Дицинон (2,5-дигидроксибензолсульфонат диэтиламмониевая соль; этамзилат) представляет собой синтетический гемостатический препарат, назначаемый при капиллярных кровотечениях. Был открыт в 1959 г. Эстевом и др. В клиническом применении как гемостатическое нетромбогенное лексредство с 1964 г.

Назначение

Назначается на короткие курсы по снижению меноррагии, для устранения хирургического или послеоперационного капиллярного кровотечения. В 1980 г. было доказано, что этамзилат действует на механизмы адгезии тромбоцитов и таким образом способствует уменьшению капиллярного кровотечения.
Один из обзоров охватывает более 40 лет интенсивных клинических и фундаментальных исследований с применением этамзилата. Во-первых, суммируется большой объем медицинской литературы относительно его клинической эффективности. Из них хорошо контролируемые клинические исследования четко показали терапевтическую эффективность этамзилата при дисфункциональных маточных кровотечениях, причем величина снижения кровопотери была прямо пропорциональна тяжести меноррагии (обильная менструация). Другие хорошо контролируемые клинические исследования показали терапевтическую эффективность этамзилата при перивентрикулярном кровоизлиянии у детей с очень низкой массой тела при рождении и при хирургическом или послеоперационном капиллярном кровотечении. Однако этот факт в дальнейшем, к сожалению, не использовался при назначении. Во-вторых, были рассмотрены многочисленные исследования, проведенные для выяснения механизма действия этамзилата.
Дицинон (этамзилат) действует на первом этапе гемостаза, улучшая адгезию тромбоцитов и восстанавливая сопротивление капилляров. Недавние исследования показали, что этамзилат способствует развитию P-селектинзависимых адгезивных механизмов тромбоцитов. Наконец, сравнивали этамзилат с другими гемостатическими агентами. Предполагается, что этамзилат в качестве кровоостанавливающего средства считается мягким по своему действию, но хорошо переносимым препаратом, особенно полезным при дисфункциональных маточных кровотечениях, когда контрацепция не требуется (Garay R.P., 2006).

Исследования

В недавних экспериментальных исследованиях были хорошо охарактеризованы белковые адгезивные механизмы на примере этамзилата. В последние годы появились новые гемостатические средства с определенным количеством исследований, опубликованных в научных журналах, и уже всесторонне рассмотренные. Исследования на животных ясно продемонстрировали эффективность этамзилата как гемостатического средства, в то время как клиническая эффективность была четко показана при определенных, но не всех нарушениях свертываемости крови. В 1964 г. было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффекта перорального и внутримышечного введения этамзилата у 60 пациентов, у большинства из которых диагносстирован туберкулез. Этамзилат уменьшил среднее время кровотечения на 33,8 и 32,9%. Назначали (250 мг каждые 6 ч в течение 2 дней) и внутримышечно (500 мг) соответственно; тогда как значения для плацебо составляли 8,1 и 4,5%.
Дальнейшие исследования подтвердили такие гемостатические реакции у пациентов с различными нарушениями свертываемости крови, тогда как эффекты были менее заметны либо стремились к нулю у здоровых субъектов в обычных условиях. У здоровых людей принятый орально Дицинон (этамзилат) (1 таблетка по 500 мг, 4 раза в сутки в течение 2 дней) заметно снижает вызванное ацетилсалициловой кислотой увеличение времени кровотечения и кровопотери. Наконец, величина снижения кровопотери с этамзилатом была пропорциональна тяжести кровотечения. 4 двойных слепых исследования были проведены для изучения терапевтической эффективности этамзилата при дисфункциональных маточных кровотечениях. Положительные результаты получены во всех 4 исследованиях. Установлено, что этамзилат сокращает объем менструации (потерю крови) больше у пациентов с первичной меноррагией (50%), чем у женщин, использующих внутриматочные спирали (19%). Дицинон (этамзилат) назначали по 2 таблетки 250 мг 4 раза в сутки, начиная с 5-го дня до предполагаемого начала менструации и продолжали в течение 10 дней. Интересно, что разница между двумя группами объясняется различными значениями начальной кровопотери, которые были значительно выше в группе с первичной аменореей.
Влияние этамзилата и мефенамовой кислоты на менструальную кровопотерю сравнивали в двойном слепом исследовании у 34 женщин с меноррагией. Оба препарата вызывали статистически значимое снижение кровопотери в течение 3 мес лечения; общее снижение составило 20% в группе этамзилата и 24% в группе мефенамовой кислоты. По сравнению со значениями до лечения кровопотеря была значительно меньше в каждый из 3 мес лечения в группе мефенамовой кислоты, но только во 2-й и 3-й месяцы лечения в группе этамзилата. Тем не менее, если рассматривать общий результат, то у большего количества женщин отмечали клинически полезное снижение кровопотери (более 40%) в группе этамзилата. Начало действия мефенамовой кислоты было быстрым, но этамзилат показал сравнительно больший эффект в ходе исследований. Прекращение лечения сопровождалось увеличением кровопотери, более выраженным в группе мефенамовой кислоты, которая вернулась к уровню до лечения. Большее количество побочных эффектов было зарегистрировано с мефенамовой кислотой (Chamberlain G., 2006).
Однако другие исследователи, напротив, показали превосходство мефенамовой кислоты (а также транексамовой кислоты) над этамзилатом. Действительно, отрицательное для этамзилата исследование проводилось у женщин, которые используют внутриматочные средства. Было установлено, что именно в таком состоянии этамзилат снижает менструальную кровопотерю меньше, чем у пациентов с первичной меноррагией. К сожалению, ни одна группа плацебо не была включена в эти сравнительные исследования.

Опыт лечения меноррагии Дициноном

Интересно отметить, что 30-летний опыт лечения меноррагии этамзилатом был подтвержден врачами всего мира. Они выразили свое удовлетворительное мнение и подемонстрировали результаты.
Оценка же количества кровопотери во время операции очень изменчива из-за всевозможных технических факторов (возникающих во время операции), склонностей к заболеваниям (сахарный диабет, артериальная гипертензия) и ряда других причин. В 1960–1970-е годы были проведены экспериментальные исследования применения этамзилата при хирургических или послеоперационных кровотечениях. Результаты были благоприятными. Наблюдали эффективность препарата при ряде хирургических вмешательств. Они включали операцию по удалению катаракты, 32 основные интраабдоминальные, 33 протезные (пьезотравматизм) операции, 34 хирургических вмешательств на сосудах и среднем ухе. Эти положительные результаты были предпосылками для проведения большего количества хорошо контролируемых клинических исследований. В 1950-е и 1960-е годы было предпринято несколько попыток контролировать хирургическое кровотечение, уменьшая артериальное давление и кровоток. Поэтому было естественным решение исследовать действие этамзилата на кровоток.
У пациентов, получающих разовую пероральную дозу 500 мг этамзилата, максимальная концентрация этамзилата в плазме крови составила 60 ммоль/л через 4 ч; 95% препарата связывается с белками плазмы крови. Выводится этамзилат из организма в основном без изменений с помощью почек. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 8 ч после перорального приема и через 2 ч после внутривенного введения.
Исследования же на животных показали, что собаки и кошки прекрасно переносят внутривенные инъекции этамзилата в дозе до 200 мг/кг массы тела. У мышей и крыс смертельная доза внутривенного введения этамзилата (LD50) — 800 и 1350 мг/кг массы тела соответственно.
В условиях эндотелиального повреждения этамзилат может действовать как гемостатическое средство, усиливая перекрестные помехи между тромбоцитами, лейкоцитами и эндотелием через мембранные взаимодействия (American Journal of Therapeutics, 13/2006).

Отличная переносимость Дицинона

У пациентов большинство исследователей подтвердили отличную переносимость этамзилата. Однако этамзилат может иногда вызывать тошноту, головную боль и сыпь. Убедительной связи между терапией этамзилатом и тромбозом глубоких вен не было установлено. Было выполнено двойное слепое исследование на 76 пациентах без клинических признаков тромбоза глубоких вен. Не выявлено отличий между группой, принимавшей этамзилат, и группой плацебо.
Хорошо контролируемые клинические исследования показали терапевтическую эффективность этамзилата при дисфункциональном маточном кровотечении с уменьшением потери крови без прямо пропорциональной серьезности меноррагии (Garay R.P., 2006).
В других исследованиях рассматриваются доброкачественные, но изнурительные состояния меноррагии, дисменореи и нерегулярных менструальных кровотечений. В литературе есть сообщения об этих распространенных недугах, которые могут ухудшить качество жизни женщин в репродуктивный период. Как дисменорея, так и меноррагия являются субъективными жалобами, но, несмотря на точные средства измерения менструальной кровопотери, такое количественное определение проводится редко. Именно отсутствие диагностической точности является причиной для беспокойства, тем более что проведение медицинского и хирургического лечения не лишено риска. Обсуждаются терапевтические альтернативы, которые обычно назначают в попытке исправить подобные нарушения менструального цикла. К ним относятся нестероидные противовоспалительные препараты, комбинированные оральные контрацептивы, даназол, прогестагены, антифибринолитики, гемостатики, аналоги лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормона и кломифен. Результаты клинических исследований, в которых изучались эти средства, рассматриваются с точки зрения как эффективности лечения, так и его потенциальных побочных эффектов (Higham J.M., Shaw R.W., 2014).

В других хорошо контролируемых клинических исследованиях показана терапевтическая эффективность этамзилата при преждевременных родах, у детей с очень низкой массой тела при рождении и хирургических или послеоперационных капиллярных кровотечениях. Этамзилат действует на первый шаг гемостаза путем улучшения адгезивности тромбоцитов и восстановления капиллярного сопротивления.
Дицинон применяли при всех родах недоношенных младенцев с профилактической целью с 1987 г. Прием препарата начинается до или во время родов. Диагноз кровоизлияния в головной мозг был установлен при вскрытии, и случаи сравнивались с предыдущими периодами, когда дицинон не применялся. При профилактическом применении дицинона риск кровоизлияния в головной мозг значительно снижается у недоношенных детей. Хорошо известно, что этиология кровоизлияний в головной мозг является многофакторной. И благоприятный опыт подтверждается данными литературы, в то время как применение Дицинона может быть одним из эффективных профилактических средств против паралича у недоношенных детей (Györe F., 2009).
Недоношенные дети подвергаются риску кровотечения в головной мозг в первые несколько недель жизни. Это называется внутрижелудочковым кровоизлиянием. Риску наиболее подвержены дети, родившиеся менее чем на 32-й неделе беременности. Многие потенциальные методы лечения были изучены, чтобы определить, могут ли они снизить риск этого кровотечения. Одним из таких методов лечения был предложен препарат под названием Дицинон (этамзилат). До этого было точно известно, как он работает, — уменьшает кровотечение в других клинических ситуациях, таких как чрезмерное менструальное кровотечение и некоторые виды хирургического вмешательства.
Всего в этот обзор было включено 7 исследований с 1410 недоношенными детьми. Большинство из этих первоначальных исследований были проведены в период между 1980 и 1990 г. У недоношенных детей, получавших этамзилат, были одинаковые результаты в отношении смерти и инвалидности в возрасте 2 лет по сравнению с младенцами, которых лечили плацебо. У детей, родившихся менее чем через 35 нед беременности, внутрижелудочковое кровоизлияние было меньше при лечении этамзилатом по сравнению с контрольной группой, однако это не привело к улучшению развития в более позднем детстве. При применения этамзилата побочные эффекты не отмечались. Исходя из этих результатов, к огромному сожалению, рутинное применение этамзилата у недоношенных детей для предотвращения внутрижелудочкового кровоизлияния не может быть рекомендовано. Маловероятно, что будут проведены какие-либо дальнейшие исследования для изучения этого клинического вопроса ( Hunt R., Hey E., 2010).

Синергизм Дицинона с другими препаратами

Десмопрессин и этамзилат были оценены на предмет возможного синергического воздействия на время кровотечения. Препараты вводили отдельно и сочетанно 12 пациентам с заметно увеличенным временем кровотечения. Изученные нарушения кровотечения включали тромбастению Гланцмана (1), другие нарушения функции тромбоцитов (4), псевдо-болезнь Виллебранда (1) и болезнь Виллебранда типа I (3), типа II (2) и типа III (1)). Десмопрессин в виде монотерапии сократил время кровотечения с 23,9±1,5 до 19,5±2,3 мин (р=0,03). Этамзилат как монотерапия не проявил эффекта. Десмопрессин и этамзилат сочетанно сократили время кровотечения до 11,2±1,4 мин (р<0,01 по сравнению с исходным уровнем, р=0,02 по сравнению с одним десмопрессином). Комбинация была неэффективной у 3 пациентов с тромбастенией Гланцмана и болезнью фон Виллебранда типа I (1) и типа III (1). Токсического действия препаратов не выявлено. 5 пациентов получили десмопрессин и этамзилат до стоматологической работы с блокированием нижней челюсти (1), операции на сердце, требующей искусственного кровообращения (2), и операции по аденотонзиллотомии (2). Нормальный гемостаз был достигнут в каждом случае. Синергическое сокращение времени кровотечения наблюдалось при комбинации десмопрессина и этамзилата при широком спектре нарушений свертываемости крови (Kobrinsky N.L., 1991).
Последние исследования показали, что этамзилат стимулирует Р-селектинзависимые тромбоцитадгезивные механизмы. Предполагается применение этамзилата в качестве кровоостанавливающего средства — мягкого действия, но хорошо переносимого; особенно полезен при дисфункциональных маточных кровотечениях, когда контрацепция не требуется (Garay R.P., 2006).

Диагнозы, при которых применяют Дицинон