Париет принадлежит классу антисекреторных соединений, которые в химическом отношении являются замещенными бензимидазолами, подавляет секрецию желудочной кислоты путем специфического угнетения фермента H+/K+-АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Эта ферментная система считается кислотным (протонным) насосом, поэтому Париет относят к ингибиторам протонного насоса желудка, который блокирует финальную стадию выработки желудочной кислоты. Препарат не обладает антихолинэргической активностью и не является антагонистом гистаминовых Н2-рецепторов. Экспериментально установлено, что после введения в организм рабепразол натрий быстро исчезает как из плазмы крови, так и из слизистой оболочки желудка. Рабепразол натрий имеет слабощелочную реакцию, быстро абсорбируется в пищеварительном тракте и концентрируется в париентальных клетках. Рабепразол натрий превращается в активную сульфенамидную форму путем протонирования и таким образом реагирует с доступными остатками цистеина протонного насоса.
Антисекреторная активность
После перорального приема 20 мг Париета антисекреторный эффект наступает в течение 1 ч и достигает максимума через 2–4 ч. Угнетение базальной и стимулированной пищей секреции желудочной кислоты через 23 ч после приема первой дозы Париета составляло 62 и 82% соответственно, а продолжительность этого эффекта достигала 48 ч. Ингибирующий эффект Париета в отношении секреции желудочной кислоты несколько повышается в процессе ежедневного приема 1 таблетки, и стабильное угнетение секреции достигается через 3 дня после начала приема этого препарата. После окончания приема Париета секреторная активность нормализуется в течение 2–3 дней.
Влияние на концентрацию гастрина в сыворотке крови
В ходе клинических испытаний пациенты принимали 10 или 20 мг Париета 1 раз в сутки на протяжении до 12 мес. В течение первых 2–8 нед терапии концентрация гастрина в сыворотке крови повышалась, что отражало угнетение секреции желудочной кислоты. Концентрация гастрина восстанавливалась до исходного уровня обычно в течение 1–2 нед после окончания лечения. Изучение биоптатов дна и антрального отдела желудка более чем у 500 пациентов, получавших Париет или препарат сравнения на протяжении до 8 нед, не выявило никаких гистологических изменений, выраженности гастрита, частоты атрофического гастрита, метаплазии кишечника и распространенности инфекции H. pylori. При проведении продолжительного лечения в течение 36 мес у более чем 250 пациентов также не было обнаружено никаких существенных изменений в результатах упомянутых исследований.
Абсорбция
Благодаря особой лекарственной форме, абсорбция рабепразола натрия происходит в кишечнике. Эта лекарственная форма защищает рабепразол натрий от воздействия соляной кислоты, которая расщепляет это соединение. Он быстро абсорбируется из кишечника и его пиковые концентрации в плазме крови достигаются примерно через 3,5 ч после приема в дозе 20 мг. Максимальная концентрация в плазме крови и AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52% во многом из-за метаболизма первого прохождения через печень. Кроме того, биодоступность не увеличивается при многократном приеме Париета. У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы крови составлял приблизительно 1 ч (от 0,7 до 1,5 ч), а суммарный клиренс — 283 ± 98 мл/мин. Абсорбция Париета не зависит от приема пищи и времени применения препарата. Степень связывания рабепразола натрия с белками плазмы крови достигает 97 %. Основными метаболитами, выявляемыми в плазме крови, являются тиоэфир и карбоновая кислота, а вторичные метаболиты, которые определяются в низких концентрациях, представлены сульфоном, диметилтиоэофиром и конъюгатом меркаптуровой кислоты. Незначительной антисекреторной активностью обладает только диметиловый метаболит (М3), однако он в плазме крови не определяется. После однократного приема в дозе 20 мг рабепразол в мочи в неизмененном виде не определяется. Приблизительно 90% введенной дозы элиминируется с мочой преимущественно в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты и карбоновой кислоты; кроме того, в экспериментальных исследованиях выявлено еще два не идентифицированных метаболита. Остальная часть препарата выводится из организма с калом. Фармакокинетика рабепразола у мужчин и женщин не отличается.
Почечная недостаточность
У пациентов со стабильной терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в поддерживающем гемодиализе, распределение Париета было очень близким к таковому у здоровых добровольцев. AUC рабепразола натрия и максимальная концентрация в крови для таких пациентов были почти на 35% повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Период полувыведения в среднем составил 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч у пациентов, находящихся на гемодиализе, и 3,6 ч после пребывания на диализе. Доза, рассчитанная для пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, была приблизительно вдвое выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
После однократного приема Париета в дозе 20 мг у пациентов с умеренным хроническим поражением печени по сравнению со здоровыми добровольцами AUC увеличивалась вдвое и отмечалось 2–3-кратное увеличение периода полувыведения рабепразола натрия. Таким образом, при ежедневном приеме препарата в дозе 20 мг в течение 7 дней AUC должна увеличиваться не менее чем в 1,5 раза и максимальная концентрация в плазме крови — до 1,2. Период полувыведения Париета у пациентов с поражением печени составил 12,3 ч в сравнении с 2,1 ч у здоровых добровольцев. Фармакодинамический ответ (рН-метрия желудочного сока) для лиц обеих групп был терапевтически сопоставим.
У пациентов пожилого возраста элиминация препарата несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола натрия в дозе по 20 мг/сут у лиц пожилого возраста AUC была примерно вдвое больше, а максимальная концентрация в плазме крови повышалась на 60% по сравнению с таковой у здоровых добровольцев молодого возраста. Однако, признаки кумуляции рабепразола натрия при этом отсутствуют.
В настоящее время нет данных о развитии системных эффектов со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, вызванных применением рабепразола натрия. Пероральный прием рабепразола натрия в дозе 20 мг/сут на протяжении 2 нед не оказывал влияния на функцию щитовидной железы, метаболизм углеводов, а также на концентрацию в крови паратиреоидного гормона, кортизона, эстрогена, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, ренина, альдостерона и соматотропного гормона.
Полиморфизм CYP2C19
При назначении рабепразола натрия в дозе 20 мг/сут на протяжении 7 дней пациентам со сниженной активностью CYP2C19, значение AUC и период полувыведения были выше приблизительно в 1,9 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с быстрым метаболизмом рабепразола; в то же время максимальная концентрация в плазме крови повышалась лишь на 40%.