Амписульбин® порошок для раствора для инъекций 1,5 г флакон, №1 Лекарственный препарат

действующее вещество: ampicillin, sulbactam;

1 флакон содержит 1,5 г стерильной смеси ампициллина натриевой соли и сульбактама натриевой соли в отношении 2:1 в пересчете на ампициллин 1,0 г и сульбактам 0,5 г.

Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Антибактериальное средство для системного применения. Ампициллин и ингибитор фермента.

Код АТХ J01C R01.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия ампициллина основывается на ингибировании синтеза бактериальной клеточной стенки (в фазе роста) путем блокирования пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), например, транспептидаз. Это приводит к бактерицидному эффекту.

Инактивирование ампициллина, которое осуществляется определенными бета-лактамазами, ингибируется при его применении в комбинации с сульбактамом. Сульбактам защищает ампициллин от расщепления большинством бета-лактамаз стафилококков, а также некоторыми бета-лактамазами, которые кодируются плазмидами (например, TEM, OXA, SHV, CTX-M), и определенными бета-лактамазами, которые кодируются хромосомами грамотрицательных бактерий. Эти бета-лактамазы присутствуют, например, в Escherichia coli, видов рода Klebsiella, Proteus mirabilis и Haemophilus influenzae. Спектр антибактериального действия ампициллина распространяется на бактерии, бета-лактамазы которых могут ингибироваться сульбактамом.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

Эффективность преимущественно зависит от промежутка времени, в течение которого уровень действующего вещества (ампициллина) превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для определенного патогена.

Механизм резистентности

Резистентность к ампициллину/сульбактаму может основываться на следующих механизмах:

- инактивация, обусловленная бета-лактамазами: ампициллин/сульбактам не проявляют достаточной активности в отношении бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, которые не ингибируются сульбактамом;

- сниженная афинность ПСБ к ампициллину: в основе приобретенной резистентности к амоксициллину/клавулановой кислоте в пневмококков и других стрептококков лежат изменения существующих ПСБ вследствие мутации. Метициллин (оксациллин)-резистентные стафилококки являются резистентными из-за продуцирования дополнительных ПСБ со сниженной аффинностью к ампициллину и всем другим бета-лактамным антибиотикам;

- у грамотрицательных бактерий недостаточное проникновение ампициллина через наружную клеточную стенку может привести к недостаточному ингибированию ПСБ;

- ампициллин может активно транспортироваться из клетки с помощью ефлюксних насосов.

Существует частичная или полная перекрестная резистентность ампициллина/сульбактама с пенициллинами, цефалоспоринами, а также другими комбинациями бета-лактамного антибиотика/ингибитора бета-лактамаз.

Обычно чувствительные виды микроорганизмов

Аэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный), Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniaе и другие стрептококки.

Аэробные грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae и Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis.

Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis и другие виды этого рода.

Виды, которые могут приобретать резистентность в единичных случаях

Аэробные грамположительные бактерии: Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis.

Аэробные грамотрицательные бактерии: E. coli, бактерии рода Klebsiella и Proteus.

Естественно резистентные микроорганизмы

Аэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (метициллин-резистентные).

Аэробные грамотрицательные бактерии: Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, виды рода Citrobacter, Morganella morganii, Serratia и все энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазу типа І.

Контрольные показатели

Для ампициллина/сульбактама рекомендованы следующие контрольные показатели минимальной подавляющей концентрации (мкг/мл согласно EUCAST): чувствительный ≤ 2, резистентный ≥ 8.

Уровень резистентности может меняться в зависимости от географического положения и времени, поэтому для лечения тяжелых инфекций желательно владеть местной информацией относительно резистентности для отдельных видов. В случае необходимости следует обратиться за советом к эксперту, если местный уровень резистентности достигает таких размеров, что польза от применения препарата ставится под сомнение как минимум для некоторых типов инфекций. Во время лечения тяжелых инфекций или в случае резистентности к терапии рекомендуется установить микробиологический диагноз, включая идентификацию патогена и определение чувствительности к клиндамицину.

Фармакокинетика.

Как после внутривенного, так и после внутримышечного введения достигаются высокие уровни ампициллина/сульбактама в сыворотке крови. Результаты фармакокинетических исследований у добровольцев показывают, что следующие концентрации в сыворотке крови являются функцией времени, дозы и способа применения.

Таблица 1

Средние концентрации в сыворотке крови (мг/л)

Высшие максимальные уровни в сыворотке крови достигаются после внутривенного применения сульбактама/ампициллина по сравнению с применением внутримышечно. Биодоступность сульбактама/ампициллина после внутримышечного введения является почти полной.

Кроме того, ампициллин и сульбактам быстро распределяются в большинстве тканей, жидкостей и секретов организма.

Период полувыведения обоих компонентов у лиц молодого возраста составляет примерно 1 час, а у лиц пожилого возраста — примерно 2 часа. Около 80% обоих веществ выводится в неизмененном состоянии с мочой в течение 8 часов после введения разовой дозы сульбактама/ампициллина. Было показано, что одновременное применение сульбактама и ампициллина не влечет клинически значимых отклонений от тех кинетических параметров этих двух веществ, которые наблюдались бы при их отдельном применении.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к компонентам препарата микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей, в том числе синусит, средний отит, эпиглоттит и бактериальная пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
• внутрибрюшные инфекции, в том числе перитонит, холецистит, эндометрит и воспаления органов таза;
• бактериальная септицемия;
• инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
• гонококковые инфекции.

Препарат можно назначать в периоперационном периоде с целью снижения частоты возникновения послеоперационных инфекций у пациентов, перенесших операции на брюшной и тазовой полостях и в которых может быть заражение в брюшной полости. При кесаревом сечении или прерывании беременности препарат можно применять с целью профилактики для снижения случаев послеоперационного сепсиса.

Следует принимать во внимание, что сульбактам/ампициллин неэффективен в отношении Pseudomonas aeruginosa.

При применении препарата необходимо учесть официальные рекомендации относительно соответствующего применения противомикробных веществ.

Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Гиперчувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам в анамнезе.

Инфекционный мононуклеоз или лимфатический лейкоз (см. раздел «Особенности применения»).

Если для восстановления порошка используют 0,5% стерильный раствор лидокаина гидрохлорида для инъекций или другой местный анестетик, надо учитывать противопоказания, указанные в Инструкции по медицинскому применению к соответствующему лекарственному средству.

Важными являются следующие взаимодействия лекарственных средств между данным препаратом и другими лекарственными препаратами:

Ацетилсалициловая кислота, индометацин и фенилбутазон задерживают элиминацию пенициллинов.

Другие антибиотики или химиотерапевтические препараты

Сульбактам/ампициллин не следует применять одновременно с другими бактериостатическими химиотерапевтическими препаратами или антибиотиками, такими как тетрациклины, эритромицин, сульфаниламидные препараты или хлорамфеникол, поскольку возможно снижение эффективности препарата.

Аллопуринол

Пациенты с подагрой, которые получают аллопуринол, имеют повышенный риск развития кожных реакций при одновременном применении сульбактама/ампициллина.

Аминогликозиды

Смешивание ампициллина с аминогликозидами in vitro приводит к взаимной инактивации; если эти группы антибактериальных препаратов применять одновременно, то вводить их нужно в разные места с интервалом как минимум в 1 час (см. раздел «Несовместимость»).

Антикоагулянты

Парентеральные пенициллины могут вызвать нарушение агрегации тромбоцитов и изменение протромбинового времени. При одновременном применении антикоагулянтов эти эффекты могут иметь аддитивный характер.

Метотрексат

Одновременное применение метотрексата с пенициллинами приводило к снижению клиренса метотрексата и токсичности метотрексата. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами. Может потребоваться повышение дозы кальция фолината и его применение в течение более длительных периодов времени.

Пробенецид

Одновременное применение пробенецида приводит к повышению и удлинению уровней ампициллина и сульбактама в сыворотке крови, а также концентраций ампициллина в желчи в результате ингибирования почечной экскреции (канальцевой секреции).

Гормональные контрацептивы

В единичных случаях терапия аминопенициллинами может ставить под вопрос эффективность контрацепции при применении гормональных контрацептивов. Таким образом, рекомендуется применять дополнительно негормональные методы контрацепции.

Влияние на лабораторные показатели

Псевдоположительный результат относительно глюкозурии может быть выявленным при определении сахара в моче (с помощью реактива Бенедикта, Фелинга и Клинитеста). В таких случаях определение глюкозы следует проводить ферментативным путем. Может влиять на показатели уробилиногена.

При назначении ампициллина беременным женщинам наблюдалось временное снижение в плазме крови уровней конъюгированных эстрогенов, эстриол глюкуронида, конъюгированного эстрона и эстрадиола. Подобные эффекты возможны и при применении препарата Амписульбин^®.

У пациентов с установленными аллергическими реакциями, такими как сенная лихорадка, крапивница или бронхиальная астма, риск реакций гиперчувствительности повышен.

Реакции гиперчувствительности тяжелой степени, иногда с летальным исходом (анафилактические реакции) наблюдались у пациентов, получавших пенициллин, в том числе сульбактам/ампициллин внутримышечно или внутривенно. Такие реакции чаще встречаются у пациентов с гиперчувствительностью к пенициллинам, а также цефалоспоринам и/или многочисленным аллергенам в анамнезе. При возникновении аллергических реакций следует прекратить терапию антибиотиком и принять соответствующие терапевтические мероприятия. Острые реакции гиперчувствительности тяжелой степени требуют неотложного лечения эпинефрином, назначения кислорода, внутривенного применения стероидов и обеспечения проходимости дыхательных путей, в некоторых случаях, внешнего дыхания путем интубации (восстановление проходимости дыхательных путей).

Из мер соображений, во время терапии в течение более одной недели следует осуществлять мониторинг уровней печеночных ферментов и метаболизма углеводов, хотя при применении препаратов сульбактама/ампициллина у пациентов с сахарным диабетом любых клинически значимых эффектов на доступность глюкозы обнаружено не было.

Следует проводить периодический мониторинг результатов общего анализа крови и функции почек при длительной терапии (более 14 дней). Особенно важно осуществлять такой мониторинг у новорожденных, в частности недоношенных детей и младенцев.

Как и при проведении любой антибиотикотерапии, необходим непрерывный мониторинг признаков чрезмерного роста нечувствительных микроорганизмов, в том числе грибков. Необходимо соблюдать осторожность при назначении антибиотика в комбинации с глюкокортикоидом, поскольку существует возможность развития суперинфекции из-за снижения устойчивости к инфекциям. При возникновении суперинфекции применение препарата следует прекратить и начать соответствующую терапию.

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, таких как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит и мультиформная эритема у пациентов, которые применяли сульбактам/ампициллин. Если у пациента развивается тяжелая кожная реакция, лечение препаратом Амписульбин^® необходимо прекратить и начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение препаратом Амписульбин^® может влиять на следующие лабораторные параметры: неферментативные методы определения содержания сахара в моче могут давать положительный результат. Лечение может влиять на результаты анализа уробилиногена. После применения ампициллина у беременных женщин наблюдалось временное снижение концентраций различных эстрогенов в плазме крови. Этот эффект может также наблюдаться при терапии препаратом Амписульбин^®.

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе комбинации сульбактам/ампициллин, сообщалось о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), которая может колебаться по степени тяжести от легкой диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибиотиками изменяет нормальную флору толстого кишечника, приводя к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile продуцирует токсины А и В, которые способствует развитию CDAD. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, обусловливают повышенную заболеваемость и летальность, поскольку эти инфекции могут быть резистентными к антимикробной терапии, и может возникнуть необходимость в колонэктомии. Возможность CDAD необходимо рассмотреть для всех пациентов, в которых после применения антибиотиков развивается диарея. Необходим тщательный анализ анамнеза, поскольку о развитии CDAD сообщалось через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов.

В случае сильной и длительной диареи следует немедленно прекратить терапию препаратом Амписульбин^® и начать соответствующую терапию (например, ванкомицин для перорального применения 4х250 мг ежедневно). Противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику кишечника.

Перед началом лечения гонореи, когда существует подозрение относительно одновременного наличия сифилиса, необходимо предварительно провести исследование «в темном поле». Далее в течение не менее 4-х месяцев нужно проводить серологические тесты с частотой 1 раз в месяц.

Во время длительной терапии рекомендуется контролировать функцию печени, почек и системы кроветворения, особенно при применении новорожденным (прежде всего недоношенным) и младенцам.

Чтобы избежать развития резистентности и проявлений побочных эффектов комбинация ампициллина и сульбактама должна быть применена только в тех случаях, когда эффективность только одного из веществ является недостаточной.

С применением ампициллина/сульбактама было связано повреждение печени, вызванное лекарственным средством, включая холестатический гепатит и желтуху. В связи с этим пациентам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае наличия признаков и симптомов начала заболевания печени.

Пациентам, которые находятся на натриевой диете, следует принимать во внимание, что 1,5 г препарата содержит приблизительно 115 мг (5 ммоль) натрия.

У пациентов с инфекционным мононуклеозом или лимфатическим лейкозом сопутствующие бактериальные инфекции не следует лечить препаратом Амписульбин^®, поскольку у таких пациентов чаще наблюдается тенденция к развитию кореподобных реакций кожи.

Препарат Амписульбин^® применять внутримышечно или внутривенно (в виде болюсной инъекции или инфузии).

Для подготовки к использованию препарат следует развести стерильной водой для инъекций или другим совместимым раствором. После добавления растворителя следует подождать несколько минут до полного исчезновения пены, после чего визуально оценить полноту растворения.

Препарат растворять с помощью не менее 3,2 мл воды для инъекций (или другого совместимого раствора) соответственно. Вводить внутримышечно, в виде болюсной инъекции (в течение не менее 3-х минут). При большем разведении дозу можно вводить как болюсно, так и в виде инфузии (в течение 15–30 минут).

При внутримышечном применении препарат следует вводить глубоко в мышцу; если инъекции болезненные, то для восстановления порошка можно использовать 0,5% стерильный раствор лидокаина гидрохлорида для инъекций или другой местный анестетик, который подходит.

Максимальная конечная концентрация сульбактама/ампициллина — 125 мг/250 мг в 1 мл.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к сульбактаму и ампициллину микроорганизмами:

Применение взрослым

В зависимости от тяжести инфекции суточную дозу препарата Амписульбин^® от 1,5 г до 12 г следует применить в разделенных дозах каждые 6–8 часов (каждые 12 часов при менее тяжелых инфекциях); максимальная суточная доза не должна превышать 12 г для препарата Амписульбин^® (4 г для сульбактама).

Применение детям, младенцам и новорожденным

Детям, младенцам и новорожденным (в возрасте от 1 недели) обычно следует назначать суточную дозу 150 мг/кг массы тела (что соответствует 100 мг/кг/сутки ампициллина и 50 мг/кг/сутки сульбактама), разделенную на равные части, каждые 6 или 8 часов.

Новорожденным во время первой недели жизни (особенно недоношенным) препарат, как правило, следует назначать в дозе 75 мг/кг/сутки (что соответствует 25 мг/кг/сутки сульбактама и 50 мг/кг/сутки ампициллина) в разделенных дозах каждые 12 часов.

Для профилактики хирургических инфекций доза препарата Амписульбин^® составляет 1,5–3 г, ее следует вводить во время вводного наркоза, что обеспечивает достаточно времени для достижения эффективных концентраций в сыворотке крови и тканях во время операции. Дозу можно вводить повторно через каждые 6–8 часов; применение препарата, как правило, следует прекращать через 24 часа после операции, за исключением тех случаев, когда введение препарата Амписульбин^® предназначено с терапевтической целью.

Для лечения неосложненной гонореи Амписульбин^® можно вводить 1 раз в дозе 1,5 г внутривенно или внутримышечно. С целью продления концентрации сульбактама и ампициллина в плазме крови следует одновременно назначать пробенецид в дозе 1 г перорально.

Применение пациентам с нарушениями функций почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) элиминация сульбактама и ампициллина замедляется одинаково, поэтому их соотношение в плазме крови не изменяется. Для таких пациентов интервалы между дозами препарата Амписульбин^® должны быть продлены в соответствии с обычной практикой применения ампициллина.

Таблица 2

Пациенты, которые находятся на диализе

Как сульбактам, так и ампициллин одинаково элиминируются путем гемодиализа. Поэтому Амписульбин^® следует применять немедленно после диализа и затем, к началу следующего диализа, применять с интервалом в 48 часов.

Применение пациентам с нарушениями функций печени

Для пациентов с нарушенной функцией печени коррекция дозирования не требуется.

Применение пациентам пожилого возраста

При отсутствии почечной недостаточности коррекция дозирования препарата Амписульбин^® для пациентов пожилого возраста не требуется.

Продолжительность лечения зависит от тяжести инфекции и обычно составляет 5–14 дней, однако в более тяжелых случаях она может быть продлена или может быть дополнительно назначен ампициллин. Как правило, лечение следует продолжить еще в течение 48 часов после нормализации температуры тела и исчезновения других признаков симптомов бактериальной инфекции.

Продолжительность лечения инфекций, вызванных гемолитическими стрептококками, должна составлять как минимум 10 дней с целью избегания ревматоидной лихорадки и гломерулонефрита.

Инструкции по растворению

Концентрированный раствор для внутримышечного применения следует использовать в течение 1 часа после восстановления.

Время использования препарата для внутривенной инфузии, в зависимости от типа выбранного растворителя, указано ниже:

Таблица 3

Применять детям с рождения.

При применении сульбактама натрия/ампициллина натрия в/м или в/в могут наблюдаться побочные реакции, которые возникали при применении ампициллина в качестве монотерапии.

Все включенные в перечень побочные реакции отсортированы по классам систем органов MedDRA. В каждой категории частоты побочные реакции (ПР) приведены в порядке уменьшения степени их серьезности. Частоту определять следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения, эозинофилия.

Нечасто: лейкопения, нейтропения.

Очень редко: миелосупрессия, панцитопения, удлинение времени свертывания крови*, удлинение протромбинового времени*.

Частота неизвестна: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок, анафилактоидная реакция, отек лица, припухлость языка, внутренняя припухлость гортани с сужением дыхательных путей, уртикарная сыпь, макулопапулезная сыпь, кореподобная сыпь, тахикардия, осложнение дыхания, лекарственная лихорадка, сывороточная болезнь, аллергический васкулит, снижение артериального давления.

Со стороны нервной системы

Редко: повышенная утомляемость, головная боль, сонливость.

Частота неизвестна: эпилептический приступ, головокружение.

Со стороны сосудов

Часто: флебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, ощущение тяжести в эпигастральной области, потеря аппетита.

Нечасто: рвота.

Редко: тошнота, глоссит.

Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, энтероколит, стоматит, изменение цвета языка, метеоризм.

Гепатобилиарные расстройства

Часто: гипербилирубинемия.

Частота неизвестна: холестатический гепатит, холестаз, печеночный холестаз, дисфункция печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: сыпь на коже (экзантема), сыпь, зуд, воспаление слизистых оболочек, другие реакции кожи.

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная экссудативная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, эритема, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Редко: боль в суставах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Частота неизвестна: тубулоинтерстициальный нефрит, задержка мочи, дизурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: боль в месте инъекции (после внутримышечного введения).

Частота неизвестна: реакция в месте инъекции, боль в грудной клетке, субстернальная боль, носовое кровотечение, кровотечение из слизистых оболочек.

Результаты лабораторных анализов

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы.

* Эти симптомы являются обратимыми.

Псевдомембранозный колит

В случае тяжелой и устойчивой диареи следует рассмотреть возможность вызванного антибиотиками псевдомембранозного колита, который может быть опасным для жизни. Таким образом, в этих случаях применение препарата Амписульбин^® следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию (например, ванкомицин в дозе 250 мг перорально 4 раза в сутки). Противопоказано применение препаратов, которые ослабляют перистальтику.

Реакции гиперчувствительности.

В случае появления симптомов аллергических реакций (например, сыпь, зуд, уртикарная экзантема, макулопапулезная сыпь, кореподобная экзантема) этот лекарственный препарат следует отменить.

Неотложная медицинская помощь может понадобиться при определенных условиях при появлении признаков тяжелой острой реакции гиперчувствительности (отек лица, припухлость языка, внутренняя припухлость гортани с сужением дыхательных путей, тяжелые кожные реакции, такие как многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), тахикардия, одышка, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, гемолитическая анемия, аллергический васкулит и нефрит, снижение артериального давления, анафилактоидная реакция, анафилактический шок).

Может существовать общность антигенов между грибками кожи и пенициллином, следовательно, у лиц, страдающих от грибковой инфекции кожи или которые страдали от такой инфекции, нельзя исключать реакции гиперчувствительности, как после второго контакта с антигеном, даже при первом применении пенициллина.

Типичная кореподобная экзантема после применения ампициллина, возникающая через 5–11 дней после начала лечения, позволяет провести дальнейшее лечение производными пенициллина.

Эпилептический приступ

Эпилептический приступ может произойти при применении всех пенициллинов из-за очень высоких уровней в сыворотке крови. Таким образом, препарат следует применять с осторожностью, особенно пациентам с нарушением функции почек (см. таблицу 2).

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ⁰С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 1,5 г во флаконах; по 10 флаконов в пачке.

По рецепту.

ПАО «Киевмедпрепарат».

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.