фармакодинамика. Механизм действия. Тиотропий является специфическим антихолинергическим агентом длительного действия. Тиотропий имеет подобное сродство ко всем подтипам мускариновых рецепторов (от М₁ до М₅). В дыхательных путях ингибирование М₃-рецепторов вызывает расслабление гладких мышц. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo бронхопротекторный эффект был дозозависимый и длился более 24 ч.
Продолжительность эффекта обусловлена очень медленным высвобождением из М₃-рецепторов; T_½ тиотропия значительно больше, чем ипратропия. Как N-четвертичный антихолинергик тиотропий является местно- (бронхо)селективным при ингаляционном применении, он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон к выявлению системных антихолинергических эффектов. Диссоциация из М₂-рецепторов является более быстрой, чем из М₃ в функциональных исследованиях in vitro. М₃ — более приемлемый (кинетически контролируемый) рецептор подтипа селективности, чем М₂. Высокая активность и медленная диссоциация с рецепторов клинически коррелировали со значительной и продолжительной бронходилатацией у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ).
Фармакодинамические эффекты. Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом на дыхательные пути, а не системным.
При применении препарата Спирива 1 раз в сутки отмечали значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) и форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) в течение 30 мин после 1-й дозы, эффект длился 24 ч. Фармакодинамическое стабильное состояние достигается в течение 1 нед. У большинства пациентов бронходилатация возникает на 3-й день.
Согласно ежедневным измерениям препарат Спирива значительно улучшает утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха. Улучшение функции легких сохраняется без признаков толерантности. Бронходилатация длится в течение 24-часового интервала дозирования по сравнению с плацебо. При этом не учитывалось, назначали Спириву утром или вечером.
Спирива значительно уменьшает одышку; улучшение состояния сохранялось в течение всего периода лечения.
Спирива значительно уменьшает количество обострений ХОЗЛ и увеличивает период времени до наступления первого обострения. Применение препарата значительно улучшает качество жизни; улучшение удерживали в течение всего периода лечения. Спирива значительно сокращает количество случаев госпитализации пациентов с обострениями ХОЗЛ и задерживает время первой госпитализации.
В двух исследованиях препарат Спирива значительно улучшил толерантность к физической нагрузке, ограниченной симптомами заболевания, на 19,7 и 28,3%. В исследовании применение препарата по 18 и 54 мкг (3 раза по 18 мкг) в течение 12 дней не вызвало удлинения интервала Q–T по показателям ЭКГ.
В 4-летнем исследовании с участием 5993 пациентов Спирива поддерживала улучшение показателя ОФВ₁ в течение всего периода, что, однако, не меняло общегодовой показатель снижения ОФВ₁.
На протяжении лечения на 16% снизился риск летальности. Общая частота летальных случаев составляла 4,79 на 100 пациенто-лет в группе плацебо по сравнению с 4,10 на 100 пациенто-лет в группе тиотропия (соотношение рисков (тиотропий/плацебо) 0,84, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,73–0,97). Лечение тиотропием снижало риск дыхательной недостаточности на 19% (2,09 по сравнению с 1,68 случаев на 100 пациенто-лет, относительный риск (тиотропий/плацебо) 0,81; 95% ДИ 0,65–1,00).
Фармакокинетика. Тиотропий является четвертичным аммониевым соединением, которое умеренно растворяется в воде. Тиотропий применяют в форме сухого порошка для ингаляций. Как правило, при ингаляционном способе приема большая часть высвобождающейся дозы оседает в ЖКТ, и меньшая — в легких.
Абсорбция. После ингаляции сухого порошка абсолютная биодоступность составляет 19,5%, что является признаком высокой биодоступности фракции, достигающей легких. Абсолютная биодоступность р-ра тиотропия для перорального применения составляет 2–3%. C_max тиотропия в плазме крови достигается через 5–7 мин после ингаляции.
При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме крови пациентов с ХОЗЛ составляет 12,9 пг/мл и быстро снижается многостадийным образом. Нижний уровень концентрации тиотропия в плазме крови при стабильном состоянии достигает 1,71 пг/мл. Системное воздействие после ингаляции тиотропия через устройства ХендиХейлер было похоже на воздействие после ингаляции тиотропия через ингалятор Респимат.
Распределение. 72% препарата связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, исходя из способа применения, предполагается высокая концентрация в легких. В исследованиях на животных доказано, что тиотропий не проникает через ГЭБ в значительном объеме.
Биотрансформация. Степень биотрансформации — малая, поскольку 74% неизмененной субстанции выводилось с мочой после в/в введения здоровым добровольцам. Тиотропий как сложный эфир неферментативно распадается до спирта N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Далее, согласно исследованиям in vitro, на микросомах печени и гепатоцитах тиотропий (<20% дозы после в/в введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома P450 окисления и последующей глутатионовой конъюгацией до различных метаболитов фазы II. Эта ферментная цепь может угнетаться ингибиторами CYP 450 2D6 (и 3A4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Указанные CYP 450 2D6 и 3A4 участвуют в метаболических превращениях, которые отвечают за выведение меньшей части дозы. Тиотропий даже в супратерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A на микросомах печени.
Элиминация. Эффективный T_½ происходит между 27-м и 45-м часом у пациентов с ХОЗЛ. Общий клиренс составлял 880 мл/мин после в/в введения молодым здоровым волонтерам. После в/в введения тиотропий главным образом выводится с мочой в неизмененном виде. После ингаляции сухого порошка выделение с мочой составляет 7% (1,3 мкг) неизмененного количества в течение 24 ч, остаток не абсорбируется в кишечнике и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу. После постоянной ежедневной ингаляции у пациентов с ХОЗЛ фармакокинетически стабильное состояние достигается через 7 дней без последующей кумуляции.
Линейность/нелинейность. Тиотропий продемонстрировал линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от лекарственной формы.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся с мочой, при применении тиотропия у пациентов пожилого возраста снижается почечный клиренс (365 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ <65 лет по сравнению с 271 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ ≥65 лет). Это не приведет к соответствующему увеличению значений AUC_0–6,_ss или C_max_,_ss.
Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек. После ингаляционного применения тиотропия 1 раз в сутки у пациентов с ХОЗЛ в равновесном состоянии с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) отмечали незначительное увеличение значений AUC_0–6,_ss (на 1,8–30%) и похожих показателей C_max по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин).
У пациентов с ХОЗЛ со средним или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) в/в введение тиотропия приводит к увеличению вдвое общей экспозиции (AUC_{0–4 ч} выше на 82% и C_max выше на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждается данными о концентрации в плазме крови после ингаляции сухого порошка.
Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий в основном выделяется путем почечной элиминации (до 74% — у здоровых добровольцев молодого возраста) и путем простого неферментативного расщепления эфира до продуктов, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
Пациенты с ХОЗЛ японской популяции. Во время перекрестного сравнения средняя C_max тиотропия в плазме крови через 10 мин после введения дозы в состоянии равновесия была на 20–70% выше у японских пациентов по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной летальности или риска осложнений со стороны сердца у японских пациентов по сравнению с европейцами не отмечено. Что касается других рас или этнических групп, существует недостаточно фармакокинетических данных.
Взаимосвязь фармококинетика/фармакодинамика. Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой.