Параганглиома (гломусная опухоль) — это редкая и высоковаскулярная опухоль, которая формируется из симпатических или парасимпатических вненадпочечниковых автономных параганглиев.

Параганглии — это группы нейроэндокринных клеток (клетки нервного гребня), классифицируемые как надпочечниковые или вненадпочечниковые.

Параганглиомы обычно представляют собой одну доброкачественную одностороннюю опухоль, но в 1% всех спорадических и 20–80% всех семейных случаев могут отмечаться множественные опухоли. Случаи злокачественности и метастазирования редки. Раннее выявление и полная хирургическая резекция имеют благоприятный прогноз (Ikram A. et al., 2024).

Югулотимпанальные параганглиомы находятся в области яремной луковицы и барабанных параганглиев, опухоли каротидного тельца — в области бифуркации сонной артерии.

Югулотимпанальные параганглиомы и параганглиомы каротидного тельца составляют 80% всех параганглиом в области головы и шеи. Югулотимпанальные параганглиомы поражают женщин в возрасте 50 лет. В 10–16% всех случаев югулотимпанальные параганглиомы являются двусторонними.

В США врачи диагностируют 500–1000 параганглиом ежегодно.

У большинства лиц спорадическую параганглиому диагностируют в возрасте 30–50 лет, средний возраст установления диагноза составляет 47 лет. Опухоли, локализованные в основании черепа и шее, как правило, диагностируют у лиц пожилого возраста. Напротив, новообразования брюшной полости чаще выявляют у лиц более молодого возраста, около 36 лет. Пациенты с наследственными параганглиомами обычно обращаются к врачу примерно на 10 лет раньше, чем те, у кого есть спорадическое заболевание.

Большинство параганглиом доброкачественные. Частота злокачественных параганглиом составляет около 90–95 случаев на 400 млн человек. Среди больных с наследственной параганглиомой соотношение мужчин и женщин примерно равное. Напротив, спорадические опухоли гораздо более распространены среди женщин, с соотношением женщин и мужчин 3:1 (Ikram A. et al., 2024).

Классификация параганглиом

Типы параганглиом:

• симпатические параганглиомы — формируются вдоль симпатической цепи от основания черепа до мочевого пузыря и предстательной железы. Чаще всего их диагностируют в месте соединения нижней полой и левой почечной вены или бифуркации аорты около места отхождения нижней брыжеечной артерии, известного как орган Цукеркандля (скопление нейроэндокринных клеток);
• парасимпатические параганглиомы — обычно бессимптомны и неактивны, локализуются в области шеи и основания черепа вдоль распределения блуждающего и языкоглоточного нервов. Большинство парасимпатических параганглиом формируются из каротидного тельца, но некоторые — из югулотимпанальных и вагальных параганглиев. Редко парасимпатическая параганглиома развивается из гортанных параганглиев.

Около 86% всех параганглиом, локализованных за пределами головы и шеи, являются симпатическими и секретируют норадреналин. Только около 5% опухолей в области шеи и основания черепа секретируют катехоламины.

Существуют схемы классификации параганглиом для установления операбельности, особенно в области головы и шеи.

Схема классификации Гласскока — Кексона:

• тип I: небольшая опухоль, поражающая яремную луковицу, среднее ухо и сосцевидный отросток;
• тип II: параганглиома распространяется под внутренний слуховой проход, может иметь внутричерепное расширение;
• тип III: распространяется на верхушку petrous apex височной кости; может иметь внутричерепное расширение;
• тип IV: распространяется за верхушку petrous apex в склон или подвисочную ямку, может иметь внутричерепное расширение.

Схема классификации Фиша:

• класс A: опухоли, возникающие вдоль барабанного сплетения наверху улитки в ухе;
• класс B: новообразования с инвазией в гипотимпанум, кортикальная кость над луковицей яремной вены нетронута;
• класс C1: опухоли с проникновением в каротидное отверстие, но без проникновения в сонную артерию;
• класс C2: новообразования с разрушением вертикального каротидного канала;
• класс C3: опухоли, проникающие в горизонтальную часть каротидного канала, но не достигающие рваного отверстия;
• класс C4: новообразования с ростом в рваное отверстие и вдоль сонной артерии и пещеристого (кавернозного) синуса;
• класс De ¹/₂: опухоли с интракраниальным, но только экстрадуральным распространением; De ¹/₂ в соответствии со смещением твердой мозговой оболочки (De₁ = <2 см, De₂ = >2 см);
• класс Di_1/2/3: новообразования с интракраниальным и интрадуральным распространением; Di _1/2/3 в зависимости от глубины проникновения в заднюю черепную ямку (Di₁ = <2 см, Di₂ = от 2 до 4 см, Di₃ = >4 см).

Причины параганглиом

Параганглии — это хромаффинные нейросекреторные клетки, происходящие из клеток нервного гребня. К симпатическим параганглиям относят мозговое вещество надпочечников, паравертебральные симпатические цепи и нервы, которые иннервируют забрюшинные и тазовые органы. Парасимпатические параганглии находятся вдоль шейно-грудных ветвей языкоглоточного и блуждающего нервов.

Типы парасимпатических ганглиев:

• югулотимпанический;
• орбитальный;
• блуждающий;
• гортанный;
• подключичный;
• сонные и аортальные тельца.

Параганглиомы в основном спорадические, в 30–50% случаев являются семейными. Некоторые семейные формы могут быть связаны с генетическими синдромами, такими как вариации в генах, кодирующих различные субъединицы фермента сукцинатдегидрогеназы, диада Карнея — Стратакиса, нейрофиброматоз I типа (NF1), синдром фон Хиппеля — Линдау (von Hippel-Lindau — VHL) и множественная эндокринная неоплазия типов 2A и 2B (multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B — MEN2).

Связанные с развитием параганглиом генетические вариации:

• комплекс SDH — выполняет центральную роль в энергетическом метаболизме, функционирует как фермент цикла трикарбоновых кислот и как комплекс II митохондриальной дыхательной цепи. Гены SDHx, включая SDHA, SDHB, SDHC и SDHD, совместно кодируют 4 субъединицы (A, B, C и D) SDH. Патогенные мутации SDHx приводят к развитию параганглиомы;
• MEN2A проявляется раком щитовидной железы, феохромоцитомой или параганглиомой и первичной гиперплазией паращитовидных желез. Основная генетическая причина — унаследованный вариант в RET, протоонкогенезе;
• нейрофиброматоз I типа — проявляется пятнами цвета «кофе с молоком», периферическими нейрофибромами, нейрокогнитивными отклонениями, опухолями центральной нервной системы (ЦНС), саркомами мягких тканей и другими опухолями, включая феохромоцитому или параганглиомы. Нейрофиброматоз возникает в результате патогенной вариации в гене-супрессоре новообразований NF1;
• синдром фон Хиппеля — Линдау характеризуется наличием доброкачественных и злокачественных опухолей, включая гемангиобластомы мозжечка и позвоночника, ангиомы сетчатки, светлоклеточный рак почек, феохромоцитомы / параганглиомы и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Основной причиной синдрома фон Хиппеля — Линдау являются патогенные варианты в гене-супрессоре опухолей VHL;
• диада Карнея — Стратакиса — это аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью, характеризующееся желудочно-кишечными стромальными новообразованиями и параганглиомами. Многие случаи обусловлены патогенными вариантами зародышевой линии SDHB, SDHC или SDHD;
• патогенные варианты гена SDHB могут быть связаны с проживанием на больших высотах;
• врожденный порок сердца с право-левым сбросом крови может быть причиной патогенных вариантов повышения функции EPAS1, который кодирует гипоксией-индуцируемый фактор-2α;
• если в семейном анамнезе была диагностирована феохромоцитома, у пациента можно диагностировать патогенные варианты потери функции в гене MAX (MYC-ассоциированный фактор X).

Кроме генетической предрасположенности, такие факторы, как гипоксия (у жителей высокогорья) или наличие врожденного порока сердца с право-левым сбросом крови и хронической обструктивной болезни легких, повышают риск развития параганглиом каротидных телец.

Согласно результатам исследования параганглиомы в определенных случаях могут индуцироваться гипоксией (hypoxia-inducible factors — HIFs). Эти факторы транскрипции, активируемые гипоксией, запускают гены, которые повышают адаптацию и выживаемость в условиях низкого содержания кислорода, тем самым регулируя энергию, метаболизм железа и эритропоэз. Гипоксия вызывает повышение внутриклеточных уровней HIFs.

У лиц с вариантами в генах VHL и SDHx диагностируют псевдогипоксическую реакцию, что приводит к стабилизации, нарушению регуляции и сверхэкспрессии HIFs. Опухоли с патогенными вариантами в гене VHL очень похожи на новообразования с вариантами в генах SDHx. Общие характеристики вариантов VHL и SDHx — ангиогенез, гипоксия и сниженная окислительная реакция, что предусматривает общий молекулярный путь развития этих опухолей.

Большинство югулотимпанальных параганглиом являются спорадическими, около 10% — с аутосомно-доминантным типом наследования. У пациентов с семейными типами югулотимпанальной параганглиомы диагностирована связь с аномалиями в 11-й хромосоме.

Патофизиология параганглиом

Первичная патофизиология, лежащая в основе параганглиомы, включает либо чрезмерную секрецию катехоламинов (дофамина, норадреналина и адреналина), либо эрозию костей из-за эффекта массы (патологического новообразования). При параганглиоме часто диагностируют эпизодическую секрецию катехоламинов, что приводит к симптомам избытка катехоламинов.

В симпатической нервной системе адреналин и норадреналин стимулируют рецепторы симпатической нервной системы (адренергические рецепторы) — α1, α2, β1 и β2. Они связывают и высвобождают норадреналин.

Стимуляция этих рецепторов приводит к таким процессам, как:

• α1: сокращение гладких мышц и стимуляция ЦНС, которые вызывают вазоконстрикцию. Результатом является сокращение сфинктеров желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) со снижением моторики и перистальтики. Сфинктер мочевого пузыря и матка сокращаются, зрачки расширяются, а печень подвергается глюконеогенезу;
• α2: вазодилатация;
• β1: повышение сократимости сердца и частоты сердечных сокращений вместе с высвобождением ренина из почек;
• β2: расслабление гладкой мускулатуры и расширение кровеносных сосудов, которые вызывают бронходилатацию в легких, снижение моторики ЖКТ, глюконеогенез и расслабление матки.

Парасимпатические параганглиомы, находящиеся в основании черепа, обычно несекреторные, менее 5% секретируют катехоламины и становятся симптоматическими. Эти несекреторные параганглиомы часто проявляются симптомами, связанными с их массовым воздействием на окружающие структуры, а не с избытком катехоламинов.

Симптомы параганглиом

Параганглиомы обычно представляют собой доброкачественные гиперваскулярные опухоли, которые растут медленно. Симптомы зависят от их локализации.

Наиболее распространенными проявлениями всех параганглиом являются масс-эффект и избыток катехоламинов. Остальные новообразования могут быть бессимптомными, диагностируемыми случайно при рентгенологическом исследовании.

Возможные клинические признаки параганглиом:

• кровотечение из верхних отделов ЖКТ;
• боль в спине или грудном отделе;
• кашель, одышка;
• тошнота и рвота при физической нагрузке;
• паралич голосовых связок, вызывающий охриплость;
• паралич черепных нервов;
• беспокойство;
• тахикардия;
• повышенное потоотделение;
• неконтролируемая эпизодическая артериальная гипертензия;
• холодная и липкая кожа;
• мидриаз;
• сухость во рту;
• иногда пилоэрекция;
• при синдроме каротидного синуса — брадикардия и обмороки;
• при синдроме верхнего венозного синуса — кровохарканье, дисфагия или боль в груди.

Избыток катехоламинов

Наиболее распространенной особенностью избытка катехоламинов является эпизодическая артериальная гипертензия. Эти эпизоды обычно сопровождаются симптомами головной боли, сердцебиения и повышенного потоотделения, известными как «классическая триада». Если все 3 элемента «классической триады» проявляются одновременно, врач может диагностировать опухоль, секретирующую катехоламины, с 90% специфичностью. Однако вероятность одновременного проявления всех 3 симптомов составляет 40%, если опухоль диагностируют в основании черепа или шее.

На наличие катехоламиновой параганглиомы могут указывать прерывистые эпизоды артериальной гипертензии наряду с другими классическими симптомами, особенно когда они вызваны изменением осанки, беспокойством, применением лекарственных средств, физическими упражнениями, которые повышают внутрибрюшное давление. Редко у пациента с мутацией, связанной с SDHB, может секретироваться дофамин с нормальным артериальным давлением или артериальной гипотензией.

Дополнительные симптомы избытка катехоламинов включают такие, как:

• сухость во рту;
• покраснение лица;
• мидриаз;
• беспокойство;
• запор;
• усталость;
• тремор;
• панические атаки;
• общая слабость из-за истощения;
• ортостатический коллапс из-за небольшого объема плазмы крови;
• отек диска зрительного нерва;
• нечеткое зрение;
• головокружение;
• полифагия;
• полидипсия;
• аффективные расстройства;
• гипергликемия;
• уменьшение массы тела.

Признаки параганглиомы мочевого пузыря: артериальная гипертензия, гематурия и дополнительные симптомы избытка катехоламинов при мочеиспускании или сексуальной активности. Отличительным признаком параганглиомы мочевого пузыря при мочеиспускании является обморок.

Параганглиомы головы и шеи

Параганглиомы, локализованные в области головы и шеи, обычно представляют собой небольшие опухоли (Sandow L. et al., 2023).

Признаки параганглиомы каротидного тельца:

• обычно безболезненны;
• постепенно увеличиваются;
• верхняя часть шеи ниже угла челюсти;
• «резиновая» безболезненная масса в боковой части шеи;
• положительный симптом Фонтейна (новообразование более свободно перемещается в горизонтальной плоскости, чем в вертикальной);
• наличие каротидного шума или масса может быть пульсирующей;
• по мере увеличения размера опухоли у пациентов могут развиться дисфагия, дефицит черепных нервов VII, IX, X, XI и XII, осиплость голоса или синдром Горнера.

Признаки югулотимпанальных параганглиом:

• медленный рост параганглиом;
• сопровождаются пульсирующим шумом в ушах с или без кондуктивной тугоухости;
• паралич лицевого нерва;
• головокружение;
• охриплость голоса;
• паралич нижних черепных нервов;
• голубоватая пульсирующая масса за барабанной перепонкой.

Признаки параганглиомы блуждающего нерва:

• наиболее распространенное место параганглиомы — нижний узловатый ганглий;
• в зависимости от местоположения возможны различные симптомы;
• головокружение;
• затуманенное зрение;
• опущение лица (птоз лица);
• дисфагия;
• опухоли шеи;
• боль;
• дефициты черепных нервов;
• синдром Горнера.

Редко шейную параганглиому можно выявить в щитовидной железе или твердой оболочке головного мозга (характерны симптомы неврологической компрессии, соответствующие месту нахождения опухоли).

Диагностика параганглиом

Диагностика новообразований, секретирующих катехоламины, охватывает комплексное биохимическое тестирование, визуализационные исследования и генетическое тестирование для установления наследственной предрасположенности.

Лабораторные анализы

• анализ плазмы крови на катехоламины (исследование уровня физиологически активных веществ адреналина, норадреналина и дофамина);
• анализ мочи на катехоламины;
• анализ на метанефрин (в суточной моче);
• анализ плазмы крови на метанефрин;
• тест на подавление клонидина (пациент должен воздержаться от приема пищи в течение ночного времени суток. Через 30 мин после установки внутривенного катетера берется плазма крови для определения базового уровня катехоламинов. Затем пациент принимает перорально клонидин 0,3 мг, а повторные образцы плазмы крови для установления уровня катехоламинов собираются через 2 ч).

Трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, антипсихотики и леводопа, вероятно, приведут к ложноположительным результатам анализа на катехоламины и метанефрин. Поэтому для обеспечения точных результатов рекомендовано прекратить прием этих лекарственных средств за 2 нед до тестирования.

Инструментальные исследования

• ультразвуковое исследование (УЗИ) головы и шеи, грудной и брюшной полости и таза — диагностируется гиперваскулярная, твердая, четко очерченная, гипоэхогенная опухоль. При опухолях сонной артерии на УЗИ возможно расширение бифуркации сонной артерии;
• контрастная компьютерная томография (КТ) головы и шеи, грудной и брюшной полости, таза (для КТ-сканирования необходимо использовать неионный контраст, чтобы предотвратить катехоламиновый криз);
• магнитно-резонансная томография (МРТ) головы и шеи, грудной и брюшной полости, таза, радиоизотопная визуализация — для выявления опухолей, невидимых на КТ или МРТ, или для выявления множественных новообразований, когда результаты КТ или МРТ положительные — рекомендовано метайодобензилгуанидин (MIBG)-сканирование с использованием иобенгуана (I-123). При использовании I-123 необходимо принимать калия йодид перорально для предотвращения поглощения радиофармпрепарата щитовидной железой. При MIBG-сканировании возможны ложноположительные результаты;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — сканирование меченой галлием 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты или Ga 68 DOTATOC (ПЭТ-КТ, меченная 68Ga-дотататом), 18F-флудезоксиглюкозой (ФДГ) или 18F-фтор-L-дигидроксифенилаланином (ПЭТ-КТ, меченная 18F-ДОПА). ПЭТ рекомендована для выявления любой скрытой феохромоцитомы или параганглиомы;
• превосходную точность локализации опухоли обеспечивает ПЭТ-КТ, меченная 68Ga-дотататом, однако ее доступность ограничена.

Результаты КТ, связанные с параганглиомой, включают:

• однородную массу с неусиленными единицами Хаунсфилда в диапазоне 40–50;
• интенсивное усиление опухоли после введения внутривенного контраста и отсроченного вымывания;
• кистозные изменения, некроз и внутренние кальцификации;
• пациентам с подозрением на параганглиомы югулотимпанальной области следует пройти КТ для оценки возможного разрушения височной кости.

Результаты МРТ, указывающие на параганглиому, включают:

• на T₁-взвешенных изображениях — новообразование, отображающее промежуточную плотность сигнала с рассеянными областями отсутствия сигнала, что указывает на наличие кровеносных сосудов с увеличенным кровотоком;
• на T₂-взвешенных изображениях — выраженный гиперваскулярный рисунок, характеризующийся внешним видом «соль и перец».

Генетическое тестирование

При стандартном тестировании врач оценивает патологические варианты в RET, VHL, NF-1, SDHD, SDHC, SDHB, SDHA, SDHAF2, TMEM127 и MAX. В случаях, когда патологический вариант параганглиомы идентифицирован, важно уведомить и рекомендовать тестирование всем родственникам первой степени родства.

Все носители патогенного варианта SDHx должны проходить ежегодный скрининг на фракционированные метанефрины.

Всем носителям SDHB, SDHC и SDHD или SDHAF2 рекомендовано КТ или МРТ основания черепа, шеи, грудной и брюшной полости, таза каждые 2–3 года, а также сцинтиграфию I-123, MIBG-сканирование или ПЭТ-КТ с маркировкой 68Ga-дотата каждые 5 лет.

Пациенты с генетическим вариантом SDHB, секреторной опухолью брюшной полости имеют самый высокий уровень злокачественности. Таким образом, для дальнейшего обследования на предмет метастатического заболевания рекомендовано радиоизотопное сканирование с использованием сканирования MIBG, 111-In пентетреотида и ПЭТ-сканирование. Предпочтительными тестами являются ПЭТ-КТ с мечением 68Ga-дотататом или фтордезоксиглюкозой.

Хирургическая биопсия

Золотым стандартом для подтверждения диагноза параганглиом является биопсия пораженных участков. Однако по результатам биопсии невозможно дифференцировать феохромоцитомы и параганглиомы. Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия малоэффективна для установления диагноза.

Учитывая высокую васкуляризацию параганглиом и риск катехоламинового криза, биопсия и резекция обычно проводятся одновременно. Следует избегать биопсий до резекции, если только нет биохимических доказательств секреции катехоламинов или пациент не проходит α-адренергическую блокаду.

Лечение параганглиом

Лечение первой линии для параганглиом — хирургическая резекция.

Для небольших, бессимптомных, несекретирующих параганглиом головы и шеи размером <1 см возможно контрольное наблюдение у врача (проведение контрастной МРТ или КТ через 6 мес с момента установления диагноза и с повторными сканированиями ежегодно, если опухоль остается стабильной). У многих параганглиом средняя скорость роста составляет 1 мм/год. При параганглиомах других локализаций рекомендовано хирургическое вмешательство.

Предоперационная подготовка пациента:

• для предотвращения гипертонического криза, аритмий и полиорганной недостаточности во время операции;
• назначение приема антигипертензивных препаратов (феноксибензамина или доксазозина) за 7 дней до операции;
• перед операцией рекомендована диета с повышенным содержанием натрия и повышенное потребление жидкости для устранения сокращения объема крови, тем самым предотвращая тяжелую форму артериальной гипотензии после удаления опухоли;
• возможна предоперационная эмболизация (показана при опухолях головы и шеи размером >3 см).

Интраоперационно при артериальной гипертензии можно вводить внтуривенно никардипин, нитропруссид или лабеталол. При артериальной гипотензии показано введение внутривенных жидкостей, фенилэфрина, норэпинефрина или вазопрессина.

Хирургические методы лечения:

• для пациентов с параганглиомами брюшной полости возможны лапароскопический и ретроперитонеоскопический хирургические подходы. Показатели перехода на открытую операцию обычно составляют <1%;
• для резекции параганглиом в грудной клетке необходим открытый подход хирургического вмешательства;
• при резекции опухоли каротидного тельца хирурги часто используют трансцервикальный доступ;
• при параганглиомах мочевого пузыря показаны радикальная или частичная цистэктомия, поскольку при трансуретральном доступе возможны рецидивы;
• для параганглиом барабанной перепонки используют тимпанопластику;
• для резекции яремных параганглиом часто необходим подвисочный или околомыщелковый доступ.

Показания к хирургической резекции яремных параганглиом на основе рекомендаций Британского общества основания черепа (British Skull Base Society):

• кровотечение из ушного канала или постоянные выделения;
• пульсирующий шум в ушах;
• кондуктивная потеря слуха;
• артериовенозное шунтирование;
• секретирующие опухоли;
• значительное сдавление ствола головного мозга;
• злокачественное заболевание;
• неспособность лучевой терапии подавить рост новообразования (Lloyd S. et al., 2020).

Значимые риски резекции параганглиом головы и шеи: кровотечение, инсульт и дисфункция черепных нервов.

Лучевая терапия

Лучевая терапия предназначена для пациентов с небольшими несекретирующими доброкачественными опухолями в основании черепа и шее, когда удаление новообразования приведет к повреждению критически важных сосудистых или нервных структур. Она также показана для лиц с яремными параганглиомами и сложными тимпанальными параганглиомами, при условии, что у больного отсутствуют симптомы, связанные с секрецией катехоламинов или объемом новообразования. Лучевая терапия также показана при рецидивирующих опухолях после хирургической резекции.

Лучевая терапия может включать:

• стереотаксическую радиохирургию — доза составляет 12–18 Гр, доставляемых за 1 фракцию. Также доступны специальные стереотаксические радиохирургические системы, такие как гамма-нож (gamma knife) или Cyber Knife, линейный ускоритель (linear accelerator — LINAC) стереотаксической радиохирургии и стереотаксической радиотерапии тела;
• стереотаксическую радиотерапию тела — доза составляет 25–30 Гр, доставляемых за 5 фракций, или 21 Гр за 3 фракции;
• традиционное фракционированное облучение — облучение в течение нескольких недель с целевой дозой в диапазоне 45–54 Гр (1,8–2,0 Гр на фракцию) (Gigliotti M.J. et al., 2018).

Прогноз параганглиом

Около 20% всех вненадпочечниковых параганглиом являются злокачественными, а 10% всех феохромоцитом — злокачественными. Все параганглиомы в области головы и шеи являются доброкачественными.

Частота местных рецидивов после операции составляет 6,5% через 5 лет, 16,1% через 10 лет и 17,1% через 15 лет. Для яремных параганглиом частота рецидивов составляет 14% в течение 7 лет после общей резекции и 31% в течение 6 лет после субтотальной резекции. С повышенным риском рецидива параганглиом связаны такие факторы, как размер опухоли, семейная генетическая мутация и более молодой возраст на момент установления диагноза (Parisien-La Salle S. et al., 2022).