Дифлюзол^® капсулы 50/100 мг (Difluzolum capsules 50/100 mg)

Флуконазол - 100 мг

Фармакодинамика. Флуконазол — представитель класса триазольных противогрибковых средств, мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов. Препарат активен при микозах, вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trуchoptyton spp., Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum.
Фармакокинетика. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. С_max в плазме крови достигаетcя через 0,5–1,5 ч после приема препарата натощак. Связывается с белками плазмы крови на 11–12%. Т_½ составляет около 30 ч. Биодоступность после приема внутрь превышает 90%. Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются концентрации, превышающие сывороточные; флуконазол накапливается в роговом слое.
Выделяется в основном почками; примерно 80% принятой дозы определяют в моче в неизмененном виде. Клиренс препарата пропорционален клиренсу креатинина.

криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например легких, кожи). Лечение носителей ВИЧ и больных СПИДом, пациентов после трансплантации органов и других пациентов, которые получают терапию иммуносупрессантами.
Флуконазол можно использовать как поддерживающую терапию с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом.
Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (поражение брюшной полости, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей). Лечение пациентов со злокачественными новообразованиями, которые находятся в отделении интенсивной терапии и получают цитостатическую и иммуносупрессивную терапию, либо находятся под действием других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза.
Кандидоз слизистых оболочек: поражения ротоглотки, пищевода, неинвазивная бронхопульмональная инфекция, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный зубным протезом). Лечение носителей ВИЧ и больных СПИДом. Для предотвращения рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом.
Генитальный кандидоз, включая вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий и кандидозный баланит. Профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более рецидивов в год).
Предупреждение грибковой инфекции у пациентов со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям вследствие химио- или лучевой терапии. Дерматомикозы — микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай, лишай ногтей (онихомикоз) и кожные кандидозные инфекции.
Глубокие эндемические микозы — у больных с неповрежденной иммунной системой, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз.

суточная доза Дифлюзола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, которые требуют многократного приема препарата, следует продолжать до достижения клинико-лабораторного эффекта (устранения активной грибковой инфекции). Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса. Пациенты со СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно требуют поддерживающей терапии для предупреждения рецидива. Терапия может быть начата до получения результатов культурального или других лабораторных исследований, а при их получении добавляются и антимикробные препараты.
Взрослые
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в 1-й день назначают 400 мг, а затем продолжают лечение, применяя дозы 200–400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковой инфекции зависит от клинического и микотического ответа, но обычно длится не менее 6–8 нед для криптококкового менингита.
С целью профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения ими полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать на протяжении очень длительного времени. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других формах инвазивной кандидозной инфекции доза, как правило, составляет 400 мг в первые сутки, затем — по 200 мг/сут. В зависимости от степени выраженности клинического эффекта дозу можно повысить до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинического эффекта.
При орофарингеальном кандидозе обычная доза составляет 50–100 мг 1 раз в сутки течение 7–14 дней. При необходимости терапия может быть продолжена в течение более длительного времени пациентам с тяжелыми нарушениями иммунитета.
При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, обычная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней, одновременно применяют местные антисептические средства для обработки протеза.
При других кандидозных инфекциях слизистой оболочки (кандидозный эзофагит, неинвазивная бронхопульмональная инфекция, кандидурия, кожно-слизистый кандидоз и др.), за исключением генитального кандидоза, обычная эффективная доза составляет 50–100 мг/сут на протяжении 14–30 дней.
Для предотвращения рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИДом после завершения полного курса основной терапии флуконазол можно назначать в дозе 150 мг 1 раз в неделю.
При вагинальном кандидозе Дифлюзол принимать в дозе 150 мг 1 раз в неделю.
Для снижения частоты возникновения повторного вагинального кандидоза можно применять дозу 150 мг 1 раз в месяц. Длительность лечения определяется индивидуально, но должна составлять 4–12 мес. Некоторым пациентам необходимо более частое применение.
Для лечения кандидозного балонита флуконазол применяют однократно в дозе 150 мг.
Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50–400 мг 1 раз в сутки, в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции.
При наличии высокого риска генерализованной инфекции (например у больных с ожидаемой, выраженной или длительной нейтропенией) рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемой нейтропении; после того, как количество нейтрофилов превысит 1000 в 1 мм³, лечение продолжают еще в течение 7 сут.
При кожных инфекциях (микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз и кандидозные инфекции) рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Обычно лечение длится 2–4 нед, но при микозе стоп может продолжаться до 6 нед.
При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед; у некоторых пациентов лечение может быть продлено до 3 нед в такой же дозировке, тогда как для других пациентов может быть достаточно и однократной дозы 300–400 мг. Альтернативный режим дозирования — 50 мг парентерально 1 раз в сутки в течение 2–4 нед.
При микозах ногтей рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замены пораженного ногтя (пока не вырастет здоровый ноготь). Период восстановительного роста ногтей на пальцах верхних и нижних конечностей в норме длится 3–6 и 6–12 мес соответственно. Этот процесс может варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей и возраста пациента. После успешного лечения длительной хронической инфекции иногда отмечают изменение формы ногтей.
При глубоких эндемических микозах может быть необходимо применение препарата в дозе 200–400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально, но, как правило, составляет 11–24 мес для лечения кокцидиоидомикоза, 2–17 мес — для паракокцидиоидомикоза, 1–16 мес — для споротрихоза и 3–17 мес — для гистоплазмоза.
Дети в возрасте старше 6 лет
Длительность терапии у детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, зависит от клинического и антимикотического эффекта.
Детям не следует применять препарат в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза — 6 мг/кг/сут — с целью быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций больным с угнетением иммунитета, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся вследствие цитотоксической химио- или лучевой терапии, флуконазол назначают по 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности индуцированной нейтропении.
Пациенты пожилого возраста
Больным пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе. Для пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) режим дозирования должен соответствовать приведенному ниже в таблице.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном применении изменять дозу не следует. Больным (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата необходимо сначала применить ударную дозу, которая составляет 50–400 мг.
После применения ударной дозы суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по таблице:

При переходе с в/в на пероральный прием или наоборот нет необходимости изменять суточную дозу.

индивидуальная повышенная чувствительность к флуконазолу и вспомогательным веществам или другим азольным веществам, близким по химической структуре.
Одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и метаболизирующихся энзимами CYP 3A4 (астемизол, пимозид, хинидин, терфенадин, цизаприд).
Детский возраст до 6 лет.

со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, вертиго, судороги, тремор, нарушение вкуса, бессонница, сонливость, парестезия.
Со стороны ЖКТ: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, сухость во рту, нарушение пищеварения.
Со стороны гепатобилиарной системы: токсические поражения печени, включая отдельные летальные случаи, повышение уровня ферментов печени (АлАТ, АсАТ, ЩФ), билирубина, печеночная недостаточность, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения, холестаз, желтуха.
У некоторых больных, особенно у тяжело больных (СПИД или рак) при лечении флуконазолом возможны изменения показателей крови, функции почек и печени, хотя клинические проявления этих изменений и их связь с приемом флуконазола не установлены.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия, включая ангионевротический отек, отек лица и зуд кожи, крапивница.
Метаболические нарушения: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, повышенное потоотделение, эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, сыпь, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Другие: миалгия, слабость, астения, лихорадка.

в единичных случаях применение флуконазола может сопровождаться токсическими поражениями печени, в том числе с летальным исходом (в основном у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями).
Возникновение гепатотоксических эффектов, связанных с приемом флуконазола, не зависит от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, обратимо, признаки его исчезают после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более тяжелого поражения печени. При возникновении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с приемом флуконазола, препарат необходимо отменить.
Во время лечения флуконазолом очень редко могут возникать эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к тяжелым кожным реакциям при применении большого количества лекарственных средств. Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией возникает сыпь, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить.
За больными с инвазивными/системными грибковыми инфекциями при возникновении сыпи необходимо внимательно наблюдать и отменить флуконазол при возникновении буллезных поражений или мультиформной эритемы.
Следует тщательно наблюдать пациентов, получающих одновременно флуконазол в дозе <400 мг/сут с терфенадином.
В единичных случаях, как и для других азолов, возможны анафилактические реакции.
Флуконазол влияет на удлинение интервала Q–T, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с возможным развитием аритмии: врожденный или приобретенный удлиненный интервал Q–Т, кардиомиопатия, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, симптоматическая аритмия, одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и не метаболизирующихся энзимами CYP 3A4, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.
Пациентам с потенциальной склонностью к аритмии флуконазол следует назначать с осторожностью.
Терапия может быть начата до получения результатов лабораторных исследований, а при их получении добавляются и антимикробные препараты.
Применение в период беременности или кормления грудью. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных не проводили. Возможно возникновение врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении 3 мес и больше применяли флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) для лечения кокцидиоидомикоза. Связь между этими нарушениями и приемом флуконазола не установлена. Следует избегать применения флуконазола в период беременности за исключением грибковых инфекций, которые потенциально угрожают жизни (когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода).
В период кормления грудью применение препарата не рекомендуют.
Дети. Применение препарата в форме капсул возможно у детей в возрасте старше 6 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и работать со сложными механизмами, связанное с приемом препарата, маловероятно.

антикоагулянты. Возможны кровотечения (возникновение гематом, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, которые получали флуконазол одновременно с варфарином. Необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, применяющих кумариновые антикоагулянты.
Азитромицин. Значимых фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином не отмечено.
Бензодиазепины (короткого действия). Одновременное применение с мидазоламом приводит к значительному повышению концентрации флуконазола и возникновению психомоторных реакций. Этот эффект мидазолама более выражен при приеме флуконазола в капсулах по сравнению с флуконазолом, который вводился в/в. Если пациенту, который получает лечение флуконазолом, необходимо назначить бензодиазепин, дозу последнего следует снизить, а пациента тщательно наблюдать.
Цизаприд. При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, в том числе и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное назначение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводит к значительному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Пациентам, применяющим флуконазол, назначение цизаприда противопоказано.
Циклоспорин. У пациентов после трансплантации почек флуконазол в дозе 200 мг/сут медленно повышает концентрацию циклоспорина. Однако при многократном применении флуконазола по 100 мг/сут изменений уровня циклоспорина у пациентов после трансплантации костного мозга не отмечено. При лечении флуконазолом рекомендуют проводить мониторинг концентрации циклоспорина в крови.
Гидрохлоротиазид. При многократном применении гидрохлоротиазида повышается плазменная концентрация флуконазола. Но это не дает оснований для коррекции режима дозирования флуконазола у пациентов, которые параллельно принимают диуретики. Однако следует помнить о возможном взаимодействии.
Пероральные контрацептивы. Прием 50 мг флуконазола существенно не влияет на уровни гормонов, тогда как при приеме 200 мг/сут наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела на 24%. При приеме флуконазола в дозе 300 мг 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона увеличивались соответственно на 24 и 13%. Маловероятно, что многократный прием флуконазола в приведенных дозах оказывает негативное влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.
Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться существенным повышением концентрации фенитоина до клинически значимой степени. Если необходимо одновременное применение двух препаратов, необходим мониторинг уровня фенитоина и подбор его дозы для поддержания терапевтической концентрации в плазме крови.
Рифабутин. Одновременное применение флуконазола и рифабутина приводит к повышению сывороточного уровня рифабутина, а также возможны случаи увеита. Необходимо тщательное наблюдение пациента.
Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению AUC на 25% и Т_½ флуконазола на 20%. У больных, принимающих одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо рассмотреть целесообразность повышения дозы последнего.
Препараты сульфонилмочевины. Флуконазол удлиняет Т_½ пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины можно назначать одновременно больным сахарным диабетом, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.
Такролимус. При взаимодействии флуконазола и такролимуса происходит повышение сывороточных уровней последнего. Описаны случаи повышения нефротоксичности при их одновременном применении.
Терфенадин (при дозах флуконазола 400 мг). Из-за возникновения серьезных сердечных аритмий вследствие удлинения интервала Q–T у пациентов, принимавших азольные производные одновременно с терфенадином, одновременное лечение терфенадином и флуконазолом в дозе >400 мг противопоказано.
Теофиллин. Применение флуконазола в течение 14 дней приводит к снижению клиренса теофиллина из плазмы крови. При возникновении симптомов передозировки теофиллина терапию следует соответственно изменить.
Зидовудин. Одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению концентрации зидовудина в плазме крови. Больных необходимо тщательно наблюдать.
Астемизол. Применение флуконазола у пациентов, одновременно принимающих астемизол или другие препараты, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением концентраций данных препаратов в плазме крови. При отсутствии достоверной информации необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении флуконазола. Пациентов необходимо тщательно наблюдать.
Эритромицин. Эритромицин повышает концентрацию флуконазола в плазме крови.
Пимозид. Одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма последнего. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и редко — к развитию тахикардии типа пируэт. Одновременное применение данных препаратов противопоказано.
Амитриптилин. Флуконазол повышает эффект амитриптилина. При необходимости дозирование амитриптилина должно быть откорректировано.
Амфотерицин. Есть данные об одновременном применении флуконазола и амфотерицина на доклиническом этапе, свидетельствующие о слабом аддитивном эффекте при инфекциях, вызванных C. albicans, и антагонизме препаратов при инфекциях, вызванных A. fumigatus. Однако эти данные клинически не подтверждены.
Карбамазепин. Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает его содержание в плазме крови на 30%, поэтому необходима коррекция дозы последнего.
Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг ежедневно) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 и 134% соответственно. В отдельных случаях возникает необходимость в применении половины дозы целекоксиба.
Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил. Флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению функции дыхания и летальному исходу.
Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. При одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМК-КoA-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин) и CYP 2C9 (флувастатин), повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости сопутствующей терапии пациент должен быть обследован на предмет наличия симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также контролировать креатинкиназу. При наличии симтомов этих заболеваний ингибиторы ГМК-КoA-редуктазы следует отменить.
Лосартан. Флуконазол ингибирует метаболизм лосартана в его активный метаболит. Необходим постоянный контроль АД у пациентов, принимающих одновременно флуконазол и лосартан.
Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. Возможна коррекция дозирования метадона.
НПВП. При одновременном применении флуконазола и флурбипрофена отмечают увеличение C_max и AUC флурбипрофена на 23 и 81% соответственно. Также при одновременном применении с рацемическим ибупрофеном (400 мг) повышается C_max и AUC на 15 и 82% соответственно. Недостаточно изучено влияние флуконазола на системное действие других НПВП (например напроксен, ломоксикам, мелоксикам, диклофенак). Необходим частый контроль возможных побочных реакций и токсичности, связанных с НПВП. Возможна коррекция дозы НПВП.
Преднизолон. Пациентам, которые получают длительно лечение флуконазолом и преднизоном, необходимо контролировать возможное развитие недостаточности коры надпочечников.
В связи с тем, что флуконазол является ингибитором Р450 (изоферменты CYP 2С9 и CYP 3А4), следует с осторожностью применять препараты, метаболизирующиеся с помощью данной ферментативной системы. К таким препаратам относятся альфентанил, блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин или фелодипин), галофантин, саквинавир, сиролимус, препараты алкалоидов барвинка (винкристин, винбластин). При одновременном применении флуконазола с данными препаратами необходим мониторинг концентрации последних в крови и мониторинг возможного развития побочных реакций, вызванных данными препаратами.
Витамин А. Данная комбинация возможна, но возможны побочные реакции со стороны ЦНС (доброкачественная внутричерепная гипертензия, которая проходит после отмены флуконазола).
Есть данные, что при применении флуконазола одновременно с пищей, циметидином, антацидами и тотальным облучением всего организма после трансплантации костного мозга абсорбционные свойства практически не изменяются.
Исследований взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводили, поэтому взаимодействие является потенциально возможным.

в единичных случаях при передозировке флуконазола возможно возникновение галлюцинаций и параноидального поведения. В случае передозировки рекомендуют немедленное промывание желудка и симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие мероприятия).
Флуконазол выводится с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.