Препарат Нистатин согласно АТС-классификации относится к противомикробным средствам, применяемым при кишечных инфекциях.

Кандидоз. Причина очевидна

Candida ― это патогенный дрожжеподобный гриб, который колонизирует поверхностный эпителий пищеварительного тракта и мочеполовой системы здоровых людей (считается условно-патогенной микрофлорой). Когда же в организме происходят нарушения функции иммунитета, может наблюдаться его избыточный рост, что приводит к развитию кандидоза. Более 15 различных видов Candida могут быть возбудителями заболеваний, и наиболее распространенными патогенами являются C. albicans, C. glabrata и C. tropicalis. Их патогенность варьирует от вида к виду, так же как и степень повреждения иммунной системы. Наиболее распространены среди населения инфекции слизистой оболочки, особенно ротоглотки, пищевода и влагалища. Например наиболее частой причиной инфекционного эзофагита является кандидозная инфекция пищевода с частотой до 88%. Как правило, Candida является симбионтом пищевода. Когда защитные механизмы хозяина нарушены, это позволяет Candida размножаться в слизистой оболочке пищевода и образовывать адгезивные бляшки.
Кандидоз пищевода обычно отмечают среди пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Развитие инфекции является результатом взаимодействия между патогеном и хозяином, особенно это связано с иммунным статусом и наличием у пациента основных заболеваний. Диагноз грибкового эзофагита был впервые поставлен в 1839 г., и Candida была идентифицирована как возбудитель. При нормальном функционировании иммунная система человека защищает пищеварительный тракт и препятствует чрезмерному росту грибов. Например, после применения антибиотиков состав микрофлоры ЖКТ изменяется, и способность к проникновению оппортунистических патогенных грибов усиливается с помощью механизма регуляции генов, приводящего к оппортунистической грибковой инфекции. Candida является одним из распространенных условно-патогенных грибов. Патогенность Candida может быть связана с его морфологией, адгезией к тканям и продукцией внеклеточных протеаз. Кроме того, разрушение локального защитного механизма и системные факторы, включая низкую иммунную функцию, необоснованное применение антибиотиков и гормонов, физиологическую слабость, эндокринные нарушения, характер пищи, химиотерапию, лучевую терапию и наличие злокачественных заболеваний, могут способствовать возникновению кандидоза (Abdimajid Ahmed Mohamed et al., 2019).
Нистатин представляет собой мембранно-активный полиеновый макролид, продуцируемый штаммами Streptomyces noursei, и доступен в различных лекарственных формах, таких как суспензия и таблетки для перорального применения, мазь, суппозитории ректальные. При пероральном приеме нистатин не всасывается из ЖКТ. Таким образом, местное применение нистатина считается наиболее распространенным способом введения в стоматологии, так как системное воздействие минимально. Кроме того, нистатин также играет важную роль в профилактике орального и системного кандидоза у доношенных и недоношенных новорожденных, младенцев и пациентов с ослабленным иммунитетом (например больных СПИДом, раком и реципиентов трансплантации органов), так как его взаимодействие с другими препаратами минимально (Xin Lyu et al., 2016).
Он применяется сочетанно с антибактериальными препаратами в различных режимах дозирования для подавления чрезмерного роста патогенной желудочно-кишечной микрофлоры. Для лечения кишечного или пищеводного кандидоза нистатин вводят перорально в дозе 500 000 ЕД или 1 000 000 ЕД в виде таблеток или капсул 3–4 р/сут. Для детей дозу 100 000 ЕД или более можно назначать 4 р/сут в виде пероральной суспензии. Для лечения поражений ротовой полости препарат можно назначать в дозе 100 000 ЕД 4 р/сут. Более высокие дозы, например, 500 000 ЕД 4 р/сут, могут потребоваться пациентам с ослабленным иммунитетом. Если же проводят терапию пораженной слизистой оболочки рта, то препарат следует поддерживать в контакте с пораженным участком как можно дольше, и пациентам следует избегать приема пищи или жидкости в течение 1 ч после введения дозы. Например, в США назначают следующие дозы препарата: суспензия 400 000–600 000 ЕД 4 р/сут, таблетки для рассасывания 200 000–400 000 ЕД 4–5 р/сут. Для профилактики кандидоза кишечника у пациентов, получающих антибактериальные препараты широкого спектра действия, могут назначать таблетки в общей дозе 1 000 000 ЕД в сутки. Профилактическая доза для детей, рожденных женщинами с кандидозом влагалища, в форме пероральной суспензии составляет 100 000 ЕД в сутки. Для лечения вагинальных инфекций нистатин вводится в дозе 100 000–200 000 ЕД в сутки в течение 14 дней или дольше в форме пессариев или вагинального крема. В терапии кожных поражений мазь, гель, крем или присыпку, содержащие 100 000 ЕД, применяют 2–4 р/сут.

Нистатин. Кандидоз полости рта. Актуальность проблемы

Кандидоз полости рта, который является наиболее распространенной грибковой инфекцией у человека, характеризуется избыточным ростом видов Candida в поверхностном эпителии слизистой оболочки полости рта. Причины такого избыточного роста различны: нарушение функции слюнных желез, ношение зубных протезов, поражение слизистой оболочки полости рта, применение некоторых препаратов (длительный прием антибиотиков широкого спектра действия, кортикостероидов, антидепрессантов, противоопухолевых препаратов, иммунодепрессантов), возраст (часто отмечают у новорожденных и лиц пожилого возраста), эндокринные изменения (сахарный диабет, период беременности, почечная недостаточность и гипертиреоз), железодефицитная анемия, питание (высокоуглеводная диета), злокачественные опухоли и ВИЧ-инфекция. Устранение предрасполагающих факторов является важной стратегией при лечении кандидоза слизистой оболочки рта.
Виды Candida колонизируются в слизистой оболочке полости рта посредством адгезии к буккальным эпителиальным клеткам.
Сегодня существует несколько групп лекарственных средств, которые применяют в терапии орального кандидоза. Системные противогрибковые препараты, включая триазолы, флуконазол и итраконазол, подходят для пациентов, которые не реагируют на местную терапию либо по каким-либо причинам такое лечение им не подходит, а также для пациентов с высоким риском развития системных инфекций. Однако многочисленные лекарственные взаимодействия и снижение восприимчивости других видов Candida, кроме Candida albicans, к азолам, ограничивают применение системных противогрибковых лекарственных средств. Местные противогрибковые препараты, такие как нистатин, амфотерицин В, миконазол и клотримазол, обычно рекомендуются в качестве первой линии лечения неосложненных случаев кандидоза полости рта (Xin Lyu et al., 2016).

Нистатин. Вульвовагинальный кандидоз

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) ― это распространенное инфекционное заболевание нижних отделов половых путей, которое отмечают у около 75% женщин репродуктивного возраста. Среди пациентов с ВВК у 6–9% возникает рецидив. Большинство случаев ВВК вызвано Candida albicans, одним из наиболее распространенных комменсалов, который действует как оппортунистический грибковый патоген во влагалище. Взаимодействие между C. albicans и защитными механизмами хозяина (женщины) играет важную роль в определении того, остается ли колонизация безвредной или приводит к инфекции эпителия. C. albicans прилипает, проникает и повреждает эпителиальные клетки. Местный врожденный иммунный ответ — это защита вагинального эпителия от вторжения патогенных микроорганизмов.
Сообщалось о значительной заболеваемости женщин во всем мире из-за рецидивирующего ВВК, вызванного C. albicans. Появление лекарственно-устойчивого штамма C. аlbicans может привести к инвазивному кандидозу, который увеличивает количество летальных исходов и уровень заболеваемости в больницах. Зарегистрировано, что заболеваемость ВВК у беременных значительно выше, чем у небеременных (28,2 и 7,9% соответственно). Нистатин проявлял высокую противогрибковую активность, в то время как устойчивость к азольным противогрибковым препаратам варьировала у разных видов (Mohamed T. Yassin et al., 2020).

Механизм действия нистатина

Предполагается, что Candida может активировать опосредованный эпителиальными клетками цитокиновый ответ, что приводит к рекрутированию и активации различных иммунных клеток, включая нейтрофилы, дендритные клетки и Т-клетки. Интерферон-гамма (IFN-γ) представляет собой IFN типа II, продуцируемый активированными T-клетками, натуральными (естественными) киллерами (NK) и натуральными киллерами T-клеток. Он активирует фагоциты и способствует развитию защитного ответа Th1, который участвует в клиренсе грибковых патогенов. Экспрессия же интерлейкина-4 (IL-4), основного цитокина, участвующего в иммунных реакциях Th2, коррелирует с обострением заболевания. IL-17 стал важным медиатором защиты от C. albicans при кандидозе слизистой оболочки рта и кожном кандидозе. Он активирует противогрибковый иммунитет за счет активизации провоспалительных цитокинов, хемокинов, рекрутирующих нейтрофилы, и антимикробных пептидов, которые ограничивают чрезмерный рост грибов. Тем не менее, роль IL-17-опосредованных иммунных ответов при ВВК все еще остается противоречивой. Предполагается, что баланс Th2/Th1 может быть связан с противогрибковой активностью в отношении C. albicans. Нистатин является эффективным полиеновым фунгицидным антибиотиком широкого спектра действия, который в течение нескольких десятилетий применяется в качестве противогрибкового препарата в терапии ВВК. Механизм его действия заключается в том, что он связывается с эргостеролом цитоплазматической мембраны грибов и формирует бочкообразные мембранные каналы в плазматической мембране чувствительных к антибиотикам организмов. В связи с тем, что нарушается проницаемость цитоплазматической мембраны, происходит потеря содержимого клетки гриба и ее гибель. Кроме того, нистатин может секвестрировать холестерин, расположенный на плазматической мембране эукариотических клеток, и изменять микроструктуру липидных плотов, которая играет решающую роль в регуляции как врожденных, так и адаптивных иммунных реакций посредством распознавания патогенов, активации лимфоцитов и передачи сигналов цитокинов. Следовательно, нистатин может влиять на антимикробную защитную реакцию организма. Несколько исследований были сосредоточены на предполагаемых иммуномодулирующих эффектах нистатина. Сообщается, что нистатин положительно регулирует уровни хемокинов CCL2 и CXCL8 макрофагов человека. Кроме этого, было установлено, что нистатин действует как агонист toll-подобных клеточных рецепторов, индуцирует иммунные ответы, привлекая иммунные клетки и стимулируя секрецию хемокинов. Может ли нистатин регулировать экспрессию иммуномодуляторов для стимуляции вагинального иммунного ответа против Candida, до конца еще не выяснено (Xu Zhang et al., 2018).

Диагнозы, при которых применяют Нистатин