой: >95% дозы — в неизмененном виде и около 4% — в виде гидролизата — 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида.
При одновременном назначении гидрохлоротиазида с пищей отмечали как повышение, так и снижение его системной биодоступности (по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак). Диапазон этих изменений невелик и клинически незначим.
Валсартан/гидрохлоротиазид. При сочетанном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида снижается примерно на 30%. Одновременное назначение гидрохлоротиазида не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Однако отмеченное взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, превышающей эффект каждого компонента в отдельности и эффект плацебо.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов
Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное действие валсартана было более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако оно не было клинически значимым. Немногочисленные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста (как у здоровых, так и с АГ) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с клиренсом креатинина 30–70 мл/мин коррекции дозы не требуется. Нет данных о применении препарата Ко-Диован у больных с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и у больных, находящихся на гемодиализе. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не выводится при гемодиализе. Гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе.
Выделение гидрохлоротиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида.
Пациенты с нарушением функции печени. Системное влияние валсартана у больных со слабовыраженными (n=6) и умеренно выраженными (n=5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. Нет данных относительно применения валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Заболевания печени не оказывают существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида, поэтому снижения его дозы не требуется.
АГ у пациентов, АД у которых не регулируется соответствующим образом при монотерапии.
рекомендуемая доза препарата Ко-Диован — 1 таблетка 80 мг/12,5 мг/сут. При недостаточном снижении АД через 3–4 нед лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения в дозе 1 таблетка 160 мг/12,5 мг/сут. Таблетки 160 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточного снижения АД при применении таблеток 160 мг/12,5 мг. Если в дальнейшем при применении таблеток 160 мг/25 мг АД снижается недостаточно, рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения в дозе 320 мг/12,5 мг. Таблетки 320 мг/25 мг назначают пациентам, у которых не достигается достаточного снижения АД при применении таблеток 320 мг/12,5 мг.
Максимальная суточная доза составляет 320 мг/25 мг.
Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 2–4 нед. Для некоторых пациентов может потребоваться 4–8 нед лечения.
Препарат Ко-Диован можно применять независимо от употребления пищи. Таблетки следует запивать небольшим количеством воды.
У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг.
повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата Ко-Диован или к другим производным сульфонамидов. Тяжелые нарушения функции печени, цирроз печени и холестаз. Анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.
нежелательные реакции, о которых чаще всего сообщалось в ходе клинических испытаний и проведения лабораторных исследований в течение применения валсартана с гидрохлоротиазидом по сравнению с плацебо и в индивидуальных постмаркетинговых сообщениях, приведены ниже в зависимости от класса систем органов. Нежелательные эффекты, которые могут возникнуть при применении каждого компонента отдельно, но которые не отмечены в клинических испытаниях, могут возникнуть во время лечения комбинацией валсартан + гидрохлоротиазид.
Нежелательные побочные реакции представлены по частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции приведены в порядке снижения тяжести.
Частота нежелательных реакций при применении валсартана/гидрохлоротиазида
Нарушение обмена веществ, метаболизма
Нечасто — дегидратация.
Неврологические нарушения
Очень редко — головокружение. Нечасто — парестезии, спутанность сознания, дезориентация, нервозность, изменения настроения, ксантопсия. Неизвестно — обморок.
Со стороны органа зрения
Нечасто — нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата
Нечасто — звон в ушах.
Сосудистые нарушения
Нечасто — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто — кашель, респираторный дистресс, пневмонит. Неизвестно — некардиогенный отек легких.
Желудочно-кишечные нарушения
Очень редко — диарея, жажда, воспаление слюнных желез, холецистит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Нечасто — миалгия. Очень редко — артралгия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Частота неизвестна — пурпура, токсический эпидермальный некролиз, экзема.
Со стороны сердца
Частота неизвестна — сердечная недостаточность.
Со стороны гепатобилиарной системы
Частота неизвестна — гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому.
Со стороны мочевыделительной системы
Частота неизвестна — нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Нечасто — усталость, анафилактические реакции, шок.
Исследования
Неизвестно — повышение уровня мочевой кислоты, билирубина и креатинина в плазме крови, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение азота мочевины в крови, нейтропения, гиперурикемия, что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с асимптомным течением заболевания, снижение глюкозотолерантности, что может вызвать манифестацию латентного сахарного диабета.
Следующие реакции отмечали в ходе клинических испытаний у пациентов с АГ, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом: боль в животе (в том числе в верхней части), беспокойство, артрит, боль в спине, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, носовые кровотечения, импотенция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, судороги мышц, растяжение мышц, тошнота, заложенность носа, застойные явления в околоносовых пазухах, боль в шее, периферический отек, средний отит, боль в конечностях, ускоренное сердцебиение, фаринголарингеальная боль, поллакиурия, повышение температуры тела, назофарингит, синусит, сонливость, тахикардия, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушения зрения. Неизвестно, имели ли эти эффекты причинную связь с терапией.
Дополнительная информация по отдельным компонентам
Нежелательные реакции, которые ранее возникали при применении каждого компонента отдельно, могут быть потенциальными побочными эффектами также и при применении препарата Ко-Диован, даже если их не отмечали в клинических испытаниях или в течение постмаркетингового периода.
Частота нежелательных реакций при применении валсартана
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Неизвестно — снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы
Неизвестно — другие реакции гиперчувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь.
Нарушение обмена веществ, метаболизма
Неизвестно — повышение уровня калия в плазме крови, гипонатриемия.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата
Нечасто — вестибулярное головокружение.
Сосудистые нарушения
Неизвестно — васкулит.
Желудочно-кишечные нарушения
Нечасто — боль в животе.
Со стороны гепатобилиарной системы
Неизвестно — повышение показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Неизвестно — ангионевротический отек, сыпь, зуд.
Со стороны мочевыделительной системы
Неизвестно — почечная недостаточность.
Следующие реакции регистрировали в ходе клинических испытаний у пациентов с АГ, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отек, фарингит, ринит, синусит, воспаление верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.
Частота нежелательных реакций при применении гидрохлоротиазида
Гидрохлоротиазид широко применяют на протяжении многих лет, часто в более высоких дозах по сравнению с содержащимися в препарате Ко-Диован. Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, в виде монотерапии.
Со стороны обмена веществ, метаболизма
Очень часто — при применении в высоких дозах повышение уровня липидов в крови; часто — гипомагниемия, гиперурикемия; редко — гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и нарушения метаболизма у больных сахарным диабетом; очень редко — гипохлоремический алкалоз.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Редко — тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко — агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга; неизвестно — апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы
Очень редко — реакции гиперчувствительности.
Психические расстройства
Редко — депрессия, нарушение сна.
Неврологические расстройства
Редко — головная боль, головокружение, парестезии.
Со стороны органа зрения
Нечасто — нечеткость зрения в первые несколько недель после начала лечения; неизвестно — острая закрытоугольная глаукома.
Кардиальные нарушения
Редко — сердечная аритмия.
Сосудистые нарушения
Часто — постуральная гипотензия, которая может усиливаться при употреблении алкоголя, применении анестетиков, седативных препаратов.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редко — дыхательная недостаточность, включая пневмонию и отек легких.
Желудочно-кишечные нарушения
Часто — потеря аппетита, легкая тошнота и рвота; редко — запор, ощущение желудочно-кишечного дискомфорта, диарея; очень редко — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы
Редко — внутрипеченочный холестаз или желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто — крапивница и другие виды сыпи; редко — фотосенсибилизация; очень редко — некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, подобные красной волчанке, реактивация красной волчанки кожи; неизвестно — мультиформная эритема.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто — импотенция.
Со стороны мочевыделительной системы
Неизвестно — ОПН, нарушение функции почек.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
Неизвестно — повышение температуры тела, утомляемость.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Неизвестно — мышечные спазмы.
изменения баланса электролитов плазмы крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Ко-Диован с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение уровня калия в крови (например гепарином). Имеются сообщения о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками. Рекомендуется частый контроль концентрации калия в плазме крови.
При применении тиазидных диуретиков может развиться гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Тиазиды вызывают повышение экскреции магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например, получающих диуретики в высоких дозах, в отдельных случаях в начале лечения препаратом Ко-Диован может возникать симптоматическая гипотензия. Поэтому до начала лечения препаратом следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК. В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить и при необходимости провести в/в инфузию солевого р-ра. После стабилизации АД лечение препаратом Ко-Диован может быть продолжено.
Пациенты с тяжелой хронической сердечной недостаточностью или другими состояниями с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
У пациентов, функция почек которых зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ связано с олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко — с ОПН. Применение препарата Ко-Диован у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью не обосновано.
Поскольку не может быть исключено, что из-за подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы применение препарата Ко-Диован также может быть связано с нарушением функции почек, его не следует применять у таких пациентов.
Стеноз почечной артерии. Не следует применять препарат у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом, вызванным единственной почкой, поскольку у таких пациентов могут повышаться уровни мочевины и креатинина в плазме крови.
Первичный гиперальдостеронизм
Не следует применять препарат у больных с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их ренин-ангиотензиновая система не активирована.
Стеноз аортального и митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и при применении других вазодилататоров, у пациентов со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходима особая осторожность.
Нарушение функции почек. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Следует с осторожностью применять Ко-Диован при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин). Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническим нарушением функции почек. Они неэффективны в качестве монотерапии при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин), но их можно применять с надлежащей осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками даже у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин.
Трансплантация почки. В настоящее время нет опыта безопасного применения препарата у пациентов, у которых недавно проведена трансплантация почки.
Нарушение функции печени. У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени без холестаза коррекции дозы не требуется. Однако Ко-Диован следует применять с осторожностью. Заболевания печени существенно не изменяют фармакокинетику гидрохлоротиазида.
Системная красная волчанка. Сообщалось, что тиазидные диуретики усиливают или активируют проявления системной красной волчанки.
Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут изменять толерантность к глюкозе, а также повышать уровни ХС, ТГ и мочевой кислоты в плазме крови. У больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Тиазиды могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и вызывать непостоянное и незначительное повышение уровня кальция в плазме крови при отсутствии нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может свидетельствовать о наличии у пациента фонового гиперпаратиреоза. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов по оценке функции паращитовидных желез.
Фоточувствительность
Сообщалось о случаях возникновения фотосенсибилизации при применении тиазидных диуретиков. Если реакция фоточувствительности возникает во время лечения, рекомендуется его прекратить. Если повторное применение мочегонного средства считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки кожи от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового излучения.
Общие
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II в анамнезе. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятны у пациентов с аллергией и БА.
Ангионевротический отек
О возникновении отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка) сообщали у пациентов, получавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе и других антагонистов рецепторов ангиотензина II. При развитии отека Квинке лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить. Противопоказано повторное применение препарата.
Острая закрытоугольная глаукома
Применение гидрохлоротиазида и сульфонамида было связано с возникновением идиосинкратической реакции, которая может привести к острой переходной близорукости и острой закрытоугольной глаукоме. Отмечают резкое снижение остроты зрения или боль в глазу. Эта симптоматика обычно длится несколько часов в неделю при приеме препарата. Нелеченная глаукома может привести к необратимой потере зрения.
Следует немедленно прекратить применение препарата так быстро, как это возможно. Может понадобиться медикаментозное или хирургическое лечение. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергическая реакция на применение сульфонамида или пенициллина.
Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Гидрохлоротиазид может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови. Гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию свободного билирубина в плазме крови.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность
Валсартан
В I триместр беременности применять антагонисты рецепторов ангиотензина II не рекомендуется. Прием антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказан в течение всего периода беременности.
Эпидемиологические данные по тератогенному риску после применения ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не были убедительными, однако небольшое его повышение не может быть исключено. Хотя не существует данных контролируемых эпидемиологических исследований при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, тератогенные риски могут существовать для этого класса препаратов.
Если только продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не является необходимым, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативные виды антигипертензивного лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для применения в период беременности.
При установлении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости назначить альтернативную терапию.
Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II в течение II и III триместра беременности вызывает у людей фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если применяли антагонисты рецепторов ангиотензина II, начиная со II триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового контроля функции почек и черепа.
Новорожденным, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, требуется тщательное наблюдение на предмет развития артериальной гипотензии.
Гидрохлоротиазид
Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности ограничен, особенно в течение I триместра. Исследования на животных недостаточны. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. На основании фармакологических механизмов действия гидрохлоротиазида его прием в течение II и III триместра беременности может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и вызвать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.
Период кормления грудью
Если применение препарата крайне необходимо, кормление грудью следует прекратить. Нет информации относительно приема валсартана в период кормления грудью. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах вызывают диурез, что может подавлять выработку молока. В течение периода кормления грудью, особенно новорожденного или недоношенного ребенка, желательно использовать альтернативные методы лечения с лучше установленным профилем безопасности.
Дети. Препарат Ко-Диован не рекомендован для применения у детей в связи с отсутствием данных о его безопасности и эффективности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В начале применения препарата (период определяет индивидуально врач) запрещается управлять транспортными средствами и выполнять работу, которая может привести к несчастному случаю. Позже степень запрета определяет врач.
взаимодействия, связанные как с валсартаном, так и с гидрохлоротиазидом
Одновременное применение не рекомендуется
Литий. Обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и проявления токсичности зарегистрированы при одновременном применении ингибиторов АПФ и тиазидов, в том числе гидрохлоротиазида. В связи с отсутствием опыта сочетанного применения валсартана и лития такая комбинация не рекомендована. В случае необходимости применения такой комбинации рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови.
Одновременное применение, которое требует осторожности
Другие антигипертензивные препараты
Ко-Диован может усиливать действие других препаратов с антигипертензивными свойствами (например ингибиторы АПФ, блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов).
Прессорные амины (например норэпинефрин, эпинефрин)
Возможна сниженная реакция на прессорные амины, которая не является достаточной, чтобы исключить их применение.
НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту >3 г/сут и неселективные НПВП
НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при одновременном применении. Кроме того, сочетанный прием препарата Ко-Диован и НПВП может привести к снижению функции почек и повышению уровня калия в плазме крови. Таким образом, рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также адекватная гидратация пациента.
Взаимодействия, связанные с валсартаном
Одновременное применение не рекомендуется
Калийсберегающие диуретики, препараты калия, заменители соли, содержащие калий и другие вещества, которые могут повысить уровень калия
Если применение лекарственного средства, которое влияет на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется проводить мониторинг калия в плазме крови.
Отсутствие взаимодействия
В исследованиях не отмечено клинически значимого лекарственного взаимодействия валсартана и любого из нижеперечисленных препаратов: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут взаимодействовать с гидрохлоротиазидным компонентом валсартана (см. Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом).
Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом
Одновременное применение, которое требует осторожности
Лекарственные средства, применение которых связано с потерей калия и гипокалиемией (например калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, салициловая кислота и производные).
Если есть необходимость в назначении этих препаратов с комбинацией гидрохлоротиазида и валсартана, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Эти лекарственные средства могут усиливать влияние гидрохлоротиазида на уровень калия в плазме крови.
Препараты, которые могут вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes):
- антиаритмические препараты Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
- антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
- некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
- другие (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин в/в).
В связи с риском развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes).
Гликозиды наперстянки
Индуцированная тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия могут возникнуть как побочный эффект, что способствует развитию сердечной аритмии, индуцированной препаратами наперстянки.
Соли кальция и витамин D
Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, одновременно с витамином D или солями кальция может привести к повышению уровня кальция в плазме крови.
Антидиабетические средства (пероральные препараты и инсулин)
Лечение тиазидными диуретиками может влиять на толерантность к глюкозе. Коррекция дозы противодиабетического лекарственного средства может быть необходимой.
Следует с осторожностью применять метформин из-за риска развития лактоацидоза, индуцированного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с гидрохлоротиазидом.
Блокаторы β-адренорецепторов и диазоксид
Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с блокаторами β-адренорецепторов может повышать риск развития гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усилить гипергликемический эффект диазоксида.
Лекарственные средства, применяемые в лечении подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)
Может возникнуть необходимость в коррекции дозы лекарственных средств, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в плазме крови. Может возникнуть необходимость в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может повысить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Антихолинергические средства (например атропин, бипериден)
Биодоступность тиазидных диуретиков может быть повышена антихолинергическими средствами, вероятно, из-за снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.
Амантадин
Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут повысить риск развития побочных эффектов, вызванных амантадином.
Смолы колестирамин и колестипол
Абсорбция тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, нарушается в присутствии анионных смол.
Цитотоксические средства (например циклофосфамид, метотрексат)
Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут уменьшать экскрецию цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивный эффект.
Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например тубокурарин)
Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают действие производных кураре.
Циклоспорин
Одновременное назначение с циклоспорином повышает риск гиперурикемии и осложнений, подобных подагре.
Алкоголь, анестетики и седативные препараты
Может проявиться потенцирование ортостатической гипотензии.
Метилдопа
Получены отдельные сообщения о гемолитической анемии у пациентов, которым назначают лечение одновременно метилдопой и гидрохлоротиазидом.
Карбамазепин
У пациентов, которые получают гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Пациентов необходимо предупредить о возможности гипонатриемической реакции и наблюдать за их состоянием должным образом.
Контрастные вещества, содержащие йод
В случае дегидратации, вызванной диуретиком, существует повышенный риск развития ОПН, особенно при высоких дозах препарата, содержащего йод. Следует провести адекватное восполнение потери жидкости у пациента перед применением.
передозировка валсартана может привести к выраженной артериальной гипотензии, что, в свою очередь, может способствовать снижению уровня сознания, развитию сердечной недостаточности и/или шока.
При передозировке гидрохлоротиазида могут возникнуть следующие признаки и симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия, нарушения баланса электролитов и, как следствие, аритмия и мышечные спазмы. Наиболее характерными признаками и симптомами передозировки также являются тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, спазм мышц, парестезии, истощение, расстройства сознания, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).
Терапевтические мероприятия зависят от давности приема избыточной дозы, а также вида и тяжести симптомов; при этом первоочередным мероприятием является нормализация гемоциркуляции.
Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту. Если после применения препарата прошло продолжительное время, необходимо дать пациенту достаточное количество активированного угля.
При артериальной гипотензии следует придать пациенту горизонтальное положение и немедленно обеспечить восстановление водно-солевого баланса путем в/в введения изотонического солевого р-ра.
Валсартан нельзя вывести из организма с помощью гемодиализа вследствие его связывания с белками плазмы крови, но для выведения из организма гидрохлоротиазида гемодиализ эффективен.
при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке для защиты от влаги.