Диспорт® порошок для раствора для инъекций 300 ЕД флакон №1

Комплекс ботулинический токсин типа А — гемагглютинин - 300 ЕД

фармакодинамика. Комплекс ботулинический токсин тип А-гемагглютинин (Clostridium botulinum type A toxin-haemagglutinin complex) блокирует периферическую холинергическую передачу в нервно-мышечном синапсе путем пресинаптического действия на участке, который проксимальнее места высвобождение ацетилхолина. Токсин действует на нервное окончание, противодействуя Ca²⁺-зависимым явлениям, приводящим к высвобождению медиатора. Он не действует на постганглионарную холинергическую передачу или на постганглионарную симпатическую передачу.
Действие токсина предусматривает начальный этап связывания, когда токсин быстро и прочно прикрепляется к пресинаптической мембране. Впоследствие происходит интернализация, в ходе которой токсин проникает сквозь пресинаптическую мембрану, не вызывая паралич. Наконец токсин блокирует высвобождение ацетилхолина, нарушая Ca²⁺-зависимый механизм его высвобождения, и, таким образом, снижает потенциал концевой пластинки и приводит к параличу.
Воспроизведение передачи нервного импульса происходит постепенно с образованием новых нервных окончаний и восстановлением контактов с постсинаптической моторной концевой пластиной; у поддопытных животных этот процесс продолжается 6—8 недель.
Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых. Эффективность и безопасность препарата Диспорт^® для лечения спастичности верхних конечностей оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 238 пациентов (из которых 159 пациентов получали Диспорт^®, а 79 — плацебо) со спастичностью верхних конечностей, у которых не менее чем 6 месяцев произошел инсульт (90%) или травматическое повреждение головного мозга (10%). К первичной целевой группе мышц (ПЦГМ) принадлежали наружные сгибатели пальцев (56%), а также сгибатели локтей (28%) и запястья (16%).
Основной переменной эффективности являлся тонус ПЦГМ во время недели 4, которій измеряли согласно модифицированной шкале Эшворта (Modified Ashworth Scale (MAS)), 5-балльной шкале от 0 (увеличение мышечного тонуса отсутствует) до 4 (пораженные конечности ригидны в положении сгибания или разгибания), а первой вторичной конечной точкой являлась шкала общей оценки врачом (Physician Global Assessment (PGA)) реакции на лечение (9-балльная шкала от –4 [значительное ухудшение] через 0 [без изменений] до +4 [значительное улучшение]).
Таблица^1. Основные результаты, достигнутые по состоянию на неделе 4 и неделе 12.

Для оценки влияния лечения функциональных нарушений (пассивная функция) использовали основную цель лечения (Principal Target of treatment (PTT)) с оценкой нетрудоспособности [Disability Assessment Scale [DAS]]. Несмотря на некоторые улучшения среднего изменения относительно исходных значений на неделе 4 в группах, получавших Диспорт^®, не достигли статистической значимости по сравнению с группами плацебо, процент пациентов с терапевтическим эффектом по шкале DAS (т.е. пациентов, у которых наблюдалось улучшение по меньшей мере на одно деление шкалы) для достижения PTT был значительно выше в случае дозы 1000 ЕД, как указано в таблице 2.
Таблица 2.

Кроме того, наблюдались статистически значимые улучшения спастичности (степень и угол) при оценке по шкале Тардье (Tardieu scale) объема активных движений пальцев, запястий или локтей и относительно легкости наложения шины пациентам, особенно в случае дозы 1000 ЕД. Однако влияние лечения на активную функцию при оценке по модифицированной шкале Френчай (Modified Frenchay Score), а также на качество жизни согласно опросникам EQ5D или SF-36.
Фокальная спастичность нижних конечностей, влияющая на голеностопный сустав. Эффективность и безопасность препарата Диспорт^® для лечения спастичности нижних конечностей оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшее 385  пациентов (255 из которых получали Диспорт^®, а еще 130 — плацебо) со спастичностью нижних конечностей после инсульта или травматического повреждения головного мозга, в первую очередь — со спастичностью нижних конечностей с поражением голеностопного сустава. Эффективность препарата Диспорт^® оценивалась для двух доз: Диспорт^® 1000 ЕД (n=125), Диспорт^® 1500 ЕД (n=128) по сравнению с плацебо (n=128). К первичной целевой группе мышц принадлежали m.gastrocnemius-soleus (GSC). Первичная конечная точка эффективности — частота ответа голеностопного сустава с разогнутым коленом, измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS) на 4-й неделе. Диспорт^® был разделен между комплексом мышц gastrocnemius и soleus (GSC) и по меньшей мере одной дистальной или проксимальной мышцей нижней конечности в соответсвии с клиническим показанием. Первичная конечная точка эффективности — частота ответа голеностопного сустава с разогнутым коленом (при участии всех plantar flexors), измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS), продемонстрировала статистически значимое улучшение при применении 1500 ЕД, тогда как частота ответа голеностопного сустава со согнутым коленом (с участием всех plantar flexors, кроме m. gastrocnemius), измеряемая по модифицированной шкале Эшворта (MAS), продемонстрировала статистически значимое улучшение при применении как дозы 1000 ЕД, так и дозы 1500 ЕД.
Таблица 3.

Наблюдались статистически значимые улучшения спастичности при оценке по шкале Тардье (TS) с 4 по 20 неделю в группе применения препарата Диспорт^® в дозе 1500 ЕД и на 4-12 неделях в группе применения препарата Диспорт^® в дозе 1000 ЕД. Кроме того, наблюдались статистически значимые различия в отношении угла флексии на 1 и 16 неделе в пользу более высокой дозы препарата Диспорт^®. Результаты ретроспективного анализа, проведенного в результате нестандартности данных PGA, показали, что применение препарата Диспорт^® в обеих дозах также сопровождалось статистически значимым клиническим улучшением, измеряемым по шкале общей оценки врачом (PGA).
Основной переменной эффективности было улучшение сгибания ноги в голеностопном суставе на неделе 4 после введения более высокой дозы препарата Диспорт^®. Дополнительные конечные показатели, такие как уменьшение боли, использование средств обезболивания и качество жизни, не продемонстрировали статистически значимого улучшения.
По результатам открытого исследования с участием 345 пациентов была установлена клиническая необходимость повторного лечения препаратом Диспорт^® в дозе 1000 ЕД или 1500 ЕД. Результаты долгосрочного исследования подтвердили пролонгированный эффект лечения спастичности нижних конечностей при повторных инъекциях. Улучшение показателей эффективности (MAS, PGA и TS), начиная с недели 4 лечения препаратом Диспорт^® в двойном слепом режиме сохранялось при повторном введении.
Наблюдалось улучшение показателей скорости ходьбы на 10 м (комфортная и максимальная, с обувью или без обуви), которое увеличивалось при последующих циклах лечения.
Никакого значительного улучшения уменьшения боли по шкале социальной фобии SPIN, использования вспомогательных средств или качества жизни не наблюдалось.
Блефароспазм. Исследовались три дозы препарата Диспорт^® в течение 1 цикла лечения в ходе клинического исследования.
Эффективность измеряли по медиане разнице между значениями процента нормальной активности (Percentage of normal activity (PNA)) (выведенными из шкалы функциональных состояний больных с блефароспазмом) в каждой группе лечения и плацебо. Стало очевидным дозозависимое улучшение состояния пациентов с блефароспазмом при повышении дозы препарата Диспорт^®; результаты всех групп лечения превышали плацебо.
Таблица 4.

^[a] значение р >0,001.
В терапевтических группах, получавших 40 ЕД, 80 ЕД и 120 ЕД препарата Диспорт^®, медианы изменений относительно исходного уровня значений PNA были статистически значительно выше по сравнению с соответствующими медианами в группе плацебо по состоянию на 4, 8 и 12 неделях.
Статистически значимая разница по сравнению с группой плацебо также наблюдалась в группах лечения, получавших 80^ЕД и 120 ЕД препарата Диспорт^®, на 16 неделе, что указывает на большую продолжительность эффекта доз 80 ЕД и 120 ЕД. Частота сопутствующих нежелательных явлений, возникших во время лечения (Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs)), в частности птоза, была выше в группах лечения, получавших Диспорт^®, чем в группе, получавшей плацебо, и являлась дозозависимой, поскольку более высокая частота наблюдалась при более высоких дозах препарата Диспорт^® (см. табл. 5).
Таблица 5.

Динамическая эквинусная деформация стопы в результате фокальной спастичности у детей с церебральным параличом в возрасте старше 2 лет. Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование (исследование Y-55-52120-141) с участием детей с церебральным параличом с динамической эквинусной деформацией стопы вследствие фокальной спастичности. Всего 235 пациентов, ранее получавших или не получавших лечение ботулиническим токсином тип А, по модифицированной шкале Эшворта (MAS) с оценкой 2 балла или выше получали ботулинический токсин тип А в дозе 15 ЕД/кг, которую вводили в одну нижнюю конечность, или плацебо. 41% пациентов получали лечение обеих конечностей, в связи с чем Диспорт^® вводили в дозе 20 ЕД/кг или 30 ЕД/кг. Первичной точкой эффективности считалось изменение относительно исходного уровня по MAS сгибателей голеностопного сустава на 4 неделе. Вторичной точкой эффективности считали изменение средней оценки по шкале общей оценки врачом (Physician Global Assessment (PGA)) реакции на лечение и по шкале уровня достижения цели (Goal Attainment Scaling (GAS)) на 4 неделе. После лечения за пациентами наблюдали в течение не менее 12 недель и не более 28 недель. После завершения исследования пациентам было предложено принять участие в открытом исследовании (исследование Y-55-52120-147).
Таблица 6. Изменения показателя MAS относительно исходных значений на неделе 4 и неделе 12. Показатели PGA и GAS по состоянию на неделе 4 и неделе 12 (в популяции всех рандомизированных пациентов (ITT))

Наблюдалось уменьшение спастичности голеностопного сустава при оценке по шкале Тардье. Наблюдались статистически значимые улучшения степени спастичности (Y) по сравнению с плацебо в группах лечения препаратом Диспорт^® как в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность, так и в дозе 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность на 4 и 12 неделях: угол клонуса (X_V3) был значительным в группе применения препарата Диспорт^® в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность на неделе 12, а в группе применения препарата Диспорт^® в дозе 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность — на неделях 4 и 12.
Обе группы лечения препаратом Диспорт^® в дозах 10 ЕД/кг и 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность продемонстрировали существенное улучшение относительно исходного уровня по контрольной шкале походки (Observational Gait Scale (OGS)) на 4 неделе по сравнению с плацебо; при этом статистически более высокий процент пациентов ответил на лечение по показателю исходного контакта стопы шкалы OGS на неделе 4 и неделе 12.
В опроснике оценки качества жизни детей родители заполняли модуль оценки состояния детей с церебральным параличом. Наблюдалось статистически значимое улучшение показателя утомляемости относительно исходных значений на неделе 12 в группах применения препарата Диспорт^® в дозе 10 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность и 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность по сравнению с плацебо. В других модулях оценки статистически значимого улучшения не наблюдалось.
После завершения этого исследования 216 пациентов включили в открытое расширенное исследование (Y-55-52120-147), где они могли получить повторное лечение согласно клинической необходимости. Препарат вводили как в дистальные (m.gastrocnemius, m.soleus, m.tibialis posterior), так и в проксимальные мышцы (задние бедренные мышцы и бедренные аддукторы), включая многоуровневые инъекции. По оценкам MAS, PGA и GAS, эффективность наблюдалась во время повторных сеансов лечения в период до 1 года.
Фокальная спастичность верхних конечностей у детей с церебральным параличом старше 2 лет. Эффективность и безопасность препарата Диспорт^® для лечения спастичности верхних конечностей у детей оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании, в котором сравнивали дозы 8 ЕД/кг и 16 ЕД/кг в избранной группе верхних конечностей с контрольной группой с низкой дозой 2 ЕД/кг. Всего 210 пациентов, которым ранее не вводили или вводили ботулинический токсин, со спастичностью верхних конечностей с церебральным параличом (оценка по модифицированной шкале Эшворта (MAS) ≥2 в основной целевой группе мышц (PTMG)) были включены в исследование для получения препарата Диспорт^®.
После начального курса лечения можно назначить до трех последующих курсов лечения препаратом Диспорт^® в запланированных дозах 8 ЕД/кг или 16 ЕД/кг, хотя исследователь может принять решение об увеличении или уменьшении дозы (но не более 16 ЕД/кг).
Общую дозу препарата Диспорт^® вводили в/м в пораженные мышцы верхней конечности, которые включали целевую группу мышц (PTMG) — сгибатели локтей или сгибатели запястий, а также другие мышцы верхней конечности в зависимости от проявления заболевания. В любой один участок для инъекции разрешалось вводить не более 0,5 мл препарата Диспорт^® на мышцу.
Для точного определения участков для выполнения инъекции рекомендуется применение методов управлением инъекцией, например электромиографии, электростимуляции или ультразвука.
Основную переменную эффективности определили как среднее изменение относительно исходного уровня мышечного тонуса PTMG на неделе 6, которое определяли с помощью Модифицированной шкалы Эшворта (MAS).
Таблица 7. Изменение показателей MAS на неделях 6 и 16 относительно исходного уровня, PGA и GAS на неделях 6 и 16 — один цикл лечения (популяция ITT).

Наблюдалось уменьшение спастичности PTMG по шкале Тардье. У сгибателей локтя PTMG, угол захвата (X_v3) PTMG был значимым в обеих группах лечения препаратом Диспорт^® — 8 ЕД/кг и 16 ЕД/кг, и в группе лечения препаратом Диспорт^® в дозе 16 ЕД/кг на неделе 16 по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт^® в дозе 2 ЕД/кг на неделе 6. По сравнению с исходным значением, уровень спастичности (Y) со статистической значимостью уменьшался в группе лечения препаратом Диспорт^® в дозе 16 ЕД/кг на неделях 6 и 16 по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт^® в дозе 2 ЕД/кг. У сгибателей запястья PTMG, угол захвата (X_v3) PTMG являлся значимым по сравнению с исходными значениями угла захвата (X_v3) и уровня спастичности (Y) в группе лечения препаратом Диспорт^® в дозе 16 ЕД/кг по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт^® в дозе 2 ЕД/кг на неделе 6, но не в группе лечения препаратом Диспорт^® в дозе 8 ЕД/кг.
Родители пациентов заполняли специальный модуль качества жизни ребенка с церебральным параличом. Наблюдали статистически достоверное уменьшение усталости (р=0,0443) на неделе 16 относительно исходного уровня в группе лечения препаратом Диспорт^® в дозе 8 ЕД/кг и подвижности и равновесия (р=0,0068) в группе лечения препаратом Диспорт^® в дозе 16 ЕД/кг по сравнению с группой лечения препаратом Диспорт^® в дозе 2 ЕД/кг. Других статистически значимых улучшений по результатам оценки дополнительных шкал не наблюдалось.
У большинства пациентов, получивших лечение препаратом Диспорт^®, наблюдали более продолжительный ответ, а именно 28 недель (62,3% в группе лечения препаратом Диспорт^® в дозе 8 ЕД/кг и 61,4% в группе лечения препаратом Диспорт^® в дозе 16 ЕД/кг), хотя более 24% пациентам в обеих группах требовалось повторное лечение до 34 недели.
Умеренные и выраженные глабеллярные морщины и латеральные периорбитальные морщины. Во время клинического исследования ботулинического токсина типа А для лечения умеренных и выраженных глабеллярных морщин и латеральных периорбитальных морщин свыше 4500 пациентов было включено в различные клинические исследования и около 3800 пациентам вводили ботулинический токсин тип А.
Глабеллярные морщины. В клинических исследованиях всего 2032 пациентам с умеренными и выраженными глабелярными морщинами вводили ботулинический токсин типа А в рекомендуемой дозе 50 ЕД. Из этого количества 305 пациентам вводили ботулинический токсин типа А в дозе 50 ЕД в двух основных двойно слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III и 1200 пациентам вводили ботулинический токсин типа А в дозе 50 ЕД повторно в ходе долгосрочного открытого исследования фазы III с многократным введением препарата. Остальные пациенты были включены во вспомогательные исследования и исследования по определению оптимальной дозы.
Среднее время возникновения ответа на лечение составляло 2-3 дня после введения, причем максимальный эффект наблюдался на 30 день. В обоих базовых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III инъекции ботулинического токсина типа А продемонстрировали значительное уменьшение выраженности глабеллярных морщин в период до 4 месяцев. В одном из двух базовых исследований этот эффект оставался выраженным и после 5 месяцев.
Спустя 30 дней после инъекции оценка исследователей продемонстрировала, что 90% (273 из 305) пациентов ответили на лечение (не обнаруживаются или наблюдаются слабовыраженные глабеллярные морщины при максимальном нахмурении) по сравнению с 3% (4 из 153) пациентов, получавших плацебо. Спустя 5 месяцев после инъекции 17% (32 из 190) пациентов, которым вводили ботулинический токсин тип А, продемонстрировали ответ на лечение по сравнению с 1% (1 из 92) пациентов, получавших плацебо во время исследования. Процент пациентов с максимальным нахмурением, ответивших на лечение спустя 30 дней по результатам самооценки, составил 82% (251 из 305) в группе ботулинического токсина типа A и 6% (9 из 153) в группе плацебо. Процент пациентов, продемонстрировавших двукратное улучшение при максимальном нахмурении, составил 77% (79 из 103) по оценке исследователя в одном базовом исследовании фазы III.
Перед лечением выполнили оценку подгруппы из 177 пациентов с умеренными или выраженными глобеллярными морщинами в состоянии покоя. Оценка исследователями этой популяции спустя 30 дней после лечения показала, что 71% (125 из 177) пациентов, получавших лечение ботулиническим токсином типа A, ответил на лечение по сравнению с 10% (8 из 78) пациентов, получавших плацебо.
Долгосрочное открытое исследование с многократным введением препарата продемонстрировало, что при повторных циклах терапии сохраняется медиана времени до появления ответа — 3 дня. Частота ответа на лечение при максимальном нахмурении, определяемом исследователем на 30 день, сохранялась при повторных циклах терапии (от 80 до 91% в течение 5 циклов). Частота ответа в покое во время повторных циклов лечения соответствует данным, полученных в исследованиях с однократной дозой: от 56 до 74% пациентов, получавших лечение ботулиническим токсином типа A, оценивались исследователями как пациенты с ответом на лечение спустя 30 дней после введения препарата.
Латеральные периорбитальные морщины. В клинических двойных слепых исследованиях 308 пациентам с умеренными и выраженными латеральными периорбитальными морщинами при максимальной улыбке вводили рекомендуемую дозу 30^ЕД в каждую из сторон. При этом 252 пациента были включены в двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III, а 56 пациентов — в двойное слепое исследование фазы II по подбору оптимальной дозы.
В исследовании фазы III инъекции ботулинического токсина типа А значительно уменьшили выраженность латеральных периорбитальных морщин по сравнению с плацебо (р ≤0,001) на 4, 8 и 12 неделях (оценивались исследователями при максимальной улыбке). Наблюдалось статистически значимое улучшение при оценке проявлений латеральных периорбитальных морщин в случае лечения ботулиническим токсином типа А по сравнению с плацебо (p ≤0,010) в пользу ботулинического токсина типа А на 4, 8 и 12 неделях.
Первичную конечную точку оценки эффективности определяли на 4 неделе после инъекции: оценка исследователей показала, что 47,2% (119 из 252) пациентов ответили на лечение (не обнаружены даже незначительные латеральные периорбитальные морщины при максимальной улыбке) по сравнению с 7,2% (6 из 83) пациентов, получавших плацебо.
При ретроспективном анализе у 75% пациентов (189 из 252), получавшим лечение ботулиническим токсином типа А, наблюдалось улучшение по меньшей мере на 1 пункт при максимальной улыбке через 4 недели после введения препарата по сравнению с 19% (16 из 83) пациентов, получавших плацебо.
В открытом исследовании фазы III участвовали 315 пациентов, которым одновременно лечили как латеральные периорбитальные морщины, так и глабеллярные морщины. Пациентам, которых лечили ботулиническим токсином типа А в двойном плацебо-контролируемом исследовании фазы III, в среднем проводили 3 сеанса лечения латеральных периорбитальных морщин. Медиана интервала между инъекциями при латеральных периорбитальных морщинах, определявшаяся по протоколу, составляла от 85 до 108 дней. Результаты продемонстрировали, что эффективность поддерживается при повторных введениях в течение одного года. Уровни удовлетворенности пациентов, определяемые на 4, 16 и 52 неделях после первого введения ботулинического токсина типа А, указывают на то, что 165 из 252 пациентов (65,5%) были либо очень удовлетворены, либо удовлетворены внешним. видом их латеральных периорбитальных морщин.
На 16 неделе, через 4 недели или после второго введения ботулинического токсина типа А в группе пациентов, рандомизированных до лечения этим препаратом, или после первого применения этого препарата для пациентов, рандомизированных в группу плацебо, количество тех, кто был доволен или очень доволен лечением составляло 233 из 262 (89,0%). На 52 неделе, когда субъекты могли получить до пяти циклов лечения ботулиническим токсином типа А (причем один из них был на 48 неделе), доля очень довольных пациентов составляла 255 из 288 (84,7%).
Ни у одного пациента не обнаружены нейтрализующие антитела после повторных циклов лечения ботулиническим токсином типа А в течение 1 года.
Гипергидроз подмышечных впадин. Эффективность и безопасность препарата Диспорт^® при лечении гипергидроза подмышечных впадин оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании с участием 152 взрослых с гипергидрозом подмышечных впадин, симптомы которого продолжались более года и для которых стандартная терапия оказалась неэффективной. Пациентам вводили 200 ЕД препарата Диспорт^® в одну подмышечную впадину, а в другую — плацебо. Через 2  недели пациентам ввели 100 ЕД препарата Диспорт^® в подмышечную впадину, в которую ранее вводили плацебо. В первичной конечной точке, то есть через две недели после лечения препаратом Диспорт^®, эффективность измеряли как PCF (функция пропорционального изменения потливости, определенная путем гравиметрического анализа, мг/мин) по отношению к исходнму уровню. Результаты представлены в таблице 8.
Таблица 8.

PCF — функция пропорционального изменения; SD — стандартное отклонение; ЕД — ЕДиниц; vs – по сравнению с.
* Двусторонний t-критерий препарата Диспорт^® 200 ЕД vs плацебо: p <0,0001.
^# Двусторонний t-критерий препарата Диспорт^® 200 ЕД vs Диспорт^® 100 ЕД: p=0,0416.
В этом же исследовании показатель абсолютной потливости был определен как второстепенная конечная точку: при применении препарата Диспорт^® в дозе 200 ЕД показатель абсолютной потливости снизился с 165±112 мг/мин до 24±27 мг/мин через 2 недели после инъекции, а 86,2% пациентов достигли показателя абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин. При применении препарата Диспорт^® в дозе 100 ЕД показатель абсолютной потливости снизился с 143±111 мг/мин до 31±48 мг/мин через 2 недели после инъекции, и 83,4% пациентов достигли показателя абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин. В группе плацебо показатель абсолютной потливости снизился со 173±131 мг/мин до 143±111 мг/мин через 2 недели после инъекции, при этом показатель абсолютной потливости на уровне менее 50 мг/мин наблюдался у 3,9% пациентов.
Эффективность наблюдалась в течение периода до 48 недель. При последующих инъекциях во время дополнительного открытого исследования наблюдалось аналогичное снижение потоотделения, хотя некоторые данные свидетельствуют, что при последующих курсах лечения эффект может продолжаться дольше.
Фармакокинетика. Исследование фармакокинетики ботулинического токсина на животных проблематично в связи с его высокой токсичностью, низкими дозами, большой молекулярной массой соединения и сложностью нанесения радиоактивной метки, чтобы вызвать достаточную удельную активность токсина. В исследовании с применением токсина с радиоактивной меткой ¹²⁵I было обнаружено, что связывание с рецептором является специфическим и насыщаемым, а высокая плотность рецепторов токсина способствует повышению токсичности. Изучение дозы и времени задержки реакции в исследовании на животных продемонстрировало, что при применении низких доз время задержки реакции составляло 2–3 дня, а максимальный эффекта наблюдали через 5–6 дней после инъекции. Продолжительность действия, определяемая изменениями фокуса глаз и параличом мышц, колебалась между 2 неделями и 8 месяцами. Аналогичные результаты, связанные с процессом связывания, интернализации и изменениями в нервно-мышечном синапсе, наблюдаются у людей.

Диспорт^® показан для симптоматического лечения фокальной спастичности:
— верхних конечностей у взрослых;
— нижних конечностей у взрослых с поражением голеностопного сустава после перенесенного инсульта или травматического повреждения головного мозга;
— динамической эквинусной деформации стопы у детей старше 2 лет с церебральным параличом; терапию проводят в специализированных лечебных учреждениях;
— верхних конечностей у детей с церебральным параличом старше 2 лет.
Диспорт^® показан для симптоматического лечения у взрослых:
— спастической кривошеи;
— блефароспазма;
— гемифациального спазма;
— первичного гипергидроза подмышечных впадин тяжелой степени, который не отвечает на применение топических антиперспирантных и антигидротических средств.
Диспорт^® показан для временного улучшения умеренной или выраженной формы:
— глабеллярных морщин (вертикальных морщин между бровями) при максимальном нахмурении и/или
— латеральных периорбитальных морщин («гусиные кавычки») при максимальной улыбке у взрослых до 65 лет, когда резкая выраженность этих морщин оказывает сильное психологическое влияние на пациента.

единицы препарата Диспорт^® являются специфическими именно для этого препарата и не могут сравниваться с другими препаратами ботулинического токсина типа А.
Подготовка к введению. Лечение препаратом Диспорт^® может проводиться только специалистом, который прошел соответствующую подготовку.
Специальные меры предосторожности при обращении с неиспользованным препаратом или отходами препарата, утилизации см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Открытую центральную часть резиновой пробки флакона следует обработать спиртом непосредственно перед проколом. Следует использовать стерильную иглу размером 23 или 25. Каждый флакон предназначен только для одноразового применения. Для каждого показания для применения необходимые концентрации являются специфичными.
Таблица 9.

*0,9% р-р натрия хлорида для инъекций (без консервантов)

*0,9% р-р натрия хлорида для инъекций (без консервантов)

При спастичности, связанной с церебральным параличом у детей, дозировку определяют в ЕД на кг массы тела, поэтому для получения объема, необходимого для инъекции, может потребоваться дальнейшее разведение р-ра.
Фокальная спастичность у взрослых.
Верхние конечности.
Дозирование. Дозирование во время начального и последующих сеансов лечения должно быть адаптировано для конкретного пациента с учетом размера, количества и расположения вовлеченных мышц, степени тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости, реакции пациента на предшествующее лечение и/или побочных реакций при применении препарата Диспорт^® в анамнезе. Во время клинических исследований дозы 500 ЕД и 1000 ЕД были распределены между выбранными мышцами в ходе отдельного сеанса лечения, как показано ниже.
В целом, в каждое отдельное место инъекции следует вводить не более 1 мл препарата.
Общая доза не должна превышать 1000 ЕД в ходе отдельного сеанса лечения.
Таблица 10.

Несмотря на то, что непосредственное место инъекции может определяться пальпацией, для определения мест инъекции рекомендуется применение методов для направления инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвукового исследования.
Клиническое улучшение ожидается через неделю после инъекции и оно может продолжаться до 20 недель. Инъекции можно повторять примерно 1 раз в 12–16 недель или по мере необходимости для поддержания эффекта, но не чаще 1 раза в 12 недель. Степень и картина мышечной спастичности на момент повторной инъекции могут потребовать изменения дозы препарата Диспорта^® и мышц, в которые осуществляется инъекция.
Спастичность нижних конечностей с поражением голеностопного сустава.
Дозирование. Во время клинических исследований дозы от 1000 ЕД до 1500 ЕД распределялись между отдельными мышцами.
Точное дозирование и количество мест для инъекций следует подбирать для каждого пациента индивидуально, в зависимости от размера, количества и расположения вовлеченных в патологический процесс мышц, тяжести спастичности и наличия слабости в мышце и реакции пациента на предшествующее лечение. Однако общая доза не должна превышать 1500 ЕД.
В целом, в каждое отдельное место выполнения инъекции следует вводить не более 1 мл р-ра.
Таблица 11.

Во время выполнения повторной инъекции может возникнуть необходимость изменения дозы препарата Диспорт^® в зависимости от степени и картины спастичности мышц, в которые выполняются инъекции. Несмотря на то, что непосредственное место инъекции можно определить с помощью пальпации, для определения мест инъекции рекомендуется применение методов для направления инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвукового исследования. Повторное лечение препаратом Диспорт^®, как правило, можно проводить не чаще, чем через каждые 12–16 недель или в слцчае необходимости, учитывая возвращение клинических симптомов, но не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции.
Верхние и нижние конечности. В случае необходимости лечения верхней и нижней конечностей во время одного сеанса терапии дозу препарата Диспорт^®, который вводят в каждую конечность, необходимо определять для каждого пациента индивидуально, однако общая доза не должна превышать 1500 ЕД.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Клинический опыт не выявил отличий в реакции пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов более молодых. Однако следует осуществлять наблюдение за пациентами пожилого возраста для оценки их переносимости препарата Диспорт^®, учитывая большую частоту сопутствующих заболеваний и лечения другими лекарственными средствами.
Приготовление р-ра и способ введения. Для лечения фокальной спастичности верхних и нижних конечностей у взрослых препарат Диспорт^® восстанавливают с помощью 0,9% р-ра натрия хлорида для получения р-ра, содержащего 100 ЕД в 1 мл, 200 ЕД в 1 мл или 500 ЕД в 1 мл препарата Диспорт^® (см. таблицу 9). Диспорт^® вводят путем инъекции в мышцы, указанные выше. Фокальная спастичность у детей старше 2 лет с наличием церебрального паралича
Таблица 12. Максимальные общие дозы препарата Диспорт^® на сеанс лечения и минимальные временные интервалы до проведения повторного сеанса

*в зависимости от того, какая из доз меньше.
Подробную информацию о дозе и способе введения при показании см. ниже.
Динамическая эквинусная деформация стопы, вызванная фокальной спастичностью вследствие церебрального паралича, у детей старше 2 лет.
Дозирование. Дозирование во время начального и последующих сеансов лечения должно быть адаптировано для конкретного лица с учетом размера, количества и расположения вовлеченных мышц, степени тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости, реакции пациента на предварительное лечение и/или побочных реакций при применении ботулинических токсинов. в анамнезе. В начале лечения целесообразно вводить более низкую стартовую дозу.
Максимальная общая доза препарата Диспорт^®, которую вводят в ходе сеанса лечения не должна превышать 15 ЕД/кг при введении в одну нижнюю конечность или 30 ЕД/кг при введении в обе нижние конечности. Кроме того, общая доза препарата Диспорт^® в течение одного сеанса лечения не должна превышать 1000 ЕД или 30 ЕД/кг в зависимости от того, какая из этих величин меньше. Общую вводимую дозу следует разделить между пораженными спастическими мышцами нижней(-их) конечности(-ей). По мере возможности дозу, которую вводят в одну мышцу, следует распределить между несколькими точками введения.
Всего в каждое отдельное место инъекции необходимо вводить не более 0,5 мл препарата Диспорт^®. Рекомендуемые дозы приведены в таблице 13.
Таблица 13.

Несмотря на то, что непосредственное место инъекции можно определить с помощью пальпации, для определения мест инъекции рекомендуется применение методов для направвления инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвукового исследования.
Повторное лечение препаратом Диспорт^® следует назначать в случае уменьшения эффекта предыдущей инъекции, но не чаще чем 1 раз в 12 недель. В клиническом исследовании большинство пациентов получали повторный курс лечения через 16–22 недели, однако у некоторых пациентов продолжительность ответа была более продолжительной — 28 недель. В зависимости от степени и картины мышечной спастичности в время выполнения повторной инъекции может потребоваться изменение дозы препарата Диспорт^® и мышц, в которые выполняется инъекция.
Клиническое улучшение следует ожидать в течение 2 недель после инъекции.
Приготовление р-ра и способ введения. Для лечения спастичности у детей с церебральным параличом препарат Диспорт^® восстанавливают с помощью 0,9% р-ра натрия хлорида для получения р-ра для внутримышечного введения, как описано выше (см. также таблицу 9).
Фокальная спастичность верхних конечностей у детей старше 2 лет с церебральным параличом.
Дозирование. Дозирование во время начального и последующих циклов лечения должно быть адаптировано для конкретного пациента с учетом размера, количества и расположения вовлеченных мышц, степени тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости, реакции пациента на предшествующее лечение и/или побочных реакций при применении препарата Диспорт^® в анамнезе. Начинать лечение целесообразно с более низкой стартовой дозы.
Максимальная общая доза препарата Диспорт^® в ходе сеанса лечения не должна превышать 16 ЕД/кг или 640 ЕД суммарно при введении в одну верхнюю конечность, в зависимости от того, какая из этих доз меньше. При двустороннем введении в ходе сеанса лечения максимальная общая доза не должна превышать 21 ЕД/кг или 840 ЕД суммарно, в зависимости от того, какая из этих доз меньше. Общая доза распределяется между пораженными спастическими мышцами верхней конечности. Всего в каждое отдельное место инъекции необходимо вводить не более 0,5 мл препарата Диспорт^®. Рекомендуемые дозы приведены в таблице 14.
Таблица. 14.

*В зависимости от того, какая из доз меньше.
Несмотря на то, что непосредственное место инъекции можно определить с помощью пальпации, для определения точного места инъекции рекомендуется применение методов для направвления инъекции, например электромиографии, электростимуляции или ультразвукового исследования.
Повторное лечение препарата Диспорт^® следует назначать в случае уменьшения эффекта предыдущей инъекции, но не ранее чем через 16 недель. В клиническом исследовании большинство пациентов получали повторный курс лечения через 16–28 недель; у некоторых пациентов продолжительность ответа была более продолжительной — 34 недели и более. В зависимости от степени и картины мышечной спастичности во время повторной инъекции может потребоваться изменение дозы препарата Диспорт^® и мышц, в которые осуществляется инъекция.
Приготовление р-ра и способ введения. Для лечения спастичности верхних конечностей у детей с церебральным параличом препарата Диспорт^® разводят 0,9% р-ром натрия хлорида для дальнейшего введения, как описано выше (см. также таблицу 9).
Фокальная спастичность верхних и нижних конечностей у детей старше 2 лет с церебральным параличом.
Дозирование. В случае необходимости лечения одновременно верхних и нижних конечностей детям старше 2 лет дозу препарата Диспорт^®, которую вводят в каждую конечность, следует определять для каждого пациента индивидуально согласно рекомендациям по дозированию, приведенным выше. Общая доза в ходе сеанса лечения верхних и нижних конечностей одновременно не должна превышать 30 ЕД/кг или 1000 ЕД суммарно в зависимости от того, какая из них меньше.
Повторный сеанс лечения в этом случае возможен не ранее чем через 12-16 недель после предыдущего. Оптимальное время выбирается в зависимости от индивидуального течения заболевания и ответа на лечение.
Приготовление р-ра и способ применения. Для лечения у детей с церебральным параличом фокальной спастичности верхних и нижних конечностей одновременно приготовление р-ра и способ применения является таким, как это описано в разделах фокальной спастичности верхних конечностей и фокальной спастичности нижних конечностей у детей старше 2 лет с церебральным параличом.
Спастическая кривошея.
Дозирование. Дозы препарата, рекомендованные для лечения кривошеи, вводят взрослым независимо от возраста при условии, что масса тела пациентов нормальная, а мышцы шеи удовлетворительно развиты. Дозу препарата можно снизить в случае существенного снижения массы тела пациента или для пациентов пожилого возраста с пониженной массой мышц тела.
Начальная рекомендованная доза для лечения спастической кривошеи составляет 500 ЕД для одного пациента, которую вводят частями в 2 или 3 активные мышцы шеи.
• Для лечения ротационной кривошеи (rotational torticollis) 500 ЕД вводят следующим образом: 350 ЕД вводят в ременную мышцу головы (m. splenius capitis) ипсилатерально к направлению поворота подбородка/головы и 150 ЕД — в груднино-ключично-сосцевидную мышцу (m.  sternocleidomastoideus), контралатерально к направлению поворота.
• При боковой кривошеи (laterocollis) 500 ЕД вводят следующим образом: 350 ЕД вводят ипсилатерально в ременную мышцу головы (m. splenius capitis) и 150 ЕД — ипсилатерально в груднино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus). В случаях, связанных с поднятием плеча, ипсилатеральная трапециевидная мышца (m. trapezius) или мышца, поднимающая лопатку (m. levator scapulae), могут также требовать лечения при наличии видимой гипертрофии мышц или по результатам электромиографического (ЭМГ) исследования. Если препарат необходимо вводить в 3 мышцы, 500 ЕД распределяются следующим образом: 300 ЕД вводят в ременную мышцу головы (m. splenius capitis), 100 ЕД — в груднино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus) и 100 ЕД — в третью мышцу.
• При задней кривошеи (retrocollis) доза 500 ЕД распределяется следующим образом: по 250 ЕД вводят в каждую ременную мышцу головы (m. splenius capitis). Двусторонние инъекции в ременные мышцы могут повысить риск возникновения слабости мышц шеи.
• Лечение других форм кривошеи непосредственно связано со знаниями специалиста и данными ЭМГ, помогающими установить и лечить наиболее активные мышцы. ЭМГ следует применять: для диагностики всех сложных форм кривошеи, при повторных введениях после неудачных инъекций, в случаях без осложнений и при введении препарата в глубокие мышцы или пациентам с избыточной массой тела, шейные мышцы которых не обнаруживаются при пальпации.
При последующих введениях дозы можно скорректировать в зависимости от клинического эффекта и с учетом побочного действия.
Рекомендуется применять дозы в диапазоне от 250 ЕД до 1000 ЕД, хотя более высокие дозы могут повысить количество побочных реакций, в частности вызвать появление дисфагии.
Максимальная доза не должна превышать 1000 ЕД.
Появление клинического эффекта от лечения кривошеи ожидается в течение 1 недели после инъекции. Инъекции можно повторять примерно 1 раз в 16 недель или в случае необходимости для поддержания эффекта, но не чаще 1 раза в 12 недель.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Диспорт^® у детей для лечения спастической кривошии продемонстрированы не были.
Приготовление р-ра и способ применения. Для лечения спастической кривошеи во флакон, содержащий Диспорт^®, вводят 0,9% р-ра натрия хлорида для того, чтобы получить р-р с концентрацией 500 ЕД препарата Диспорт^® в 1 мл (см. таблицу 9).
Препарат Диспорт^® вводят внутримышечно по схеме, приведенной выше.
Блефароспазм и гемифациальный спазм.
Дозирование. В ходе клинического исследования по определению оптимальной дозы препарата Диспорт^® для лечения доброкачественного эссенциального блефароспазма установлена значительная эффективность дозы 40 ЕД на каждый глаз. При применении дозы 80 ЕД и 120 ЕД на глаз эффект являлся более продолжительным. Однако частота местных побочных реакций, в частности птоза, была дозозависимой. Для лечения блефароспазма и гемифациального спазма максимальная доза не должна превышать 120 ЕД на каждый глаз.
Инъекцию 10 ЕД (0,05 мл) медиально и 10 ЕД (0,05 мл) латерально следует вводить в соединение между пресептальной и орбитальной частями в верхние и нижние точки круговых мышц каждого глаза. Для снижения риска птоза следует избегать инъекций рядом с мышцей, поднимающей верхнее веко (m. levator palpebrae superioris)
Для инъекций в верхнее веко иглу следует направлять в сторону от центра во избежание попадания в мышцу, поднимающую веко.
Уменьшение симптомов следует ожидать в течение 2–4 дней, максимальный эффект^— в течение 2 недель. Инъекции следует повторять примерно 1 раз в 12 недель или при необходимости для препреждения повторного возникновения симптомов, но не ранее чем через 12 недель.
При повторном применении препарата, если эффект начального лечения незначительный, дозу на каждый глаз следует повысить до 60 ЕД: по 10 ЕД (0,05 мл) медиально и по 20 ЕД (0,1 мл) латерально — или до 80 ЕД: по 20 ЕД (0,1 мл) медиально и по 20 ЕД (0,1 мл) латерально — или до 120 ЕД: по 20 ЕД (0,1 мл) медиально и по 40 ЕД (0,2 мл) латерально сверху и снизу каждого глаза по схеме, описанной выше. Можно также выполнять дополнительные инъекции в лобную мышцу над бровью, если спазмы в этих местах вызывают ухудшение зрения.
При одностороннем блефароспазме введение инъекций должно ограничиваться участком пораженного глаза. Пациентов с гемифациальным спазмом следует лечить таким же способом, что и пациентов с односторонним блефароспазмом. Рекомендуемые дозы вводят взрослым вне зависимости от возраста, включая пациентов пожилого возраста.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Диспорт^® у детей для лечения блефароспазма и гемифациального спазма не продемонстрированы.
Приготовление р-ра и способ введения. Для лечения блефароспазма и гемифациального спазма во флакон, содержащий Диспорт^®, вводят 0,9% р—р натрия хлорида для того, чтобы получить р-р с концентрацией 200 ЕД препарата Диспорт^® в 1 мл (см. таблицу^9). Диспорт^® вводят подкожно медиально и латерально в соединение между пресептальной и орбитальной частями в верхние и нижние точки круговых мышц глаз, как описано выше.
Гипергидроз подмышечных впадин.
Дозирование. Рекомендуемая начальная доза составляет 100 ЕД на каждую подмышечную впадину. Если желаемый эффект не был достигнут, доза последующих инъекций может составлять до 200 ЕД на подмышечную впадину. Максимальная доза не должна превышать 200 ЕД на подмышечную впадину.
Место инъекции определяют заранее с помощью йодо-крахмального теста. Обе подмышечные впадины следует очистить и продезинфицировать. Затем проводят внутрикожные инъекции в десять точек по 10 ЕД в каждую, то есть 100 ЕД в каждую подмышечную впадину.
Максимальный эффект наблюдается на 2 неделе после инъекции. Обычно рекомендуемая доза обеспечивает адекватное подавление потоотделения, которое длится около 48 недель. Время последующего введения препарата определяют для каждого пациента индивидуально в соответствии с клинической необходимостью. Интервал между инъекциями должен составлять не менее 12 недель. Некоторые данные свидетельствуют о наличии кумулятивного эффекта многократных доз, так что временные пределы применения препарата следует определять индивидуально.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Диспорт^® у детей при лечении гипергидроза подмышечных впадин не продемонстрированы.
Приготовление р-ра и способ введения. Для лечения гипергидроза подмышечных впадин во флакон, содержащий препарат Диспорт^®, вводят 0,9% р-ра натрия хлорида, чтобы получить р-р с концентрацией 200 ЕД препарата Диспорт^® в 1 мл (см. таблицу09). Для лечения гипергидроза подмышечных впадин препарат Диспорт^® вводят внутрикожно, как описано выше.
Умеренные и выраженные глабеллярные морщины и/или латеральные периорбитальные морщины.
Дозирование. Интервал между введением препарата зависит от индивидуальной реакции пациента на повторное введение. Повторные инъекции ботулинического токсина типа А не следует выполнять чаще, чем каждые 3 месяца.
Следует очистить кожу от любого макияжа и продезинфицировать кожу местным антисептиком. Внутримышечные инъекции следует выполнять с применением стерильной иглы размером 29 или 30.
Глабеллярные морщины.
Рекомендуемая доза составляет 50 ЕД (0,25 мл приготовленного р-ра) ботулинического токсина типа А, которые распределяют между 5 местами инъекции; по 10 ЕД (0,05 мл приготовленного р-ра) вводят внутримышечно под прямым углом к коже в каждое из 5 мест: 2 инъекции в каждую мышцу, сморщивающую бровь (m. corrugator) и одну — в мышцу гордецов (m. procerus) около носолобного угла.
Анатомические ориентиры легче определять при осмотре и пальпации, если пациент максимально насупит брови. Перед инъекцией следует прижать большим или указательным пальцем точку под валиком глазницы, чтобы предупредить кровоизлияние в этой области.
Иглу во время инъекции следует направлять вверх и медиально. Для предупреждения развития птоза следует избегать выполнения инъекции рядом с мышцей, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов с более сложными случаями синдромов опущения бровей (m. depressor supercilii). Инъекции в мышцу, сморщивающую бровь (m. corrugator supercilii), следует выполнять в центральную часть мышцы, по меньшей мере на 1 см выше валика глазницы.
Клинические исследования продемонстрировали, что эффект от лечения продолжается до 4 месяцев после инъекции.
У некоторых пациентов эффект наблюдался в течение до 5 месяцев (см. Фармакодинамика).
Латеральные периорбитальные морщины. Рекомендуемая доза составляет 30 ЕД (60 ЕД при введении в обе стороны, 0,30 мл восстановленного р-ра) ботулинического токсина типа А и вводится внутримышечно в каждую из 3 точек: по 10 ЕД (0,05 мл восстановленного раствора).
Иглу во время инъекции следует направлять под углом 20–30° к поверхности кожи. Все инъекции следует выполнять во внешнюю часть круговой мышцы глаза (m. orbicularis oculi) и достаточно далеко от костного края глазницы (примерно 1–2 см).
Анатомические ориентиры легче определять при осмотре и пальпации, если пациент максимально улыбнется. Для предупреждения возникновения асимметричной улыбки следует избегать инъекций в большую и малую скуловые мышцы (m. zygomaticus major и m. zygomaticus minor).
Общая информация. Если лечение оказалось неэффективным или если уменьшался эффект при повторных инъекциях, следует применять альтернативные способы лечения. При отсутствии эффекта после первого введения препарата можно принять следующие меры:
• анализ причин неэффективности, например инъекции не в те мышцы, неправильная техника инъекции, образование нейтрализующих токсины антител;
• пересмотр необходимости лечения ботулиническим токсином типа А.
Клинические исследования выявили, что эффект лечения глабеллярных морщин продолжается в течение до 24 месяцев после инъекции и до 8^повторяющихся циклов лечения, а при латеральных периорбитальных морщинах — до 12 месяцев и до 5 повторяющихся циклов лечения.
Дети. Безопасность и эффективность применения ботулинического токсина типа А для лечения умеренных и выраженных глобелярных морщин или латеральных периорбитальных морщин у лиц до 18 лет не были продемонстрированы.
Способ применения. Для лечения умеренных и выраженных глабеллярних и латеральных периорбитальных морщин препарат Диспорт^® восстанавливают с помощью 0,9% р-ра натрия хлорида для получения р-ра, содержащего 200 ЕД ботулинического токсина типа А в 1 мл (см. таблицу 9).
Препарат Диспорт^® вводят путем инъекции, как описано выше.
Дети. Применение препарата Диспорт^® у детей отмечено в разделе ПРИМЕНЕНИЕ соответственно для каждого показания, а также в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Препарат Диспорт^® предназначен для симптоматического лечения верхних конечностей у детей старше 2 лет с церебральным параличом и динамической эквинусной деформацией стопы, вызванной фокальной спастичностью, у детей старше 2 лет с церебральным параличом (исключительно в специализированных лечебных учреждениях с персоналом, который прошел соответствующую подготовку).

Диспорт^® противопоказан при наличии:
известной гиперчувствительности к действующему веществу или к вспомогательным веществам препарата;
— инфекции в местах введения препарата;
— тяжелой миастении, синдрома Ламберта-Итона или бокового амиотрофического склероза.

сообщалось о побочных реакциях, вызванных распространением действия токсина далее от места введения (повышенная мышечная слабость, дисфагия, аспирация/аспирационная пневмония, мышечно-скелетная боль, мышечно-скелетная ригидность, в очень редких случаях  летальный исход. см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)). Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности в пострегистрационном периоде. Частота возникновения побочных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях при однократном применении препарата определена согласно следующим критериям: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10^000); частота неизвестна.
У пациентов, получавших лечение по различным показаниям, включая блефароспазм, гемифациальный спазм, кривошею и спастичность вследствие церебрального паралича или инсульта/травматического повреждения головного мозга, гипергидроз подмышечных впадин, наблюдались нижеперечисленные нежелательные реакции.
Таблица 15.

Частота специфических побочных реакций для каждого из показаний. Зарегистрированы побочные реакции, связанные с отдельными показаниями.
Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых
Таблица 16.

*Частоту возникновения дисфагии определяли на основании объединенных данных открытых исследований. Дисфагия не наблюдалась во время двойных слепых исследований применения препарата для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых.
Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых
Таблица 17.

Динамическая эквинусная деформация стопы, вызванная фокальной спастичностью в результате церебрального паралича, у детей старше двух лет.
Таблица 18.

Фокальная спастичность верхних конечностей у детей старше 2 лет с церебральным параличем
Таблица 19.

Спастическая кривошея
Таблица 20.

Появление дисфагии зависит от дозы и чаще всего наблюдается после инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу. Необходимо соблюдать диету до исчезновения симптомов. Обычно эти реакции исчезают в период от 2 до 4 недель.
Блефароспазм и гемифациальный спазм
Таблица 21.

Побочные эффекты могут возникать в связи с глубокими или неправильно выполненными инъекциями препарата Диспорт^®, которые временно вызывают паралич соседних групп мышц.
Гипергидроз подмышечных впадин
Таблица 22.

Умеренные и выраженные глабеллярные морщины
Таблица 23.

Умеренные и выраженные латеральные периорбитальные морщины
Таблица 24.

Пострегистрационный период
Таблица 25.

сообщалось о побочных реакциях (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), вызванных распространением действия токсина подальше от места введения, что в некоторых случаях вызвало развитие дисфагии, пневмонии и/или значительного истощения, которое крайне редко приводило к смерти. У пациентов, получающих терапевтические дозы препарата, может возникнуть выраженная слабость мышц. Риск возникновения этих побочных реакций может быть снижен за счет применения минимальной эффективной дозы и в случае непревышения максимальных рекомендованных доз.
Диспорт^® следует применять с осторожностью и под тщательным контролем пациентам с субклиническими и клиническими проявлениями нарушения нервно-мышечной передачи (например с тяжелой миастенией). У таких пациентов может наблюдаться повышенная чувствительность к лекарственным средствам аналогичных препарату Диспорт^®, которые могут вызвать выраженную мышечную слабость при введении в терапевтических дозах. Пациенты с сопутствующими неврологическими нарушениями относятся к группе повышенного риска возникновения данной побочной реакции.
Взрослых пациентов, особенно лиц пожилого возраста, со спастичностью нижних конечностей следует лечить ботулиническим токсином тип А особо острожно, поскольку существует повышенный риск падения. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов со спастичностью нижних конечностей у 6,3% пациентов наблюдались случаи падения при применении препарата Диспорт^® по сравнению с 3,7% пациентов группы плацебо.
Очень редко сообщалось о летальных случаях после лечения ботулиническим токсином типа А или В, иногда в связи с дисфагией, пневмопатией (включая одышку, дыхательную недостаточность, остановку дыхания и т.п.) и/или значительной астенией у пациентов. Риск этих побочных реакций повышен у пациентов с расстройствами, приводящими к нарушениям нервно-мышечной передачи, проблемам с глотанием или дыханием. Применять этот препарат этим пациентам следует под наблюдением специалиста и только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск.
Пациентов, у которых ранее возникали проблемы с глотанием и дыханием, следует лечить препаратом Диспорт^® с особой осторожностью, поскольку нарушение глотания или дыхания могут осложняться за счет распространения действия токсина на соответствующие мышцы. В редких случаях возникала аспирация, являющаяся риском при лечении пациентов с хроническими нарушениями функционирования органов дыхания.
Нельзя превышать рекомендованные дозы и частоту применения препарата Диспорт^® (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациентов и их опекунов необходимо предупредить о необходимости немедленного обращения за помощью в случае возникновения проблем с глотанием, нарушений речи или функционирования органов дыхания.
Диспорт^® не следует применять пациентам, у которых возникла стойкая контрактура.
Как и в случае внутримышечных инъекций, пациентам с увеличенным временем кровотечения, инфекцией или воспалением в предлагаемом месте инъекции препарата Диспорт^® следует применять только в случае крайней необходимости.
Диспорт^® следует применять для лечения только одного пациента во время одной процедуры. Особые меры предосторожности необходимо соблюдать при приготовлении и введении препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ), при инактивации и утилизации неиспользованного приготовленного раствора.
Сообщалось о редких случаях образования антител к препарату Диспорт^® у пациентов, получавших лечение этим препаратом. Клинически наличие нейтрализующих антител можно подозревать при значительном ухудшении состояния в результате лечения и/или при необходимости постоянного увеличения доз.
При лечении глабеллярных морщин важно изучить анатомию лица пациента перед применением препарата. Необходимо обратить внимание на асимметрию лица, птоз, чрезмерный дерматохалазис, рубцевание и любые изменения в результате предыдущих хирургических вмешательств. Следует соблюдать осторожность, если целевая мышца демонстрирует чрезмерную слабость или атрофию.
Инъекции пациентам, у которых ранее наблюдались аллергические реакции к лекарственным средствам, содержащим ботулинический токсин типа А, следует выполнять только после тщательного рассмотрения этого вопроса. Следует учитывать риск возникновения аллергической реакции по сравнению с пользой от лечения.
Педиатрическая популяция. Детям со спастичностью, связанной с церебральным параличом, Диспорт^® можно применять только с 2 лет. В постмаркетинговых отчетах очень редко сообщалось о возможном распространении действия токсина у пациентов детского возраста с сопутствующими заболеваниями, преимущественно у пациентов с церебральным параличом. Обычно в таких случаях применяли дозу, превышающую рекомендованную (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Были получены редкие спонтанные сообщения о летальных исходах, иногда связанных с возникновением аспирационной пневмонии у детей с тяжелой формой церебрального паралича после введения ботулинического токсина, включая применение не по показаниям (например, в область шеи). С особой осторожностью следует применять препарат при лечении детей с тяжелыми формами неврологических нарушений, с дисфагией, а также детей, недавно переболевших аспирационной пневмонией или с заболеванием легких.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Данные по применению комплекса ботулинический токсин типа А-гемагглютинин у беременных ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз, оказывающих токсическое действие на материнский организм.
Диспорт^® можно применять во время беременности только в случае, если его польза превышает любой потенциальный риск для плода. Препарат следует аккуратно назначать беременным.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в грудное молоко. Выделение комплекса ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в грудное молоко не исследовалось на животных. Не рекомендуется применять комплекс ботулинический токсин типа А-гемагглютинин в период кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Существует потенциальный риск возникновения мышечной слабости или нарушений зрения, которые могут временно ограничивать способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

действие ботулинического токсина может усиливаться при применении одновременно с лекарственными средствами, прямо или опосредованно влияющими на нервно-мышечную функцию (такими как аминогликозиды, курареподобные недеполяризующие ингибиторы, миорелаксанты). Такие лекарственные средства следует с осторожностью применять пациентам, получающим лечение ботулиническим токсином из-за потенциального риска возникновения нежелательных эффектов.

применение больших доз препарата может вызвать дистантный и глубокий нервно-мышечный паралич. Передозировка может привести к увеличению риска попадания нейротоксина в системный кровоток, что может повлечь за собой осложнения, связанные с проявлениями перорального отравления ботулиническим токсином (например дисфагию и дисфонию). При возникновении паралича дыхательных мышц необходимо провести искусственную вентиляцию легких. Специфический антидот не существует; введение антитоксина неэффективно, поэтому рекомендуется общая поддерживающая терапия. В случае передозировки у пациента следует проверить признаки чрезмерной мышечной слабости или паралича мышц. Если необходимо следует приступить к симптоматическому лечению.
Симптомы передозировки могут обнаружиться сразу после инъекции. В случае случайной инъекции или приема внутрь пациента необходимо на несколько недель оставить под наблюдением врача в связи с возможным появлением симптомов чрезмерной мышечной слабости или паралича мышц.

порошок (неоткрытый флакон). Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Приготовленный раствор. Химическая и физическая стабильность во время применения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. С микробиологической точки зрения, если способ приготовления раствора не исключает риск микробного загрязнения, препарат следует применить немедленно. Если препарат не использован немедленно, за срок годности и условия его хранения ответственность несет пользователь.