Цисплатин-Мили (Cisplatin-Mili)

Цисплатин - 0,5 мг/мл

цисплатин (цис-диаминодихлороплатина) — противоопухолевое средство. Цисплатин представляет собой соединение платины, у которой активен только цис-изомер. Он связывается с ДНК и образует внутри- та межспиральные сшивки, которые изменяют структуру и угнетают синтез ДНК. Кроме того, цисплатин ингибирует синтез белка и РНК. Препарат не имеет фазовой специфичности в отношении клеточного цикла. Обладает также иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.
Цисплатин накапливается в почках, печени, тонком кишечнике и яичках. Препарат не проникает через ГЭБ, поэтому концентрация его в СМЖ невысокая, хотя значительное количество может обнаруживаться во внутримозговых опухолях. Накапливается в тканях яичников и матки.
После в/в введения снижения уровня в плазме крови происходит двухфазно. Начальная фаза быстрая, с периодом полувыведения 25–49 мин; вторая фаза более продолжительная, с периодом полувыведения 2–4 дня. Такая продолжительность, очевидно, обусловлена высокой степенью связывания с белком. Больше 90% препарата связывается с белками плазмы крови, но при медленном в/в вливании степень связывания может повысится. Препарат экскретируется преимущественно с мочой. Около 15–25% дозы выводится быстро (главным образом — в виде неизмененного вещества) в течение 2–4 ч и 20–75% — в течение первых суток. Количество оставшегося препарата связывается с тканями и белками плазмы крови.

в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения: метастазирующих несеминомных опухолей яичка, распространенного рефрактерного рака яичников, рефрактерного рака мочевого пузыря в стадии распространения, рефрактерного плоскоклеточного рака головы и шеи.

Монотерапия у взрослых и детей
Применяют следующие стандартные схемы введения препарата: 50–100 мг/м² в виде однократной в/в инфузии на протяжении 6–8 ч каждые 3–4 нед; или медленное в/в вливание 15–20 мг/м² ежедневно на протяжении 5 дней каждые 3–4 нед.
У больных с угнетением функции костного мозга доза должна быть снижена.
Препарат не содержит противомикробных консервантов, поэтому для снижения риска бактериальной контаминации рекомендуется разводить препарат непосредственно перед введением. Инфузию следует завершить на протяжении 24 ч после приготовления р-ра, а неиспользованный препарат уничтожить.
Комбинированная терапия
Цисплатин обычно применяют в комбинированной терапии с такими цитотоксическими препаратами:
-для лечения рака яичка — винбластин, блеомицин, актиномицин D;
-для лечения рака яичников — циклофосфамид, доксорубицин, гексаметилмеламин, флуороурацил;
-для лечения рака голови и шеи — блеомицин и метотрексат.
Повторные курсы лечения цисплатином не следует начинать до тех пор, пока уровень креатинина в сыворотке крови не снизится до 140 мкмоль/л и/или уровень мочевины плазмы крови — до 9 ммоль/л, а число форменных элементов в периферической крови не достигнет приемлемого уровня (тромбоциты — не менее 100 000/мм³, лейкоциты — не менее 4000/мм³).
Следует провести исходную аудиограмму и периодически обследовать больных на предмет ухудшения слуха.
В ходе клинических исследований установлен высокий уровень накопления цисплатина печенью. Отмечалось повышение уровня АсАТ и АлАТ и ЩФ с клиническими признаками гепатотоксического действия. Цисплатин следует применять с осторожностью у больных с нарушением функции печени.
Для цисплатина характерно высокое накопление в ткани почек и дозозависимая и кумулятивная нефротоксичность. Препарат выводится в основном с мочой. При почечной недостаточности период полувыведения цисплатина удлиняется, а уровни его в плазме крови значительно повышаются.
Следует соблюдать осторожность у больных с почечной недостаточностью. Цисплатин противопоказан больным с уровнем креатинина в сыворотке крови более 200 мкмоль/л. Повторные курсы не рекомендуются до тех пор, пока уровень креатинина не снизится до 140 мкмоль/л, а уровень мочевины крови — до 9 ммоль/л.
Следует проводить адекватную гидратацию больных до и на протяжении 24 ч после введения цисплатина для обеспечения нормального диуреза и снижения риска нефротоксичности. Гидратацию проводят в/в вливанием 2 л 5% р-ра глюкозы с изотоническим р-ром натрия хлорида (1:2–1:3) на протяжении 2–4 ч.
Во время вливания цисплатин для инъекций добавляют к 1 л изотонического р-ра натрия хлорида и вливают на протяжении необходимого времени. Следует также поддерживать адекватную гидратацию и диурез на протяжении 24 ч после введения препарата.

тяжелая почечная недостаточность, нарушения слуха, угнетение костного мозга, период беременности и кормления грудью, повышенная чувствительность к цисплатину и препаратам платины.

выраженная тошнота и рвота обычно начинаются через 1–4 ч после введения и могут длиться до 1 нед, что может обусловить прекращение лечения.
Кумулятивная и дозозависимая нефротоксичность является фактором, который ограничивает применение препарата. При повторных курсах лечения почечная недостаточность становится более продолжительной и тяжелой. Может отмечаться умеренное миелотоксическое действие с развитием лейко- и тромбоцитопении, а в более поздние сроки — анемии. Эти побочные эффекты, как правило, исчезают после прекращения лечения.
У больных, которые получали цисплатин, отмечались преимущественно такие анафилактоидные реакции: отек лица, головокружение, тахикардия, кожная сыпь и артериальная гипотензия. Реакции обычно развиваются на протяжении нескольких минут после введения цисплатина и купируются в/в введением эпинефрина, ГКС и/или антигистаминных средств.
Шум в ушах и/или потеря слуха в диапазоне высоких частот (SYMBOL 62 "Symbol" 12>4000 Гц) могут наблюдаться у 10–30% больных. Ототоксичность может иметь более тяжелое течение у детей. Во время лечения следует контролировать функцию слуха.
Возможно развитие гипомагниемии и гипокальциемии, которые проявляются спазмами мышц, тремором, карпопедальным спазмом и/или тетанией. Может развиваться гиперурикемия, особенно при применении доз выше 50 мг/м². Максимальные уровни мочевой кислоты в сыворотке отмечаются через 3–5 дней после применения препарата. Для снижения сывороточного уровня мочевой кислоты может применяться аллопуринол.
Периферическая нейропатия проявляется парестезиями, арефлексией и потерей вибрационной чувствительности, особенно в тех случаях, если цисплатин назначают в высоких дозах или чаще, чем это рекомендовано. Нейропатия может быть необратимой.
Офтальмотоксичность проявляется нарушением зрения и цветовосприятия. Сообщалось о развитии неврита зрительного нерва после применения цисплатина.

цисплатин следует применять только под постоянным контролем врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами, и только в тех случаях, если потенциальный терапевтический эффект преобладает над возможным риском. Необходимо иметь в распоряжении соответствующее оборудование и лекарственные средства для оказания неотложной помощи при развитии осложнений.
Перед началом терапии, а затем перед введением следующих доз препарата необходимо контролировать такие параметры: функцию почек, включая скорость клубочковой фильтрации, азот мочевины крови, креатинин сыворотки крови и клиренс креатинина, уровень электролитов в сыворотке крови для выявления гипомагниемии или гипокальциемии; функцию слуха; уровни эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови; функцию печени и неврологический статус.
Кумулятивная и дозозависимая почечная недостаточность является основным дозолимитирующим фактором при применении цисплатина. Чаще всего отмечаются снижение скорости клубочковой фильтрации, что проявляется повышением уровня креатинина в сыворотке крови и снижением эффективного почечного плазмотока. Гидратация до и после лечения позволяет уменьшить выраженность нефротоксичности. Перед введением следующей дозы необходимо убедиться в нормализации функции почек.
Гематологическая токсичность также является дозозависимой и кумулятивной. Максимальная выраженность тромбоцитопении и лейкопении в большинстве случаев отмечается между 18-м и 23-м днями после введения (диапазон от 7,3 до 45 дней). У большинства больных эти показатели нормализуются через 39 дней (диапазон от 13 до 62 дней). Лейкопения и тромбоцитопения более выражены при применении препарата в дозах свыше 50 мг/м². Следующие курсы лечения цисплатином следует начинать после того, как уровень тромбоцитов в периферической крови превысит 100 000/мм³, а уровень лейкоцитов — 4000/мм³.
У многих больных отмечается анемия, обычно после нескольких курсов лечения. В тяжелых случаях может понадобиться переливание эритромассы.
Сообщалось, что терапия цисплатином приводит к развитию гемолитической анемии с положительной прямой реакцией Кумбса. Дальнейшие курсы лечения цисплатином могут вызвать усиление гемолиза у чувствительных лиц.
Выраженная тошнота и рвота наблюдаются почти у всех больных, которые получают цисплатин, и в отдельных случаях настолько сильно выражены, что возникает необходимость снизить дозу препарата или прекратить лечение.
Ототоксичность кумулятивная и развивается в основном при применении препарата в высоких дозах. Наиболее частыми признаками ототоксичности являются шум в ушах или снижение способности слышать речь. Шум в ушах обычно исчезает через несколько часов или до 1 нед после прекращения лечения. Потеря слуха в диапазоне частот 4000–8000 Гц может быть одно- или двусторонней. Частота и тяжесть такого поражения слуха повышаются при проведении повторных курсов, а тяжелые поражения могут быть необратимы.
Для предотвращение симптомов ототоксичности следует контролировать функцию слуха.
Часто развивается гипомагниемия, вероятно, вследствие повреждения почечных канальцев, приводящего к потере ионов магния. Возможно развитие вторичной гипокальциемии с тетанией. В этом случае важно проводить контроль уровня электролитов в сыворотке крови.
После продолжительной терапии цисплатином могут развиться периферическая нейропатия, ортостатическая гипотензия, миастения, судороги и нарушение зрения. При появлении этих симтпомов рекомендуется прекратить лечение.
В отдельных случаях после терапии цисплатином отмечались анафилактоидные реакции. К группе риска относятся больные с атопией в семейном анамнезе.
Цисплатин оказывает мутагенное действие и вызывает хромосомные аберрации, обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием. Применять цисплатин у беременных не рекомендуется. У женщин детородного возраста следует проводить адекватную контрацепцию, а цисплатин у женщин репродуктивного возраста следует применять только в тех случаях, если ожидаемый терапевтический эффект превышает риск такой терапии. Если пациентка забеременела во время применения препарата, ее следует проинформировать о возможном вредном действии препарата на плод.
В связи с возможным риском для новорожденного рекомендуется прекратить кормление грудью во время проведения терапии цисплатином.
Как и другие противоопухолевые препараты, р-ры цисплатина должен готовить специально подготовленный персонал. Разведение следует проводить в специально оборудованной зоне (желательно в ламинарном вытяжном шкафу для работы с цитотоксическими веществами). При работе с цисплатином следует надевать защитные халат, маску, перчатки и очки. При случайном контакте р-ра с кожей и слизистыми оболочками пораженный участок необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом. В период беременности работать с цитотоксическими препаратами, в том числе цисплатином, запрещено. Рекомендуется использовать шприцы типа Luer-Lock. Для минимизации давления и предотвращения образования аэрозолей следует использовать иглы с широким просветом канала. Образование аэрозолей можно также уменьшить, используя в процессе приготовления р-ра иглы с клапанами. Предметы, которыми пользовались при приготовлении р-ра цисплатина, или продукты жизнедеятельности человека следует уничтожать, вкладывая их в двойные полиэтиленовые пакеты и сжигая при температуре 1100 °С. Если р-р случайно разлит, следует ограничить его распространение путем накрытия абсорбирующей тканью или абсорбирующими гранулами, обработать 5% р-ром гипохлорита натрия. С использованием мер предосторожности и защитной одежды собрать абсорбирующий материал и поместить в герметичный пластиковый контейнер для последующего сжигания при 1100 °С. Место, где был разлит препарат, промыть большим количеством воды.

комбинированная терапия цисплатином и другими миелосупрессивными препаратами может требовать снижения дозы для предотвращения кумулятивного токсического эффекта. В связи с возможным нарушением функции почек рекомендуется избегать терапии цисплатином у больных, которые получают аминогликозидные антибиотики или другие нефротоксические средства.
Цисплатин взаимодействует с алюминием с образованием черного осадка. Иглы, шприцы, катетеры, наборы для в/в введения препаратов, содержащие алюминиевые детали, не следует использовать для введения р-ра цисплатина.

проявляется усиленными побочными эффектами. Лечение симптоматическое.

в защищенном от света месте при температуре 15–25 °С. Не охлаждать.