Бромгексин (Bromhexine)
Бромгексин - 8 мг
Бромгексин (INN бромгексин) ― безрецептурный препарат, применяемый при широком спектре острых и хронических заболеваний органов дыхания, сопровождающихся нарушением отхождения мокроты и требующих ее разжижения.
Бромгексин является синтетическим производным вазицина, алкалоида растительного происхождения, получаемого из растения юстиция сосудистая, или юстиция адатода (лат. Justicia adhatoda, Adhatoda vasica). Это лекарственное растение, произрастающее в Азии, широко используется в медицине при заболеваниях органов дыхания (информация о растении встречается в Аюрведе). По химическому строению бромгексин это N-циклогексил-N-метил-(2-амино-3,5-дибромо-бензил)амин, или, по классификации ИЮПАК, — 2,4-дибромо-6-[циклогексил(метил)амино]метиланилин (Zanasi A. et al., 2017). Препарат применяется в медицине с 1963 г. (Zanasi A. et al., 2017).
Бромгексин: физиологические основы муколитической терапии
Трахеобронхиальные выделения в норме содержат 96% воды и 4% полипептидов, мукополисахаридов, в том числе муцин, а также другие макромолекулы: лизоцим, лактоферрин, иммуноглобулины. Секрет имеет два слоя ― нижний, перицилиарный, более жидкий, что обеспечивает свободные движения ресничек и продвижение верхнего, более вязкого слоя в сторону внешней среды. Объем секрета у здорового человека составляет 10–50 мл (Richardson P.S., Phipps R.J., 1978). Это количество может увеличиться до 200 мл и более у лиц с хроническим бронхитом во время обострения. Кроме того, при воспалительных заболеваниях дыхательных путей повышаются образование и экзоцитоз муцина секреторными клетками, это приводит к повышению вязкости секрета и затруднению его удаления ресничками слизистой оболочки бронхов (Zanasi A. et al., 2017).
Воспаление дыхательных путей, гиперсекреция слизи и нарушение мукоцилиарного клиренса являются важными патогенетическими механизмами при бронхолегочных заболеваниях (Fahy J.V., Dickey B. F., 2010). Неэффективный мукоцилиарный клиренс приводит к персистенции воспаления в дыхательных путях. Физиологически бронхиальный секрет представляет собой гель с низкой вязкостью и эластичностью, который легко переносится ресничками цилиарного эпителия в сторону внешней среды, тогда как патологическая слизь обладает более высокой вязкостью, ее транспорт затруднен. В условиях воспаления в бронхиальном секрете повышается содержание кислого мукополисахарида муцина (Zanasi A. et al., 2017).
Бромгексин изменяет физико-химические характеристики бронхиального секрета, что приводит к увеличению мукоцилиарного клиренса, облегчению откашливания и снижению интенсивности кашля. Он не только разжижает мокроту, но и изменяет ее рН в нейтральную сторону, способствуя изменению соотношения кислых и нейтральных мукополисахаридов в пользу последних. Многочисленные клинические исследования подтверждают эффективность бромгексина в терапии острых респираторных заболеваний и хронического бронхита, сопровождающихся продуктивным кашлем. Кроме того, применение комбинированных схем лечения, включавших бромгексин и антибактериальные препараты, повышало эффективность последних (Zanasi A. et al., 2017). Важно, что концентрация бромгексина в легких через 2 ч после введения дозы в 1,5–4,5 раза выше в бронхиоло-бронхиальных тканях и в 2,4–5,9 раза — в легочной паренхиме по сравнению с концентрациями в плазме крови (Depfenhart M. et al., 2020).
Бромгексин: многолетний опыт применения
Эффективность бромгексина в лечении пациентов с бронхоэктатической болезнью в стадии обострения оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 88 пациентов. Диагноз бронхоэктатической болезни был установлен, основываясь на данных бронхографии и компьютерной томографии. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. Обе группы получали цефтазидим 1 г/сут, пациенты 1-й группы принимали бромгексин в дозе 30 мг 3 р/сут, 2-й группы ― плацебо. По окончании курса терапии в 1-й группе были отмечены более выраженное улучшение аускультативной картины, облегчение откашливания и уменьшение объема мокроты, а также увеличение ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 с, определялся методом спирографии), чем в группе плацебо (Olivieri et al., 1991).
В исследовании у 237 пациентов с ХОЗЛ оценивалась эффективность приема бромгексина (30 мг 2 р/сут) по сравнению с плацебо. В качестве критериев эффективности терапии оценивались объем и качество мокроты, интенсивность кашля, одышка, аускультативные признаки и показатели спирографии (объем форсированного выдоха, максимальная скорость выдоха и остаточный объем). У пациентов, принимавших бромгексин, было отмечено уменьшение выраженности клинических симптомов и аускультативных знаков, а также улучшение функции внешнего дыхания по данным спирографии (Valenti S., Marenco G., 1989).
В двойном слепом исследовании (n=30) сравнивалось отхаркивающее действие бромгексина и карбоцистеина (s-карбоксиметилцистеина) у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом в стадии обострения. Спустя 10 дней терапии не выявлено существенных различий между группами в показателях внешней функции дыхания (определялась с помощью спирографии). Пациенты обеих групп отметили снижение вязкости мокроты и облегчение откашливания. Оба препарата переносились хорошо: у двух пациентов (по одному в каждой группе) было зафиксировано развитие легких побочных эффектов со стороны ЖКТ (Aylward M., 1973).
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (n=30) оценивались преимущества приема бромгексина (16 мг 3 р/сут в течение 8 дней) у детей в возрасте 3–12 лет с острым риносинуситом. 1-я группа пациентов принимала амоксициллин и бромгексин, 2-я группа — амоксициллин+плацебо. Терапевтическую эффективность оценивали по динамике объективных симптомов острого воспаления придаточных пазух носа (ППН) и ринита (температура тела, боль, количество выделений из носа, затруднение носового дыхания и гиперемия слизистой оболочки носовых ходов при осмотре), дополнительно проводился рентген ППН до начала терапии и через 30 дней. Для оценки выраженности боли и ринита использовали вербальную шкалу в диапазоне 0–4, по которой оценивали как интенсивность боли, так и количество выделений из носовых ходов (0 — признак отсутствует, 1 — незначительно выражен, 2 — умеренно выражен, 3 — интенсивно выражен, 4 — очень интенсивно выражен). Оценка проводилась на 2-й, 4-й, 6-й и 8-й дни терапии. В результате было зафиксировано более значительное уменьшение количества выделений из носовых ходов, заложенности носа и гиперемии слизистой оболочки у пациентов, принимавших амоксициллин и бромгексин, по сравнению с группой, принимавшей амоксициллин и плацебо. На 8-й день терапии боль сохранялась у 2 пациентов в 1-й группе и 5 пациентов во 2-й группе. В исследовании также было зафиксировано количество пропущенных дней в школе болеющими детьми: в среднем 11 дней в группе, получавшей бромгексин по сравнению с 19 днями во 2-й группе. В исследовании не зафиксировано развития побочных реакций при приеме исследуемого препарата. Были сделаны выводы об эффективности включения бромгексина в терапию острого риносинусита (Tarantino V. еt al., 1988).
Потенциальные возможности применения бромгексина
В некоторых исследованиях было зафиксировано, что бромгексин является мощным селективным ингибитором протеазы TMPRSS2 (трансмембранная сериновая протеаза). Эта андрогенчувствительная протеаза играет важную роль в патогенезе рака предстательной железы. Таким образом, потенциально бромгексин может найти применение в качестве супрессора метастазирования при раке предстательной железы (Lucas J.M. еt al., 2014). Кроме того, TMPRSS2 экспрессируется в дыхательных путях человека. Она принимает участие в процессах протеолитической активации и инвазии вирусов гриппа, а также SARS-CoV (вызываемый коронавирусом COVID-19 тяжелый острый респираторный синдром) и MERS (ближневосточный респираторный синдром) в клетки эпителия дыхательных путей.
С распространением пандемии коронавируса COVID-19 возникла необходимость в поиске лекарственных средств для лечения и профилактики инфекции SARS-CoV-2. При этом прежде всего внимание было обращено на уже зарегистрированные препараты. Установлено, что проникновение в клетку вируса SARS-CoV-2 зависит от связывания специфического связующего вирусного белка S с клеточным рецептором АПФ и прайминга (образование белкового комплекса) белка S с протеазой TMPRSS2 клетки-хозяина. TMPRSS2 также участвует в процессах репликации вируса и высвобождения вирусных частиц SARS-CoV-2 из плазматической мембраны и, соответственно, заражения новых клеток организма хозяина (Maggio R., 2020).
Бромгексин ингибирует фермент TMPRSS2 (Depfenhart M. et al., 2020), предположительно он может применяться с целью профилактики и лечения вирусных инфекций SARS-CoV и MERS. Преимуществами препарата являются его доступность и невысокая цена, а также отличный профиль безопасности, подтвержденный клиническими исследованиями. При этом важно, что концентрации бромгексина в легких в 4–6 раз превышают концентрации, определяемые в плазме крови, то есть при приеме в терапевтических дозах создается достаточно высокая концентрация для ингибирования TMPRSS2.
В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании (n=18) оценивали эффективность и безопасность перорального приема 96 мг (32 мг 3 р/сут) бромгексина у пациентов с пневмонией средней степени тяжести, вызванной коронавирусом (COVID-19). Добавление бромгексина к стандартной терапии позволило уменьшить выраженность повреждения легких (определялось с помощью КТ) по сравнению с контрольной группой, получавшей стандартную терапию+плацебо. При этом у пациентов не отмечено развития серьезных побочных эффектов. Также в группе, принимавшей исследуемый препарат, пациентам потребовалось меньше дней ингаляции кислорода (в среднем 2 дня для экспериментальной группы и 4 дня для контрольной группы), доля пациентов, нуждающихся в ингаляции кислорода, составила 16,67% в экспериментальной группе и 33,33% в контрольной (Depfenhart M. et al., 2020). В настоящее время ведутся дальнейшие исследования в этой области (Maggio R., 2020).
Бромгексин: заключение
Мукоцилиарный клиренс ― жизненно важный механизм защиты легких, в то же время его эффективность зависит от многих факторов. Прежде всего это эффективное направленное движение ресничек, реология борнхиального секрета и его объем. Мукоактивные препараты показаны к применению при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями реологии и мукоцилиарного транспорта мокроты. Они могут применяться в терапии широкого спектра заболеваний, включая острый и хронический бронхит, ХОЗЛ и бронхоэктатическую болезнь. Бромгексин ― широко применяемый мукоактивный препарат, отпускаемый без рецепта. Многолетний опыт применения и обширные клинические исследования подтверждают эффективность и безопасность применения бромгексина у пациентов разных возрастных групп. Улучшение мукоцилиарного клиренса при приеме бромгексина не только способствует механическому удалению мокроты и снижению интенсивности кашля, но и предупреждению персистенции инфекции в дыхательных путях и дальнейшего прогрессирования анатомических и функциональных нарушений (Zanasi A. et al., 2017). Существует информация, что сочетанное применение бромгексина с антибиотиками способствует повышению эффективности последних.
В настоящее время огромное значение имеет поиск препарата для профилактики и лечения SARS-CoV-2. Эффективный профилактический препарат для предотвращения проникновения вируса должен содержать по крайней мере либо ингибитор протеазы TMPRSS2, либо конкурентный ингибитор связывания вируса. Применение бромгексина в дозе, которая избирательно ингибирует TMPRSS2 и тем самым ингибирует TMPRSS2-специфическое проникновение вируса, вероятно, будет эффективным в терапии и профилактике SARS-CoV-2. Учитывая имеющиеся результаты исследований и доступность препарата, а также многолетний опыт его применения, свидетельствующий об отличном профиле безопасности, бромгексин потенциально может найти применение в качестве лечения и профилактики при SARS-CoV-2 (Depfenhart M. et al., 2020).