Индометацин Софарма (действующее вещество — индометацин) ― это НПВП, который чаще всего применяется для облегчения боли и утренней скованности при ревматических заболеваниях, включая ревматоидный артрит (РА). Он может применяться для облегчения болевого синдрома при дисменорее и острой мышечно-скелетной боли. Индометацин также применяется для купирования болевого синдрома и отеков после ортопедических оперативных вмешательств и является первой линией лечения некоторых редких форм головной боли, таких как хроническая пароксизмальная гемикрания и эпизодическая пароксизмальная гемикрания (Pareja J.A. еt al., 2001).
Индометацин Софарма выпускается в форме 10% мази, таблеток и ректальных суппозиториев. Мазь применяется преимущественно в качестве дополнительного местного лекарственного средства для симптоматической терапии сопровождающихся болью и отеком поражений опорно-двигательного аппарата как травматического, так и воспалительного генеза. Таблетки и суппозитории применяются как в комплексной терапии ревматологической патологии, так и для облегчения болевого синдрома при травмах, дисменорее, радикулоневритах, после оперативных вмешательств.
Индометацин также применяется для купирования болевого синдрома при рецидивах подагрического артрита и несколько реже — для облегчения острой послеоперационной боли (Moore R.A. еt al., 2004).
Индометацин был синтезирован в 1963 г., одобрен FDA как НПВП для применения в США в 1965 г. Противовоспалительное действие индометацина главным образом опосредуется ингибированием ЦОГ, ключевым ферментом, катализирующим синтез простагландинов из арахидоновой кислоты (Hao L. et al., 2018).
По химическому строению индометацин это 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусная кислота (Helleberg L., 1981).
После перорального приема препарат абсорбируется быстро и полностью. Как правило, C_max в плазме крови достигается через 1–2 ч, одновременный прием пищи увеличивает время наступления C_max. При ректальном введении обусловливает более быстрое достижение C_max действующего вещества в плазме крови. Однако абсорбция индометацина при ректальном введении несколько ниже, чем при пероральном. В плазме крови до 90% индометацина связывается с альбумином.
Индометацин определяется в синовиальной жидкости, грудном молоке и в значительном количестве проникает через плаценту. Он метаболизируется до O-десметилиндометацина, N-десхлорбензоилиндометацина и O-десметил-N-десхлорбензоилиндометацина, которые лишены противовоспалительной активности и содержатся в значительном количестве в плазме крови. Около 60% пероральной дозы выводится с мочой преимущественно в глюкуронидированной форме, в то время как около 40% попадает с желчью в кишечник и затем выводится с калом, при этом часть препарата подлежит кишечно-печеночной рециркуляции (выделяясь с желчью, повторно всасывается в кишечнике) (Helleberg L., 1981).

Применение Индометацина Софарма при подагре

Подагра ― распространенное заболевание, преимущественно поражающее мужчин среднего возраста. Пик заболеваемости приходится на возраст 50–60 лет.
Распространенность подагры среди женщин увеличивается в постменопаузальный период, причем риск ее повышается при приеме диуретиков и наличии сопутствующей хронической почечной недостаточности (ХПН). Характеризуется это заболевание возникновением рецидивирующих эпизодов острого артрита.
К факторам риска развития подагры относятся ожирение, нарушения функции почек, употребление алкоголя, применение мочегонных препаратов, диета, богатая мясом, морепродуктами, пища/напитки с высоким содержанием фруктозы.
Другим важным моментом является то, что у больных подагрой наблюдается повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, подагрический артрит значительно снижает качество жизни пациентов. Острый подагрический артрит является наиболее распространенной формой воспалительного артрита. Основная роль в его развитии принадлежит простагландинам.
Острый подагрический артрит характеризуется развитием резко болезненной припухлости сустава, кожа над суставом при этом покрасневшая, температура ее локально повышается. Боль и отек достигают пика в течение 24 ч от начала приступа рецидивирующего острого подагрического артрита. Поражаются преимущественно суставы нижних конечностей, в частности плюснево-фаланговый сустав.
По рекомендациям Американского колледжа ревматологии (2012 г.), для купирования острого подагрического артрита могут применяться НПВП, включая индометацин, колхицин и преднизолон как в монотерапии, так и в составе комплексных схем лечения.
ЦОГ-1 конститутивно экспрессируется в большинстве клеток и отвечает за гомеостатические функции, в том числе агрегацию тромбоцитов и регуляцию почечного кровотока, участвует в начальной фазе воспалительного ответа. ЦОГ-2 индуцируется провоспалительными медиаторами, и его активация происходит спустя несколько часов после запуска каскада воспалительных реакций. Индометацин ингибирует оба этих фермента и, таким образом, как начальную фазу воспалительного ответа, так и последующие воспалительные реакции. Эффективность индометацина в уменьшении выраженности болевого синдрома и отека при остром подагрическом артрите подтверждена в клинических исследованиях (Lin T. M. еt al., 2019).

Индометацин Софарма: возможности применения в лечении послеоперационной боли

Поиск средств для эффективного обезболивания и купирования воспалительной реакции в послеоперационный период является важной задачей современной хирургии. В одном из исследований, проведенных в США, выявлено, что послеоперационная боль является основной причиной неспокойного поведения пациентов перед операцией (57% опрошенных пациентов). В результате опроса 5150 пациентов хирургических отделений в Великобритании было зафиксировано, что 61% респондентов испытывали послеоперационную боль. Предполагается, что эффективное облегчение острой послеоперационной боли позволяет снизить вероятность развития хронического болевого синдрома (Moore R.A. еt al., 2004).
В одном из исследований (n=52) продемонстрирована сходная эффективность ректального введения индометацина и в/м введения кеторолака для купирования послеоперационной боли у пациентов после холецистектомии, проведенной по поводу холецистолитиаза (Forse A. et al., 1996).

Потенциальные области применения индометацина

Индометацин также обладает терапевтическим потенциалом при различных эозинофильных заболеваниях кожи, в частности эозинофильных пустулезных фолликулитах, при которых основным механизмом воспалительной реакции является взаимодействие простагландина D2 и рецептора хемоаттрактанта, экспрессируемого на клетках Th2 (CRTH2) (Т-хелперах 2-го типа).
Эозинофильный пустулезный фолликулит (ЭПФ) ― это эозинофильное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудящими фолликулярными папулопустулами, которые имеют тенденцию образовывать группу кольцевидной конфигурации на лице, а иногда и на туловище и конечностях. Гистопатологические изменения включают инфильрацию эозинофилами волосяных фоликулов и близлежащей кожи. Необычно, что ЭПФ также поражает ладони и подошвы, несмотря на отсутствие волосяных фолликулов. Основным методом лечения ЭПФ являются топические и системные глюкокортикоиды. В то же время у части пациентов применение глюкокортикоидов неэффективно.
Простагландин D2 проявляет широкий спектр биологических эффектов, включая вазодилатацию, бронхоконстрикцию, ингибирование агрегации тромбоцитов и регуляцию цикла сна-бодрствования, а также участвует в аллергическом воспалении, стимулируя эозинофилию и продуцирование цитокинов Th2-типа. Простагландин D2 обусловливает развитие воспаления кожи при IgE-опосредованных кожных заболеваниях и контактной аллергии.
Биологическая активность простагландина D2 опосредуется его связыванием с гомологичной молекулой рецептора хемоаттрактанта, экспрессируемого на клетках Th2 (CRTH2) и простаноидным рецептором DP2. Экспрессия CRTH2 на эозинофилах повышается при атопическом дерматите, хронической крапивнице и повреждениях мягких тканей (например ушибом). Антагонисты CRTH2 уменьшают выраженность воспалительных изменений в коже при IgE-опосредованных кожных заболеваниях и способствуют уменьшению выраженности инфильтрации кожи эозинофилами. В результате одного из исследований было выявлено, что индометацин эффективен в лечении эозинофильного пустулезного фолликулита, а также ангиолимфоидной гиперплазии с эозинофилией. Лечение индометацином привело к снижению экспрессии CRTH2 на клеточной мембране эозинофилов и уменьшению миграции эозинофилов в кожу. Кроме того, базофилы также экспрессируют CRTH2, и индометацин снижает их миграцию в периферические ткани. При этом диклофенак, другой ингибитор ЦОГ, в исследованиях не подавлял миграцию эозинофилов в кожу (Kataoka N. et al., 2013).
В последние десятилетия ожирение стало важной проблемой общественного здравоохранения. У более ⅔ взрослого населения США отмечают избыточную массу тела или ожирение. Ожирение повышает риск таких заболеваний, как сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания желчного пузыря, остеоартрит и даже некоторых видов рака.
В настоящее время одобренные FDA лекарственные средства для лечения ожирения либо подавляют аппетит, либо снижают всасывание питательных веществ в кишечнике (орлистат). Однако эти препараты вызывают серьезные сердечно-сосудистые и/или психиатрические побочные эффекты, и при прекращении их приема возможно увеличение массы тела.
В ряде исследований in vivo сообщалось о влиянии индометацина на ожирение. В результате исследования было установлено, что применение индометацина предотвращало развитие ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жира, у мышей линии C57BL/6, но не предотвращало гипергликемию и нарушение толерантности к глюкозе. Эти данные свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований для изучения потенциальной возможности применения индометацина в терапии ожирения (Hao L., 2018).

Индометацин Софарма: для каждого клинического случая ― удобная для пациента форма выпуска

Топическое применение НПВП обеспечивает уменьшение выраженности боли при острой мышечно-скелетной боли, включая такие состояния, как растяжение связок, ушибы и травмы (Derry S. et al., 2015). Наиболее частая причина острой мышечно-скелетной боли ― это травма связочного аппарата голеностопного сустава и травмы мышц (растяжение, ушибы). Эти состояния зачастую имеют тенденцию к саморазрешению в течение 2–3 нед. Однако в острый период характеризуются значительной выраженностью боли, что ограничивает физическую активность. Топические НПВП проникают в кожу и подлежащий мышечно-связочный аппарат, уменьшают выраженность боли и отека. При этом при топическом применении уровень действующего вещества НПВП в плазме крови намного ниже, чем при его пероральном приеме. Это сводит к минимуму риск развития побочных эффектов.
Обзор трех исследований (n=341) подтверждает эффективность применения топических форм индометацина для купирования острой мышечно-скелетной боли. При сравнении с плацебо индометацин продемонстрировал лучшую эффективность в отношении уменьшения выраженности симптомов боли (Derry S. et al., 2015).
Индометацин в лечении ревматоидного артрита может применяться как в пероральной, так и ректальной форме. Согласно данным исследований 100 мг индометацина ректально также эффективны, как прием аналогичной дозы препарата перорально в отношении уменьшения выраженности утренней скованности и болевого синдрома у больных с ревматоидным артритом (Baber N. et al., 1980).

Безопасность применения индометацина

Для лечения хронической боли максимальная рекомендуемая суточная пероральная доза индометацина составляет 200 мг (инструкция МЗ Украины). Считается, что частота развития побочных эффектов при приеме индометацина несколько выше по сравнению с другими НПВП (Moore R.A. еt al., 2004). Наиболее частыми побочными реакциями являются желудочно-кишечные расстройства (включая изъязвление слизистой оболочки, кровотечение из верхних отделов ЖКТ и диарею), головная боль, головокружение. Менее частые побочные реакции: дневная сонливость, бессонница, судороги, психические расстройства, гипертензия, гипергликемия, периферическая нейропатия и развитие стриктуры кишечника. Риск развития побочных эффектов значительно ниже при кратковременном приеме препарата, например при терапии послеоперационной боли (Moore R.A. еt al., 2004). Кроме того, риск развития побочных эффектов снижается при местном применении препарата (Derry S. et al., 2015).

Индометацин Софарма: заключение

Индометацин Софарма является НПВП, характеризующимся жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным действием. Данный препарат выпускается в форме таблеток, суппозиториев и 10% мази, что позволяет подобрать способ применения, наиболее оптимальный для конкретной клинической ситуации. Индометацин применяется в лечении легкой и умеренной боли с середины 1960-х годов. Его эффективность в симптоматической терапии подагрического артрита, ревматоидного артрита, острой мышечно-скелетной боли и других различных состояний, сопровождающихся болевым синдромом, доказана в клинических исследованиях. Сегодня проводятся клинические исследования, посвященные другим потенциальным возможностям применения индометацина (Nalamachu S., Wortmann R., 2014).