ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. In vitro Пегасис оказывает противовирусное и антипролиферативное действие, характерное для интерферона альфа-2а. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулируемые интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, в том числе подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляции.
Интерферон альфа-2а конъюгированный с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Средняя молекулярная масса соединения составляет около 60 000, около 20 000 приходится на белковую составляющую. Структура ПЭГ непосредственно обусловливает клинико-фармакологические характеристики препарата Пегасис. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяют уровни всасывания, распределения и выведения препарата Пегасис.
У пациентов с хроническим вирусным гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис происходит в 2 фазы. Первая фаза наступает через 24–36 ч после первой инъекции препарата, вторая — в течение следующих 4–16 нед у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Пегасис в дозе 180 мкг/нед ускоряет выведение вириона и улучшает результат вирусологического контроля в ответ на лечение по сравнению с терапией стандартным интерфероном альфа.
Рибавирин не оказывает значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4–6 нед у пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.
Фармакокинетика. Всасывание. После однократного п/к введения 180 мкг пегинтерферона альфа-2а здоровым лицам препарат определяется в плазме крови через 3–6 ч. Через 24 ч концентрация в плазме крови достигает 80% максимальной. Всасывание пегинтерферона альфа-2а продолжительное, С_max в плазме крови отмечают через 72–96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пегинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична таковой интерферона альфа-2а.
Распределение. Пегинтерферон альфа-2а определяется преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после в/в введения составляет 6–14 л. По данным масс-спектрометрии, распределение по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пегинтерферон альфа-2а выявляют в высоких концентрациях в крови, а также в печени, почках и костном мозгу.
Метаболизм. Особенности метаболизма препарата Пегасис охарактеризованы не полностью. Однако исследования на крысах показывают, что радиомаркированный препарат выделяется преимущественно почками.
Выведение. Системный клиренс пегинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После введения терминальный Т_½ у здоровых добровольцев составляет около 60–80 ч по сравнению с таковым стандартного интерферона —3–4 ч. После п/к введения терминальный Т_½ составляет около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный Т_½ может отражать не только фазу выведения соединения, но и устойчивую абсорбцию препарата Пегасис.
При введении препарата Пегасис 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В или С через 6–8 нед терапии пегинтерфероном альфа-2а 1 раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата 1 раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 нед терапии соотношение С_max и минимальной концентрации составляет 1,5–2,0. Концентрации препарата Пегасис в плазме крови поддерживаются в течение недели (168 ч) после введения.
Фармакокинетика в особых группах больных
Больные с нарушением функции почек. Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса и увеличением Т_½. У пациентов с клиренсом креатинина 20–40 мл/мин отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией ХПН, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25–45%, а экспозиция препарата после дозы 135 мкг подобна таковой, отмеченной у пациентов с нормальной функцией почек после дозы 180 мкг.
Пол. Фармакокинетические показатели препарата Пегасис у женщин и мужчин после однократной п/к инъекции были сопоставимы.
Больные пожилого возраста. У пациентов в возрасте старше 62 лет всасывание препарата Пегасис после однократной п/к инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (t_max 115 ч по сравнению с 82 ч). AUC несколько увеличивается у пациентов в возрасте старше 62 лет (1663 по сравнению с 1295 нг·ч/мл), однако С_max у пациентов в возрасте моложе и старше 62 лет были одинаковыми (9,1 и 10,3 нг/мл соответственно). С учетом данных о экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется.
Больные с нарушением функции печени. Фармакокинетика препарата Пегасис у здоровых лиц и больных гепатитом С или В одинакова. У больных циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.
Место инъекции. П/к введение препарата Пегасис должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания на основании AUC была на 20–30% выше при инъекции именно в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых Пегасис вводили п/к в область плеча.

ПОКАЗАНИЯ:

хронический гепатит С. Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов с положительной РНК ВГС в плазме крови, в том числе с компенсированным циррозом и/или сопутствующей ВИЧ-инфекцией с клинически стабильным течением (монотерапия или комбинация с рибавирином).
Комибинированная терапия Пегасис с рибавирином показана ранее не леченным пациентам, а также больным, у которых предыдущее применение интерферона альфа (пегилированного или непегилированного) в монотерапии или в комбинации с рибавирином оказалось неэффективным. Монотерапия препаратом Пегасис показана в случае непереносимости или противопоказаний к рибавирину.
Хронический гепатит В. Лечение хронического гепатита В HBeAg-положительного и HBeAg-отрицательного у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АлАТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом.

ПРИМЕНЕНИЕ:

стандартный режим дозирования. Р-р для инъекций предназначен только для разового применения. Перед применением р-р следует проверять визуально на наличие частиц и изменение цвета.
При лечении в домашних условиях пациенты должны быть проинформированы о порядке утилизации и предупреждены о запрете повторного использования одноразовых шприцев и игл. Лечение препаратом Пегасис должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С. В случае применения препарата Пегасис в комбинации с рибавирином также следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.
Дозы и продолжительность лечения
Хронический гепатит В. При HBeAg-положительном и HBeAg-отрицательном хроническом гепатите В рекомендуемая доза препарата Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к, в область передней брюшной стенки или бедра, в течение 48 нед.
Хронический вирусный гепатит С. Пациенты, которые ранее не получали лечение. При монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином рекомендуемая доза препарата Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к, в область передней брюшной стенки или бедра. Дозы рибавирина, применяемые в комбинации с Пегасисом, приведены в табл. 1. Применять рибавирин рекомендуется во время еды.
Продолжительность лечения. При комбинированной терапии с рибавирином хронического вирусного гепатита С продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса.
Продолжительность терапии пациентов с генотипом 1, у которых на 4-й неделе лечения определяется РНК ВГС, должна составлять 48 нед, независимо от начальной вирусной нагрузки.
Продолжительность терапии в течение 24 нед можно рассматривать у пациентов:

с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой (<800 000 МЕ/мл);
с генотипом 4, у которых через 4 нед результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24-й неделе.

Однако в целом продолжительность лечения в течение 24 нед может ассоциироваться с высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 нед. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 24 нед лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. У пациентов с генотипом 2 и 3, у которых через 4 нед терапии определяется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 нед. Возможно сокращение терапии до 16 нед у отдельных групп пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (<800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 16 нед. В общем, в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть ниже, а риск рецидива выше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью необходимо подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (>800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.
Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегасис и рибавирином (1000–1200 мг/сут) в течение 48 нед.
Таблица 1
Режим дозирования препарата Пегасис и рибавирина

Генотип	Доза препарата Пегасис, мкг	Суточная доза рибавирина, мг	Продолжительность лечения, нед
Генотип 1, низкая вирусная нагрузка с БВО*	180	<75 кг — 1000 >75 кг — 1200	24 или 48
Генотип 1, высокая вирусная нагрузка с БВО*	180	<75 кг — 1000 >75 кг — 1200	48
Генотип 4 с БВО*	180	<75 кг — 1000 >75 кг — 1200	24 или 48
Генотип 1 или 4 без БВО	180	<75 кг — 1000 >75 кг — 1200	48
Генотип 2, 3, низкая вирусная нагрузка с БВО**	180	800^а	16^а или 24
Генотип 2. 3 высокая вирусная нагрузка с БВО**	180	800	24
Генотип 2, 3, без БВО	180	800	24

*Быстрый вирусный ответ (БВО) — отсутствие РНК ВГС при определении через 4 и через 24 нед лечения.
**БВО — отрицательная РНК ВГС при определении через 4 нед.
Низкая вирусная нагрузка — <800 000 МЕ/мл. Высокая вирусная нагрузка — >800 000 МЕ/мл.
^аПредоставленное время неизвестно, высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг/сут в зависимости от массы тела) обеспечивает большую частоту устойчивого вирусологического ответа, чем доза 800 мг/сут при сокращении продолжительности лечения до 16 нед.
Окончательный клинический эффект сокращения начального курса лечения до 16 нед вместо 24 нед неизвестен, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.
Рекомендуемая продолжительность монотерапии препаратом Пегасис составляет 48 нед.
Лечение больных, у которых предшествующая интерферонотерапия была неэффективной. Рекомендуемая доза препарата Пегасис в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг 1 раз в неделю. Доза рибавирина составляет 1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела >75 кг. При выявлении вируса на 12-й неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 нед. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 нед.
Коинфекция ВИЧ-ВГС. 180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 48 нед. Доза рибавирина у пациентов с генотипом 1 составляет 1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела >75 кг. Доза рибавирина у пациентов, инфицированных другими генотипами, составляет 800 мг/сут. Курс лечения продолжительностью <48 нед должным образом не исследовали.
Прогнозирование эффективности лечения. Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее 2 log10) на 12-й неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (табл. 2).
Таблица 2
Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12-й неделе комбинированной терапии в рекомендованном режиме

Генотип	Отрицательный			Положительный
Генотип	Отсутствие ответа на 12-й неделе, n	Отсутствие устойчивого ответа, n	Прогностическая ценность,% (n)	Ответ на 12-й неделе, n	Устойчивый ответ, n	Прогностическая ценность,% (n)
Генотип 1 (n=569)	102	97	95 (97/102)	467	271	58 (271/467)
Генотип 2 и 3 (n=96)	3	3	100 (З/З)	93	81	87 (81/93)

Отрицательное прогностическое значение устойчивого ответа у пациентов, получавших препарат Пегасис в виде монотерапии, составляло 98%.
Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, получавших препарат Пегасис отдельно или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85) соответственно). Положительные прогнозные значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.
Прогнозируемость ответа и его отсутствие у пациентов, ранее получавших лечение. У больных, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 нед установлено, что супрессия вируса на 12-й неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, есть <50 МЕ/мл) является прогностическим критерием достижения устойчивого вирусологического ответа. Вероятность недостижения устойчивого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 нед при отсутствии вирусной супрессии на 12-й неделе составляла 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339) соответственно. Вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 нед в случае вирусной супрессии на 12-й неделе составляла 35% (20 из 57) и 57% (57 из 100) соответственно.
Коррекция дозы с учетом побочных реакций
Общие. Если коррекция дозы требуется из-за побочных клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется снижать дозу до 90 или 45 мкг. После уменьшения выраженности побочных реакций можно рассматривать вопрос о повышении дозы до начальной (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Гематологические (табл. З). Снижение дозы рекомендуется при уменьшении числа нейтрофилов <750 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов <500 клеток в 1 мкл лечение следует прервать, пока этот показатель не превысит 1000 клеток в 1 мкл. Применение препарата Пегасис следует восстановить в дозе 90 мкг под контролем числа нейтрофилов. Снижение дозы до 90 мкг рекомендуется при уменьшении числа тромбоцитов <50 000 клеток в 1 мкл. У больных с абсолютным числом тромбоцитов <25 000 клеток в 1 мкл препарат следует отменить.
Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии
1) Рекомендуется снизить дозу рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в одной из следующих ситуаций:

гемоглобин снижается до уровня <10 г/дл, но остается >8,5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;
гемоглобин снижается на 2 г/дл или более в течение любых 4 нед терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием. Не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной.

2) Прием рибавирина необходимо прекратить в одной из следующих ситуаций:

гемоглобин снижается до уровня <8,5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;
уровень гемоглобина снижается <12 г/дл через 4 нед, несмотря на снижение дозы, у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

После прекращения приема рибавирина и нормализации уровня гемоглобина возможно возобновление его приема в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут на усмотрение врача. Не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной (1000 или 1200 мг). При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапию препаратом Пегасис.
Таблица 3
Коррекция дозы при возникновении побочного действия (дополнительную информацию см. выше в тексте)

	Снижение дозы рибавирина до 600 мг	Временное прекращение приема рибавирина	Снижение дозы препарата Пегасис до 135/90/45 мкг	Временное прекращение приема препарата Пегасис	Отмена комбинированного лечения
Абсолютное число нейтрофилов			<750/мм³	<500/мм³
Число тромбоцитов			<50 000/мм³ >25 000/мм³		<25 000/мм³
Гемоглобин (сердечно-сосудистые заболевания отсутствуют)	<10 г/дл и >8,5 г/дл	<8,5 г/дл
Гемоглобин (стабильное сердечно-сосудистое заболевание)	Снижение >2 г/дл в течение любых 4 нед	<12 г/дл несмотря на 4 нед применения сниженной дозы

Нарушения функции печени. У больных хроническим гепатитом отмечаются частые колебания повышенной активности функциональных печеночных проб. Как и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при лечении препаратом Пегасис выявляют повышение активности АлАТ выше показателя до лечения, в том числе и у пациентов с вирусологическим ответом. В клинических исследованиях у 8 из 451 пациента с хроническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, зафиксировано изолированное повышение активности АлАТ (которое превышало верхнюю границу нормы в ≥10 раз, или превышало начальный уровень в ≥2 раза у пациентов с исходным уровнем активности АлАТ в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезало без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АлАТ у пациентов с вирусным гепатитом С, по сравнению с показателями до лечения, дозу препарата Пегасис следует сначала снизить до 135 мкг. Если активность АлАТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, препарат следует отменить.
У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее повышение уровня АлАТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз, и может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Лечение обычно не следует начинать, если активность АлАТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. При продолжении терапии необходим частый контроль уровня АлАТ. При снижении дозы или временной отмене препарата Пегасис терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АлАТ.
Особые группы больных
Пожилой возраст. У больных пожилого возраста коррекции рекомендуемой дозы 180 мкг 1 раз в неделю не требуется.
Дети. Данные по безопасности и эффективности препарата у детей и подростков (6–18 лет) ограничены. Применение препарата Пегасис у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет противопоказано, поскольку препарат содержит спирт бензиловый.
Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начинать лечение препаратом Пегасис следует с дозы 135 мкг/нед (см. Фармакокинетика у особых групп больных). Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.
Печеночная недостаточность. У больных с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис эффективен и безопасен. У больных с декомпенсированным циррозом печени (класс В/С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода) применение препарата Пегасис не изучали (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Инструкция по применению шприц-ручки
Шприц-ручка предназначена для разового применения и после этого подлежит утилизации.
Не следует делать следующее:

пытаться открыть или разобрать шприц-ручку;
подвергать шприц-ручку влиянию значительной силы или ударам;
вводить препарат через одежду, которая закрывает кожу;
использовать поврежденную шприц-ручку;
встряхивать;
снимать колпачок до полной готовности до введения препарата;
повторно использовать шприц-ручку;
манипулировать с защищающим иглу цилиндром до, в течение или после использования шприц-ручки, поскольку этот компонент является устройством обеспечения безопасности.

Компоненты шприц-ручки
1. Защитный колпачок. 2. Контрольное окошко. 3. Кнопка активации. 4. Защищающий иглу цилиндр.
1. Обзор шприц-ручки
Достаньте шприц-ручку из холодильника. Осмотрите ее, а также лекарственный препарат, который находится в ней, через контрольное окошко. НЕ встряхивать !
При наличии пены снова поместите шприц-ручку в холодильник и используйте ее позже.
Шприц-ручку следует утилизировать и использовать другую шприц-ручку в следующих ситуациях:

при помутнении р-ра;
при наличии в препарате посторонних видимых частиц;
если р-р имеет цвет, отличающийся от указанного в разделе Основные свойства лекарственной формы;
при повреждении каких-либо частей шприца ручки;
по истечении срока годности (Годен до), указанного на картонной коробке, а также на этикетке (До) шприц-ручки.

Не снимайте колпачок шприц-ручки ранее 5-го этапа.
2. Доведение шприц-ручки до комнатной температуры. Оставьте шприц-ручку при комнатной температуре около 20 мин. Не следует согревать шприц-ручку любым другим способом.
3. Обработка рук. Помойте руки с мылом.
4. Выбор и подготовка места инъекции. Препарат можно вводить в живот или бедро. Не следует использовать для этого пупок и участки, которые могут подлежать раздражению ремнем или поясом одежды.
Необходимо каждый раз вводить препарат в разные места. С целью минимизации дискомфорта при инъекции можно осторожно постучать в месте ожидаемой инъекции. Протрите намеченную область спиртовой салфеткой.
5. Подготовка шприц-ручки. Крепко удерживая шприц-ручку одной рукой, второй рукой снимите ее защитный колпачок.
ПРИМЕЧАНИЕ: колпачок содержит подвижную металлическую трубку.
После удаления колпачка следует немедленно использовать шприц-ручку. В случае, если шприц-ручка не использована в течение 5 мин после снятия колпачка, она подлежит утилизации, и необходимо использовать новую шприц-ручку. Не надевать защитный колпачок после его снятия.
6. Расположение шприц-ручки к месту ожидаемой инъекции. Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте ожидаемой инъекции. Удобно удерживая шприц-ручку другой рукой, плотно приложите защищающий иглу цилиндр к верхушке кожной складки шприц-ручку под прямым углом (90°) к точке ввода.
ПРИМЕЧАНИЕ: не нажимать на кнопку активации.
Плотно прижимайте шприц-ручку к коже до тех пор, пока защищающий иглу цилиндр полностью не войдет внутрь шприц-ручки. Только после этого шприц-ручка активируется и становится готовой к выполнению инъекции.
7. Введение препарата. Крепко удерживая шприц-ручку на месте, нажмите кнопку активации большим пальцем и сразу отпустите ее.
Щелчок, который слышно, свидетельствует о начале инъекции. В процессе инъекции контрольное окошко постепенно заполняется красным индикатором.
Удерживайте шприц-ручку в течение 10 с для завершения инъекции.
При возвращении кнопки активации в исходное положение может быть слышен второй щелчок. После завершения инъекции контрольное окошко станет полностью красным. Убедитесь, что большой палец руки снят с кнопки активации шприц-ручки. Удерживая шприц-ручку под прямым углом (90°) к коже, достаньте ее. Защищающий иглу цилиндр автоматически закроет ее, что предотвратит возможные повреждения, вызванные иглой.
ВНИМАНИЕ: если красный индикатор полностью не заполняет контрольное окошко:

возможно, что защищающий иглу цилиндр закрыт не полностью, — в этом случае не касайтесь кончика шприца-ручки, поскольку в данной ситуации возможны повреждения, вызванные иглой;
возможно неполное введение препарата — не пытайтесь снова использовать шприц-ручку, не повторяйте инъекцию, обратитесь к медицинскому специалисту, который вас наблюдает.

После введения препарата протрите место инъекции спиртовой салфеткой.
8. Утилизация шприц-ручки. Надевать защитный колпачок на шприц-ручку не требуется. Шприц-ручку и колпачок следует поместить в защищенный от проколов контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных для детей. Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинского специалиста.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к интерферонам альфа, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью Е. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата.
Аутоиммунный гепатит.
Тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени.
Новорожденные и дети в возрасте до 3 лет, поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества спирт бензиловый.
Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, в том числе с нестабильным или плохо контролируемым течением течение предыдущих 6 мес.
Цирроз с суммой баллов >6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, при условии, если повышение данного показателя не связано с непрямой гипербилирубинемией в результате приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир.
Комбинированное лечение Пегасис плюс телбивудин.
Дополнительно для комбинированного лечения Пегасис плюс рибавирин. Необходимо учитывать противопоказания для применения рибавирина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

клинические исследования
Хронический гепатит С. Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом Пегасис подобные отмеченным при лечении интерфероном альфа-2а. Наиболее распространенные побочные реакции при лечении препаратом Пегасис в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.
Хронический гепатит В. В течение курса терапии (48 нед) и во время наблюдения без лечения (24 нед) профиль безопасности препарата Пегасис при хроническом гепатите В сравним с таковым при хроническом вирусном гепатите С, хотя частота побочных эффектов при хроническом гепатите В была значительно меньше, за исключением частоты лихорадки. У 88% пациентов, получавших препарат Пегасис, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 6 и 4% пациентов соответственно. У 5% пациентов, получавших препарат Пегасис, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена в связи с нежелательными явлениями. Доля пациентов с циррозом, прекративших лечение, в каждой группе лечения подобна таковой общей популяции.
Хронический гепатит С — пациенты, не ответившие на предыдущее лечение. В целом профиль безопасности препарата Пегасис в комбинации с рибавирином у пациентов, не ответивших на предыдущее лечение, сравним с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения. В клиническом исследовании, которое включало 72- и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления, приводящие к отмене препарата Пегасис и рибавирина, отмечали у 6 и 7% соответственно при продолжительности лечения 48 нед и у 12 и 13% соответственно при длительности лечения 72 нед. Аналогично у пациентов с циррозом частота отмены терапии препаратом Пегасис и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 нед (13 и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 нед (6 и 6%). В исследование не включались пациенты, у которых отменено предыдущее лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) в связи с гематологической токсичностью.
В другом клиническом исследовании пациенты, не ответившие на предыдущую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3–6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50 000/мм³, получали 48-недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам, отмеченным в первые 20 нед исследования, относились анемия (у 26% пациентов уровень гемоглобина составлял <10 г/дл), нейтропения (у 30% — абсолютное число нейтрофилов составляло <750/мм³) и тромбоцитопения (у 13% пациентов количество тромбоцитов было <50 000/мм³).
Коинфекция ВИЧ-ВГС
Профиль безопасности препарата Пегасис (монотерапия или комбинация с рибавирином) у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС сравним с таковым у пациентов с хроническим гепатитом С. К другим нежелательным явлениям, которые возникали у ≥1–<2% пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС при лечении препаратом Пегасис/рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в голе и гортани, хейлит, риобретенная липодистрофия и хроматурия.
Терапия препаратом Пегасис ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 нед лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение препарата Пегасис не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии. Данные о применении у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов <200 клеток/мкл ограничены.
Побочные реакции при монотерапии препаратом Пегасис хронического гепатита В и хронического гепатита С, а также при терапии препаратом Пегасис в комбинации с рибавирином хронического гепатита С. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и < 1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна.
Инфекции и инвазии: часто — инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции; нечасто — пневмония, инфекции кожи; редко — эндокардит, наружный отит; частота неизвестна — сепсис.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): редко — новообразования печени.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия; редко — панцитопения; очень редко — апластическая анемия; частота неизвестна — парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.
Со стороны иммунной системы: нечасто — саркоидоз, тиреоидит; редко — анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит; очень редко — идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек; частота неизвестна — отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Вогта — Коянаги — Харада.
Эндокринные нарушения: часто — гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто — сахарный диабет; редко — диабетический кетоацидоз.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто — анорексия; нечасто — дегидратация.
Психические расстройства: очень часто — депрессия*, беспокойство, бессонница*; часто — эмоциональные расстройства, изменение настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо; нечасто — суицидальные мысли, галлюцинации; редко — суицид, психические расстройства; частота неизвестна — мания, биполярное расстройство, гомицидальные идеи.
Неврологические расстройства: очень часто — головная боль, головокружение*, нарушение концентрации внимания; часто — нарушения памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость; нечасто — периферическая невропатия; редко — кома, судороги, неврит лицевого нерва; частота неизвестна — ишемия головного мозга.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; нечасто — кровоизлияние в сетчатку; редко — неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, поражение сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы; очень редко — потеря зрения; частота неизвестна — серьезные случаи расслоения сетчатки.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто — вертиго, боль в ухе; нечасто — потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, усиленное сердцебиение, периферические отеки, приливы; нечасто — АГ; редко — инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в головной мозг, васкулит; частота неизвестна — ишемия периферических сосудов.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, ринит, боль в горле; нечасто — свистящее дыхание; редко — интерстициальная пневмония (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея*, тошнота*, боль в животе*; часто — рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение; редко — пептическая язва, панкреатит; частота неизвестна — ишемический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — нарушение функции печени; редко — печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; часто — сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, фотосенсибилизация, ночное потоотделение; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — миалгии, артралгии; часто — боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боль в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги; редко — миозит, частота неизвестна — рабдомиолиз.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — импотенция.
Со стороны мочевыделительной системы: редко — почечная недостаточность.
Общие нарушения: очень часто — лихорадка, озноб*, боль*, астения, слабость, раздражительность*, реакции в месте инъекции*; часто — боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда, уменьшение массы тела.
Травмы и отравления: редко — передозировка вещества.
*Указанные побочные реакции были распространены (≥1/100, < 1/10) у пациентов с хроническим гепатитом B, получавших монотерапию препаратом Пегасис.
Лабораторные показатели. Лечение препаратом Пегасис сопровождалось последующими изменениями гематологических показателей: повышение активности АлАТ, гипербилирубинемия, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемия, гипертриглицеридемия. При монотерапии препаратом Пегасис и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов отмечали повышение активности АлАТ, что приводило к снижению дозы или прекращению лечения.
Терапия препаратом Пегасис ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и снижение уровня гемоглобина), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4–8 нед после прекращения терапии. У 24% пациентов, получавших 180 мкг препарата Пегасис и 1000–1200 мг рибавирина в течение 48 нед, отмечали нейтропению средней степени тяжести (абсолютное число нейтрофилов: 0,749–0,5·10⁹/л), а у 5% пациентов — тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов: < 0,5·10⁹/л).
Антитела к интерферону: у 1–5% пациентов, получавших препарат Пегасис в монотерапии или комбинированное лечение препаратом Пегасис плюс рибавирин, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще отмечали при хроническом гепатите В. Однако корреляции между появлением антител и отсутствием ответа на лечение не выявлено.
Функция щитовидной железы: лечение препаратом Пегасис сопровождалось клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, требующими медицинского вмешательства. Частота возникновения (4,9%) этих изменений при терапии препаратом Пегасис и другими интерферонами одинакова.
Лабораторные показатели при коинфекции ВИЧ-ВГС: несмотря на то что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС отмечают чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и использованием факторов роста, преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов <500 клеток/мкл выявляли у 13 и 11% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис и терапию препаратом Пегасис/рибавирин соответственно. Снижение тромбоцитов <50 000 клеток/мл отмечали при монотерапии препаратом Пегасис у 10% пациентов, а при комбинированной терапии — у 8%. У 7% больных, получавших монотерапию препаратом Пегасис, и у 14% больных, получавших Пегасис/рибавирин, зарегистрирована анемия (гемоглобин <10 г/дл).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

нейропсихические расстройства: у некоторых больных как во время лечения препаратом Пегасис, так и в течение 6 мес после прекращения лечения, отмечали тяжелые побочные реакции со стороны ЦНС, в частности: депрессию, суицидальный настрой и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа выявляли и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например гомоцидные идеи), биполярное расстройство, мания, спутанность сознания и изменение психического состояния. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае, если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются, или выявляют суицидальный настрой, рекомендуется отменить терапию препаратом Пегасис и назначить соответствующее лечение.
Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе): если принимается решение о необходимости лечения препаратом Пегасис пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.
Если препарат Пегасис будет применяться в комбинации с рибавирином, обязательно следует ознакомиться также с инструкцией по применению рибавирина.
Всем пациентам с хроническим гепатитом С перед включением в клинические исследования проводилась биопсия печени, однако в отдельных случаях (например у пациентов с генотипом 2 или 3) лечение возможно и без гистологического подтверждения. Необходимо учитывать современные клинические рекомендации для определения необходимости биопсии печени перед началом лечения.
У пациентов с нормальным уровнем активности АлАТ прогрессирование фиброза происходит обычно медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем активности АлАТ. Это следует учитывать вместе с другими факторами (генотип ВГС, внепеченочные проявления, риск передачи инфекции и др.), влияющих на принимаемые решения о целесообразности проведения лечения.
Лабораторные показатели до и во время лечения. До начала лечения препаратом Пегасис больным рекомендуется провести стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.
Пегасис можно назначать при следующих лабораторных показателях: число тромбоцитов ≥90 000 клеток в 1 мкл, абсолютное число нейтрофилов ≥1500 клеток в 1 мкл, надлежащий контроль функции щитовидной железы (ТТГ и Т4).
В клинических исследованиях при лечении препаратом Пегасис снижалось абсолютное число нейтрофилов (АЧН) обычно в первые 2 нед терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 нед терапии отмечали нечасто. Уменьшение АЧН было обратимым после снижения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 нед и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 нед.
При лечении препаратом Пегасис наблюдалось уменьшение числа тромбоцитов, которое в течение периода наблюдения после лечения возвращалось к исходному уровню. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.
В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегасис и рибавирином возникновение анемии (гемоглобин <10 г/дл) зафиксировано у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.
Как и при применении других интерферонов, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Пегасис в комбинации с другими миелотоксическими препаратами. В литературе описано возникновение панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и угнетение костного мозга в течение 3–7 нед после сочетанного применения рибавирина и азатиоприна. Указанные проявления миелотоксичности были обратимыми в течение 4–6 нед после отмены противовирусной терапии ХГС и сопутствующего приема азатиоприна, и не повторявшиеся после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).
Применение комбинации Пегасиса с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, у которых предыдущее лечение было неудачным, недостаточно исследовано в случае тех пациентов, которые прекратили предварительный курс лечения из-за нежелательных явлений со стороны крови. Врачам, которые назначают лечение таким больным, следует тщательно оценить пользу и риски, связанные с повторной терапией.
Эндокринная система: при использовании интерферонов альфа, в том числе препарата Пегасис, отмечали нарушения функции щитовидной железы или ухудшение течения ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом лечения препаратом Пегасис следует определить уровни ТТГ и Т4. Лечение препаратом Пегасис может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо определять ТТГ во время лечения. Как и при терапии другими интерферонами, при применении препарата Пегасис отмечались гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета. Пациенты с вышеперечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать терапию препаратом Пегасис или комбинированную терапию Пегасис плюс рибавирин, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.
Сердечно-сосудистая система: АГ, суправентрикулярная аритмия, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда, которые ассоциировались с терапией интерферонами альфа, в том числе препаратом Пегасис. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется проводить контроль ЭКГ. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.
Нарушение функции печени. При развитии печеночной недостаточности препарат Пегасис следует отменить. Так как и при терапии другими интерферонами альфа, повышение активности АлАТ по сравнению с исходным значением отмечали во время терапии препаратом Пегасис, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом повышении активности АлАТ, несмотря на снижение дозы или, если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию следует отменить.
В отличие от ХГС, при ХГВ обострение заболевания печени отмечается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением активности АлАТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение активности АлАТ при терапии препаратом Пегасис у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения активности АлАТ, что в 10 раз превышало границу нормы, доза препарата Пегасис была снижена, или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется чаще контролировать функцию печени во всех случаях.
Реакции гиперчувствительности: при терапии интерфероном альфа редко выявляют серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Быстропроходящая сыпь не требует отмены терапии.
Аутоиммунные заболевания: при лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с признаками или симптомами, схожими с признаками аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска продолжения лечения интерфероном. У пациентов с вирусным гепатитом С, получающих лечение интерфероном, отмечали случаи синдрома Фогта — Коянаги — Харада (Vogt-Koyanagi-Harada, (VKH)-увеаменингеальный синдром). VKH-синдром — гранулематозное воспалительное заболевание, которое поражает глаза, слух, оболочки головного мозга и кожу. При подозрении на VKH-синдром противовирусное лечение следует отменить и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов.
Лихорадка и инфекции: хотя повышение температуры тела может быть обусловлено гриппоподобным синдромом и часто отмечается на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать другие причины лихорадки (в частности, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у больных с нейтропенией. При лечении интерферонами альфа описаны инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, грибковые). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить лечение препаратом Пегасис и назначить соответствующую терапию.
Офтальмологические изменения: как и при терапии другими интерферонами, при лечении препаратом Пегасис описана офтальмологическая патология (ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва и тромбоз артерий или вен сетчатки, которые могут привести к потере зрения). Всем больным перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты или сужение полей зрения, следует немедленно провести офтальмологическое обследование. Больным с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии препаратом Пегасис. Лечение препаратом Пегасис или комбинированное лечение Пегасис плюс рибавирин следует отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.
Изменения со стороны органов дыхания: при терапии препаратом Пегасис, как и другими интерферонами альфа, выявлены легочная симптоматика, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмония и пневмонит. При наличии персистирующих (устойчивых) легочных инфильтратов или инфильтратов невыясненого генеза или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.
Со стороны кожи: применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом препарат Пегасис следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания следует рассмотреть вопрос об отмене терапии.
Трансплантация: безопасность и эффективность применения комбинированной схемы Пегасис плюс рибавирин не установлена у пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении препарата Пегасис как в монотерапии, так и в комбинации с рибавирином сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.
Коинфекция ВИЧ-ВГС: перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать вместе с препаратами для терапии ХГС. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с/без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактацидоза составляла 3%. Пациенты с коинфекцией ВИЧ-ВГС, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут находиться в группе риска лактацидоза. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при добавлении препарата Пегасис и рибавирин в ВААРТ.
У пациентов с коинфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерфероном, включая препарат Пегасис, повышен риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. Исходные показатели, которые могут быть связаны с печеночной декомпенсацией у пациентов с коинфекцией и циррозом, включают: повышенный билирубин в плазме крови, сниженный уровень гемоглобина, повышенную ЩФ или сниженный уровень тромбоцитов и лечение диданозином (ddl). Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.
Необходим тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушения синтетической функции печени; показатель по шкале Чайлд-Пью ≥7) у пациентов с коинфекцией во время лечения. Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Пегасис следует немедленно отменить. У пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4 + лимфоцитов <200 клеток/мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности применения препарата Пегасис. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Пегасис пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.
Стоматологические изменения: у пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Пегасис и рибавирином, отмечалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме этого, длительный курс лечения препаратом Пегасис и рибавирином может вызывать сухость полости рта, разрушительным образом действует на зубы и слизистую оболочку полости рта. Пациентам следует тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.
Применение пегинтерферона в качестве длительной поддерживающей монотерапии (применение вне зарегистрированных показаний). В рандомизированном контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ХГС и фиброзом печени различной стадии, не ответивших на предыдущее лечение, при монотерапии препаратом Пегасис в дозе 90 мкг/нед в течение 3,5 года не выявлено значительного сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных с ним клинических событий.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченный срок годности. Попадание препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Беременность и кормление грудью. Надлежащих данных относительно применения пегинтерферона альфа-2а у беременных нет. В исследованиях интерферона альфа-2а у животных выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Пегасис следует применять в период беременности только если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода.
Неизвестно, проникают ли составляющие этого препарата в грудное молоко, из-за возможности нежелательных реакций у младенцев, грудное вскармливание следует прекратить перед началом лечения.
Применение с рибавирином. Значительный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект отмечали у всех видов животных, которым вводили рибавирин. Применение рибавирина в период беременности противопоказано. Особую осторожность следует соблюдать во избежание беременности женщинам, принимающим Пегасис в комбинации с рибавирином, или партнершам мужчин, применяющих такую комбинацию препаратов. Женщинам, способным к деторождению, следует использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и еще 4 мес после его завершения. Пациенты-мужчины или их партнерши должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и на протяжении 7 мес после его завершения (см. инструкцию по применению рибавирина).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пегасис оказывает слабое или незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и работать с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости следует воздержаться от управления автомобилем или работы с машинами и механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых.
Терапия препаратом Пегасис 180 мкг/нед в течение 4 нед не влияла на фармакокинетический профиль толбутамида, мефенитоина, дапсона и дебризохина у здоровых мужчин добровольцев, что свидетельствует о том, что Пегасис in vivo не влияет на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р450 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.
В том же исследовании отмечалось увеличение AUC теофиллина (маркера активности цитохрома Р450 1А2 ) на 25%, что свидетельствует о том, что Пегасис является ингибитором активности цитохрома Р450 1А2. При одновременном применении теофиллина и препарата Пегасис следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и должным образом корректировать дозу этого препарата. Максимального уровня взаимодействие между теофиллином и Пегасисом достигает достоверно более чем через 4 нед применения препарата Пегасис.
Пациенты, инфицированные только вирусом гепатита С или вирусом гепатита В: в исследовании фармакокинетики у 24 пациентов с ХГС, которые одновременно применяли метадон в поддерживающих дозах (средняя — 95 мг, интервал доз: 30–150 мг), лечение препаратом Пегасис в дозе 180 мкг п/к 1 раз в неделю в течение 4 нед приводило к повышению средних уровней метадона на 10% и 15% по сравнению с исходным значением. Клиническая значимость этих данных неизвестна; тем не менее, пациентов следует наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов токсического воздействия метадона. Особо следует рассмотреть риск удлинения интервала Q–Tc у пациентов, принимающих метадон в высоких дозах.
Рибавирин, ингибируя инозин-монофосфат-дегидрогеназу, может вмешиваться в метаболизм азатиоприна, это приводит к аккумуляции 6-метилтиоинозин монофосфатазы (6-МТИМФ), что сопровождается миелотоксичностью у пациентов, получающих азатиоприн. Следует избегать одновременного применения пегинтерферона альфа-2а и рибавирина с азатиоприном. В отдельных случаях, когда польза от сопутствующего применения рибавирина и азатиоприна оправдывает возможный риск, рекомендуется тщательно контролировать гематологические показатели в течение терапии азатиоприном на случай признаков миелотоксичности, и при их возникновении прекратить применение этих препаратов.
Результаты подисследований фармакокинетики в рамках основных исследований фазы ІІІ не показали фармакокинетического взаимодействия между ламивудином и препаратом Пегасис у пациентов с ХГВ или препаратом Пегасис и рибавирином у пациентов с ХГС.
В клиническом исследовании комбинации телбивудина в дозе 600 мг/сут с пегилированным интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг 1 раз в нед п/к у пациентов с ХГВ установлено, что такая комбинация ассоциирована с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм этого явления неизвестен, поэтому одновременное применение телбивудина и других интерферонов (пегилированных или стандартных) также может сопровождаться повышенным риском. Более того, польза от применения телбивудина с интерфероном альфа (пегилированным или стандартным) в настоящее время не установлена. Поэтому комбинация препарата Пегасис с телбивудином противопоказана.
Коинфекция ВИЧ-ВГС: не отмечалось выраженных признаков лекарственных взаимодействия у 47 пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые завершили 12-недельное подисследование фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за значительной вариабельности доверительные интервалы были достаточно широкими. Одновременное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) не влияло на плазменные экспозиции рибавирина. Не рекомендуется одновременное применение рибавирина и диданозина. Экспозиции диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин-5'-трифосфата) in vitro увеличивались при одновременном применении диданозина с рибавирином. На фоне приема рибавирина отмечены случаи фатальной печеночной недостаточности, а также периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии/лактацидоза.
Обострение вызванной рибавирином анемии отмечалось при применении зидовудина как составляющей терапии ВИЧ, хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен. Из-за повышенного риска анемии не рекомендуется применять рибавирин одновременно с зидовудином. Следует рассмотреть альтернативу зидовудина в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если она уже установлена. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе вызванной зидовудином анемии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

описаны случаи передозировки Пегасиса при введении препарата на протяжении двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении в течение 1 нед (суммарная доза — 1260 мкг/нед). Каких-нибудь нетипичных или тяжелых побочных эффектов при этом не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах 540 и 630 мкг/нед. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение препарата в указанных дозах, были общая слабость, повышение активности печеночных ферментов и нейтропения, иногда возникающие и при лечении обычными интерферонами.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в защищенном от света месте в холодильнике при температуре 2–8 °С. Не замораживать, не взбалтывать.

Аналоги Пегасис (Pegasys®)

Аналоги Пегасис (Pegasys^®)