Силимарин ― действующее вещество препарата Карсил

Действующим веществом препаратаКарсил является силимарин, полученный из экстракта плодов расторопши пятнистой. Согласно АТС-классификации препарат Карсил относится к гепатопротекторным препаратам.
Если говорить о фармакокинетике, силимарин представляет собой соединение с низкой биодоступностью, если вводить его перорально; плохо растворим в воде. Это связано как с тем, что он только частично всасывается в ЖКТ, так и с повышенным метаболизмом первого прохождения в печени, после его всасывания. Однако эти ограничения эффективно преодолели внедрением комплексообразования с фосфатидилхолином, который обладает лучшей абсорбцией, и новыми глико-конъюгатами силибинина, которые обладают как высокой растворимостью в воде, так и сильной антиоксидантной активностью. Повышение абсорбции этих соединений способствовало хорошей переносимости силимарина при его терапевтическом применении. Его высокая переносимость была продемонстрирована в исследованиях изучения токсичности на животных, получавших силимарин в течение длительного времени, в то время как в других исследованиях на людях наблюдались наиболее распространенные побочные реакции (при длительном применении силимарина) такие как, головная боль и зуд. Летальных исходов или неблагоприятных для жизни событий зарегистрировано не было (Alessandro Federico et al., 2017).

Карсил. Силимарин. Расторопша. Есть связь?

Информация о лекарственных свойствах расторопши пятнистой встречается в трудах греческого врача и ботаника Диоскорида (40–90 н.э.), который рекомендовал ее в качестве средства от укуса змеи. Английский фармацевт XVI в. Николас Калпепер (Nicholas Culpeper) рекомендовал применять расторопшу при желтухе и для удаления камней из желчных протоков. В XIX в. немецкий ученый Йоханнес Готфрид Радемахер продемонстрировал, что экстракт или настойку из семян расторопши применяют в терапии заболеваний печени.
Силимарин получен из экстракта плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum), состоит из флавонолигнанов, из них самые распространенные силибин, силибинин, изосилибинин, силихристин, изосилихристин и силидианин и флавоноида таксифолин. Самый распространенный — силибин — обладает наиболее выраженным терапевтическим эффектом. На его долю приходится около 70% общего состава силимарина, он представлен в виде двух диастереоизомерных соединений: силибина А и силибина В (Alessandro Federico et al., 2017).
В связи с тем, что силибин является основным компонентом силимарина, в литературе большее внимание уделяется этому соединению и игнорируются все остальные компоненты. Это приводит к трудностям при анализе результатов исследования, поскольку точный состав силимарина часто неизвестен и может варьировать в зависимости от обработки лекарственного растительного сырья и климатических условий во время роста растения. Существуют исследования, посвященные аналитическому разделению и количественной оценке компонентов силимарина, а также исследования, посвященные содержанию силимарина в клинически применяемых препаратах. Особенно следует подчеркнуть, что состав силимарина также зависит от того, из каких частей растения он получен, в какой климатической зоне росло растение и т.д. Однако до настоящего времени нет информации по детальному сравнению профилей флавонолигнанов в различных препаратах силимарина (Christopher Steven Chambers et al., 2017).
Силимарин содержится во всем растении, но основная его масса сосредоточена в плодах и семенах. Силимарин действует как антиоксидант, обладает антифиброзной активностью и может действовать как блокатор токсинов, ингибируя связывание токсинов с рецепторами клеточной мембраны гепатоцитов. В исследованиях на животных было зафиксировано, что силимарин уменьшает выраженность повреждения печени, вызванного ацетаминофеном, четыреххлористым углеродом, радиацией, фенилгидразином, алкоголем. Силимарин применяется для лечения алкогольных заболеваний печени, при острых и хронических вирусных гепатитах и токсических заболеваниях печени (Ludovico Abenavoli et al., 2010).

Силимарин. Силибинин. Актуальность проблемы

Выявлено несколько фармакологических действий силибинина, включая антиоксидантные, противовоспалительные свойства, антифибротические эффекты и модуляцию резистентности к инсулину.
Антиоксидантные свойства
Производство активных форм кислорода (АФК) является естественным следствием различных важных биохимических реакций в печени, в основном связанных с процессами детоксикации. Воздействие высоких уровней токсинов (например алкоголя, гепатотоксических препаратов) или интенсивного окисления свободных жирных кислот приводит к аномальной выработке АФК и, как следствие, уменьшению резерва эндогенных антиоксидантов. Например, известно, что этанол способствует образованию различных свободных радикалов в нескольких типах клеток, включая гепатоциты, клетки Купфера, эндотелиальные клетки и инфильтрирующие лейкоциты. В результате развивается дисбаланс с постоянным наличием АФК, которые не нейтрализуются эндогенными антиоксидантами, что приводит к оксидативному стрессу, который является составляющей патогенеза различных заболеваний печени, включая фиброз.
In vitro было установлено, что силибинин является мощным скавенджером АФК, таких как гидроксильные и пероксильные анионы и хлорноватистая кислота, в различных модельных системах, таких как микросомы печени крысы, а также тромбоциты человека, лейкоциты, эндотелиальные клетки, эритроциты и фибробласты. Кроме того, силибинин ингибировал супероксидные анионные радикалы и оксид азота в изолированных клетках Купфера после обработки (концентрация, при которой происходит 50% ингибирование, 80 мкмоль/л).
Силимарин может усиливать выработку глутатиона в печени посредством увеличения доступности субстрата (то есть цистеина) для его биосинтеза, что впоследствии способствует повышению его антиоксидантной способности в тканях печени.
Силимарин защищает клетки печени с помощью ряда механизмов. Во-первых, он стабилизирует проницаемость мембран путем ингибирования перекисного окисления липидов, тем самым помогая печени поддерживать уровень собственного защитного антиоксиданта, глутатиона. Силимарин также защищает от повреждений различными токсическими химическими веществами, такими как четыреххлористый углерод, например, путем ингибирования продукции фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерферона-гамма, интерлейкина (IL)-2 и IL-4 как следствие блокировки активации печеночного ядерного фактора каппа B (NFκB. Силимарин способен снижать клеточное поглощение ксенобиотиков, включая яды грибов, блокируя переносчики поглощения органических ионов на поверхности гепатоцитов. Он также ингибирует экспрессию TNF-α, например, при индукции токсином альфа-аманитина из ядовитых грибов. Гепатопротекторные свойства силибинина связаны с его антиоксидантной активностью.
Противовоспалительные свойства
Хроническое воспаление ассоциируется с прогрессирующим фиброзом печени и развитием цирроза, а оксидативный стресс может быть основным механизмом, лежащим в основе возникновения и прогрессирования воспаления печени при различных заболеваниях печени. NF-κB является важным транскрипционным регулятором воспалительного ответа. Кроме того, NF-κB активируется практически при каждом хроническом заболевании печени, включая алкогольную жировую дистрофию печени (Alcoholic fatty liver disease — AFLD), неалкогольную жировую болезнь печени (Non-alcoholic fatty liver disease — NAFLD), вирусный гепатит и биллиарное заболевание печени.
Клетки Купфера представляют собой резидентные макрофаги печени, которые, по-видимому, участвуют во врожденных иммунных реакциях и защищают хозяина посредством экспрессии и секреции медиаторов воспаления. В результате исследований продемонстрировано, что в изолированных клетках Купфера крысы силимарин плохо ингибировал образование простагландина Е2 (PGE2), но хорошо ингибировал образование лейкотриена В4 (LTB4) даже при низких концентрациях (15 мкмоль/л). Это селективное ингибирование образования LTB4 клетками Купфера и, возможно, другими типами клеток может объяснять противовоспалительный потенциал силимарина (Anton Gillessen et al., 2020).
Антифиброгенное действие
Силибинин продемонстрировал антифиброгенное действие на моделях животных in vitro. Печеночный фиброгенез, который является результатом хронического повреждения ткани печени, характеризуется активацией звездчатых клеток печени (Hepatic Stellate Cell — HSCs), специфического для печени типа перицита. Активированные HSC превращаются в миофибробласты, которые ответственны за отложение коллагеновых волокон, что приводит к циррозу печени. В модели фиброгенеза печени человека in vitro были продемонстрированы антифиброгенные свойства силибинина, дозозависимое ингибирование индуцированной фактором роста продукции проколлагена в активированной форме HSC человека.
Также в исследованиях на животных был подтвержден антифиброгенный эффект силимарина (фиброз печени у приматов вызывали алкоголем). В этом исследовании бабуинам давали алкоголь (50% суточной калорийности) в течение 3 лет с диетически адекватной диетой, что привело к увеличению коллагена I типа в образцах биопсии печени. В результате было зафиксировано, что одновременный прием силимарина значительно уменьшал вызванное алкоголем повышение уровня печеночного коллагена I типа (Anton Gillessen et al., 2020).

Карсил: хронические заболевания печени

Следует отметить, что роль препаратов растительного происхождения, при хронических заболеваниях печени, является наиболее изученной темой в научном сообществе. При хронических заболеваниях печени силимарин действует через различные механизмы и сложные биологические взаимодействия, применяется при различных заболеваниях, некоторые из которых являются системными. Ученые разных стран на протяжении длительного времени изучали эффекты, которые действующие вещества растительного происхождения, такие как силимарин, проявляют при таких заболеваниях, как вирусный гепатит, алкогольная болезнь печени (Alcoholic liver disease — ALD), метаболический гепатит, а также на общие конечные стадии гепатопатий, то есть цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). В различных исследованиях было зафиксировано, что силимарин оказывает гепатопротекторное и антиоксидантное действие (Alessandro Federico et al., 2017).

Силимарин: «функциональная триада»

Посредством анализа литературы было установлено, что силимарин обладает терапевтическими эффектами, поэтому его применяют в лечении заболеваний, которые диагностируются при воздействии наиболее частых факторов повреждения печени. Действительно, для силимарина характерно три важных действия: противовоспалительное, антиоксидантное и проапоптотическое, которые представляют собой «функциональную триаду», позволяющую противодействовать возникновению и развитию механизмов повреждения, которые ответственны за возникновение гепатита, цирроза и ГЦК. Зафиксировано, что на конечных стадиях патологии печени силимарин может действовать путем ограничения фиброгенеза de novo и антагонистических проканцерогенных механизмов, которые вызывают ГЦК. Тем не менее лечение силимарином в обычной клинической практике строго ограничено, поскольку необходимо получить научные данные, полученные на основе хорошо структурированных исследований, рассчитанных на большие группы пациентов, и добиться стандартизации методов, используемых для оценки терапевтической эффективности (Alessandro Federico et al., 2017).
Силимарин продемонстрировал положительный эффект в качестве поддерживающей терапии при большинстве форм заболеваний печени, включая цирроз и повреждение печени из-за злоупотребления алкоголем. В клинических исследованиях, в которых участвовали пациенты с циррозом печени, при терапии силимарином было зафиксировано значительное уменьшение числа летальных исходов. Механизм его действия объясняется антиоксидантной активностью. Он оказывает антиоксидантный эффект, действуя в качестве «ловушки» в отношении свободных радикалов, которые вызывают перекисное окисление липидов, а также воздействует на ферментные системы, связанные с повреждением клеток, которое приводит к фиброзу и циррозу.
Снижая уровень оксидативного стресса и связанную с этим цитотоксичность, силимарин защищает интактные клетки печени или клетки, которые еще не были необратимо повреждены, и этот механизм характеризует его гепатопротекторные свойства. Этот эффект был очевиден в исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом и циррозом печени легкой степени, в котором силимарин уменьшал выраженность признаков печеночной дисфункции и улучшал показатели гликемического контроля. Силимарин может поддерживать функциональное состояние печени даже на более поздних стадиях жировой болезни печени, однако для достижения максимального терапевтического эффекта лечение силимарином следует начинать как можно раньше, когда регенеративный потенциал печени все еще высок. Поэтому при снижении уровня оксидативного стресса, являющегося причиной цитотоксичности, можно добиться максимального терапевтического эффекта (Anton Gillessen et al., 2020).