Лимфангиолейомиоматоз легких — медленно прогрессирующее, низкодифференцированное метастазирующее новообразование. Характеризуется инфильтрацией паренхимы легких аномальными гладкомышечными клетками в сосудистой сети легких, лимфатических сосудах и альвеолах, что приводит к кистозной деструкции легких.

Лимфангиолейомиоматоз поражает часто исключительно женщин в пременопаузе и усугубляется в период беременности или после приема эстрогенов. Лимфангиолейомиоматоз имеет одну из самых сильных гендерных предрасположенностей среди всех экстрагенитальных заболеваний человека (McCarthy С. et al., 2021).

Лимфангиолейомиоматоз может иметь внелегочные проявления в почках, вызывая доброкачественные почечные ангиомиолипомы, или иногда может приводить к периваскулярным эпителиоидно-клеточным опухолям с поражением висцеральных органов (Khaddour K. et al., 2023).

Cогласно результатам исследования, распространенность лимфангиолейомиоматоза среди женщин в возрасте 30–40 лет составляет 3–7 случаев на 1 млн.

Этиология

Причины лимфангиолейомиоматоза:

• болезнь развивается вследствие мутаций в генах комплекса туберозного склероза-1 (TSC₁) или TSC₂ и обусловливает пролиферацию неопухолевых атипичных гладкомышечных клеток (клеток лимфангиолейомиоматоза — LAM) в паренхиме легких и лимфатической системе;
• заболевание усугубляется высоким уровнем эстрогена, что указывает на гормональную роль в развитии лимфангиолейомиоматоза;
• генетическая предрасположенность и различные мутации связаны с обоими типами LAM (S-LAM и SCL-LAM);
• самый распространенный тип лимфангиолейомиоматоза — TSC-LAM — является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием и считается наиболее распространенным типом болезни;
• гены TSC действуют как гены-супрессоры опухолей. TSC₁ кодирует гамартин, а TSC₂ кодирует туберин. Эти 2 ключевых гена связаны с комплексом под названием TBC₁D₇, который регулирует киназную мишень рапамицина (называемую mTOR);
• мутации в генах TSC, такие как мутация TSC₂, связаны с гиперактивацией пути mTOR, что приводит к дефектам пролиферации гладкомышечных клеток и образованию доброкачественных опухолей (ангиомиолипом) во многих органах, которые диагностируются при лимфангиолейомиоматозе. Путь mTOR важен для внутриклеточного фосфорилирования и киназы, регулируемой внеклеточными сигналами, следовательно, служит регулятором роста и пролиферации клеток. Таким образом, целенаправленное ингибирование пути mTOR играет ключевую роль в разработке новой терапии пациентов с TSC;
• мутации в TSC₂ составляют большинство (75%) случаев туберозного склерозного комплекса (tuberous sclerosis complex — TSC), известного как туберозный склероз. TSC представляет собой редкое генетическое заболевание, вызывающее рост доброкачественных опухолей в головном мозге и нескольких областях тела, включая спинной мозг, нервы, глаза, легкие, сердце (Khaddour K. et al., 2023).

Классификация

Клинически представлены 2 формы лимфангиолейомиоматоза:

• спорадическая (sporadic lymphangioleiomyomatosis — S-LAM);
• туберозно ассоциированная с комплексом склероза (tuberous sclerosis complex associated — TSC-LAM).

TSC-LAM — аутосомно-доминантное генетическое мультисистемное неопластическое заболевание. Высокая распространенность лимфангиолейомиоатоза может быть обнаружена у взрослых женщин, больных TSC.

S-LAM и TSC-LAM представляют собой заболевания с мутацией TSC₂ или TSC₁, которые приводят к сверхактивации механистической мишени пути рапамицина (mTOR) (Kai-Feng Xu et al., 2020).

Симптомы

Клинически при лимфангиолейомиоматозе характерны такие симптомы: утомляемость и одышка при физической нагрузке. Одышка — наиболее распространенный симптом, который выявляют у пациента в состоянии покоя, усиливающийся при нагрузке. Его  можно легко ошибочно идентифицировать как хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) или бронхиальную астму.

Другие менее распространенные проявления лимфангиолейомиоматоза — продуктивный кашель, боль в груди, легочная гипертензия и кровохарканье. У некоторых пациентов при физикальном осмотре можно услышать хрипы. У большинства пациентов отмечают рецидивирующий пневмоторакс (Chen B.-C. et al., 2021).

При TSC-LAM у некоторых пациентов можно диагностировать:

• поражения кожи (гипопигментированные пятна, бляшки на лбу и фиброаденомы лица) или дефекты ногтей (продольные ногтевые бороздки);
• эпилепсию и когнитивные нарушения;
• поражения головного мозга, такие как кортикальные гамартомы (глионейрональные и субэпендимальные), астроцитома (астроцитарная опухоль головного мозга низкой степени злокачественности в желудочках головного мозга) и гетеротопия (эктопическое скопление нейронов). Эти поражения головного мозга могут протекать бессимптомно и фиксироваться при рентгенологическом обследовании или проявляться клинически в виде отека диска зрительного нерва или гидроцефалии;
• поликистоз почек;
• почечные ангиомиолипомы (Khaddour K. et al., 2023).

Диагностика

Лабораторные исследования

Никакие точные тесты или биомаркеры не могут окончательно установить диагноз «лимфангиолейомиоматоз».

Согласно результатам исследования, показано измерение фактора роста эндотелия сосудов D (VEGF-D) у пациентов с подозрением на лимфангиолейомиоматоз. Поскольку уровни, превышающие или равные 800 пг/мл, имеют высокую чувствительность и специфичность для легочного лимфангиолейомиоматоза.

Уровни триглицеридов обычно превышают 110 мг/дл в плазме крови.

Тестирование функции легких

Обструкция воздушного потока является наиболее частым проявлением лимфангиолейомиоматоза, но также могут диагностировать рестриктивные или смешанные проявления.

У большинства пациентов с лимфангиолейомиоматозом характерно уменьшение объема формированного выдоха за 1 с/форсированной жизненной емкости легких (ОФВ₁/ФЖЕЛ) и снижение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (diffusing capacity for carbon monoxide — DLCO). Обратимость снижения ОФВ₁/ФЖЕЛ и DLCO диагностируют при введении бронходилататоров во время тестирования, поэтому у некоторых пациентов с респираторными симптомами изначально может быть диагностирована бронхиальная астма.

В клинической практике можно использовать тест 6-минутной ходьбы для оценки гипоксии и потребности в кислороде у пациентов с лимфангиолейомиоматозом.

Визуализация

На рентгенографии грудной клетки у пациентов с лимфангиолейомиоматозом можно выявить многочисленные мелкие кистозные поражения в обоих легких. Кистозную болезнь трудно диагностировать на обзорной рентгенограмме грудной клетки, и при диагностике лимфангиолейомиоматоза можно увидеть только неспецифические признаки пневмоторакса или плеврального выпота.

Компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) обладает высокой чувствительностью и специфичностью при выявлении заболевания. Характерным диагностическим признаком лимфангиолейомиоматоза на компьютерной томографии (КТ) является наличие множественных (обычно >10) тонкостенных (толщиной 0,1–2 мм) хорошо отграниченных двусторонних диффузно расположенных легочных кист.

По мере прогрессирования заболевания могут быть зафиксированы ретикулонодулярные помутнения, утолщение плевры или гиперинфляция. Кроме того, могут быть выявлены очаговые помутнения по типу «матового стекла» из-за пролиферации гладкомышечных клеток, легочного кровотечения и застоя лимфы.

Другие рентгенологические признаки заболевания могут включать утолщение перегородки, хилоторакс, выпот в перикарде, расширение грудного протока и увеличение медиастинальных лимфатических узлов.

КТ брюшной полости настоятельно рекомендуется из-за частого выявления почечных ангиомиолипом у пациентов с лимфангиолейомиоматозом. Иногда врач диагностирует двусторонние ангиомиолипомы почек и кистозные образования в забрюшинном пространстве, соответствующие расширениям лимфатических сосудов брюшной полости из-за обструкции лимфатических сосудов, известных как лимфангиолейомиомы. Согласно результатам исследования, у 45–60% всех пациентов с лимфангиолейомиоматозом развиваются почечные ангиомиолипомы (Khaddour K. et al., 2023).

Скрининговая КТ рекомендуется, если у женщин отмечают спонтанный пневмоторакс в детородном возрасте, рецидивирующий пневмоторакс или двусторонний пневмоторакс, а также наличие TSC.

Биопсия легких

Золотым стандартом диагностики лимфангиолейомиоматоза является биопсия легких, при которой под микроскопом можно увидеть характерные аномальные гладкомышечные клетки.

Лучшим подходом к биопсии является хирургический метод: видеоторакоскопия, трансбронхиальная биопсия легкого или хирургическая клиновидная резекция. Не существует рекомендаций относительно наилучшего подхода к биопсии.

Трансбронхиальная биопсия легких имеет более низкий результат и более высокий уровень ложноотрицательных результатов, чем хирургическая. Однако решение основано на местном опыте, сопутствующих заболеваниях и пожеланиях пациентов.

Патогистология

Характерными патологоанатомическими признаками заболевания являются пролиферация гладкомышечных клеток в стенках альвеол и сосудистом русле легочной ткани на предметном стекле, окрашенном гематоксилин-эозином.

Диагноз устанавливают с помощью иммуногистохимического окрашивания, которое будет положительным на HMB-45, актин, миозин, эстроген и прогестерон.

Для подтверждения диагноза необходимо провести гистопатологический тест после хирургической биопсии легкого, но диагноз может быть поставлен клинически при наличии КТ и одного из следующих признаков:

• диагноза TSC;
• хилезного выпота;
• лимфангиолейомиомы;
• почечной недостаточности;
• ангиомиолипомы или повышенного уровня VEGF-D.

Плазменный тест VEGF-D — имеет очень низкий уровень ложноположительных результатов и высокий — ложноотрицательных.

При пороговом уровне 800 пг/мл диагностический порог означает 100% специфичности. Таким образом, повышенный уровень VEGF-D (≥800 пг/мл) можно использовать для подтверждения лимфангиолейомиоматоза, однако низкие уровни (<800 пг/мл) не могут исключить заболевание (Khaddour K. et al., 2023).

Лечение

Целью терапии лимфангиолейомиоматоза является контроль симптомов, улучшение качества жизни и замедление прогрессирования заболевания.

Помимо медикаментозного лечения необходима поддерживающая терапия — отказ от курения и коррекция гипоксии.

Согласно рекомендациям по клинической практике Американского торакального общества (American Thoracic Society — ATS)/Японского респираторного общества (Japanese Respiratory Society — JRS) при лимфангиолейомиоматозе рекомендовано назначение:

• сиролимуса, ингибитора mTOR. Сиролимус является ингибитором (mTOR), который контролирует аномальную пролиферацию и рост гладкомышечных клеток в паренхиме легких и является эффективным. Препарат предотвращает ухудшение функции легких (стабилизация ОФВ и улучшение ФЖЕЛ) и респираторных симптомов, одновременно повышая качество жизни и снижая уровень VEGF-D в плазме крови. Рекомендуемая начальная доза сиролимуса составляет 1 мг перорально 1 р/день и титрование до 2 р/день для поддержания минимального уровня <10 нг/мл (обычно после 1-й недели лечения). Сиролимус уменьшает выраженность лимфатических проявлений лимфангиолейомиоматоза: хилезный выпот и лимфангиолейомиомы (Khaddour K. et al., 2023);
• сиролимус считается терапией 1-й линии для пациентов с лимфангиолейомиоматозом при наличии одного из следующих критериев (настоятельная рекомендация): ОФВ₁ <70% прогнозируемых хилезных осложнений, и быстро прогрессирующего заболевания, такого как снижение ОФВ₁ ≥90 мл в год или хилезные скопления;
• эверолимуса, селективного ингибитора mTOR. Препарат является альтернативой для пациентов, которые не переносят сиролимус или с аллергическими проявлениями на него. Эверолимус одобрен для лечения ангиомиолипом, опухолей центральной нервной системы и эпилепсии, вызванной TSC, а также почечных ангиомиолипом у пациентов с лимфангиолейомиоматозом, особенно когда они связаны с туберозным склерозом;
• бронходилататоров (ипратропия бромид) — применяются для уменьшения выраженности симптомов у пациентов, у которых выявлена обратимость при проведении легочных функциональных тестов. Врач может назначить селективные агонисты блокаторов бета-2-адренорецепторов и антихолинергические средства;
• гормональную модулирующую терапию. В одном исследовании оценивалась безопасность летрозола у женщин в постменопаузе с лимфангиолейомиоматозом.

При лимфангиолейомиоматозе также рекомендована респираторная реабилитация.

Трансплантация легких

Трансплантация легких показана пациентам, у которых прогрессирует заболевание, несмотря на поддерживающее и рефрактерное лечение ингибитором mTOR. Трансплантация легких оказывает позитивное влияние на продолжительность и качество жизни пациентов с терминальной стадией заболевания легких, вызванной лимфангиолейомиоматозом (Warrior K. et al., 2022). Однако во многих сообщениях о случаях заболевания упоминается рецидив заболевания после трансплантации легких.

Плевродез

В рефрактерных случаях пневмоторакса, связанного с лимфангиолейомиоматозом, рекомендован химический плевродез с использованием талька.

Прогноз

Долгосрочный прогноз лимфангиолейомиоматоза остается негативным без дальнейшей трансплантации легких. Раннее выявление болезни позволяет провести раннее лечение, которое замедляет прогрессирование и уменьшает необратимое повреждение легких (Chen B.-C. et al., 2021).