Холангиокарцинома — это агрессивное злокачественное новообразование эпителия желчных протоков, которое может развиться в любом отделе желчных путей, от внутрипеченочных желчных канальцев к месту, где общий желчный проток впадает в двенадцатиперстную кишку, в ампулу двенадцатиперстной кишки. >95% всех холангиокарцином являются аденокарциномами (Menon G. et al., 2024).

Холангиокарцинома классифицируется по анатомическому происхождению на внутрипеченочную (intrahepatic cholangiocarcinoma — iCCA) и внепеченочную холангиокарциномы (extrahepatic cholangiocarcinoma — eCCA). eCCA же подразделяют на перихилярную (perihilar cholangiocarcinoma — pCCA) и дистальную холангиокарциномы (distal cholangiocarcinoma — dCCA).

Расположение и морфология опухоли

Внутрипеченочная холангиокарцинома формируется из эпителия желчных протоков выше сегментарных желчных протоков. Опухоли, развивающиеся из левых или правых печеночных протоков или их слияния, называются перихилярной холангиокарциномой. Опухоли, которые находятся дистальнее места слияния желчных путей, представляют собой дистальную холангиокарциному.

Холангиокарцинома развивается в 3 различных морфологических формах. Японская группа по изучению рака печени (Liver Cancer Study Group of Japan) морфологически классифицирует холангиокарциному на следующие виды:

• массообразующую — твердая, неинкапсулированная, хорошо отграниченная масса. Рентгенологически — большие, четко очерченные массы с неровными границами, может отмечаться периферическое усиление, сателлитные узелки; перихилярные и дистальные поражения могут вызвать обструкцию желчевыводящих путей. Характерна агрессивная ранняя инвазия ветвей воротной вены, склонность к внутрипеченочным метастазам;
• перидуктальную инфильтрирующую — рост опухоли вдоль желчного протока. Часто сопутствующая масса не фиксируется, характерно стриктурирование подлежащего протока. Рентгенологически — сегментарное диффузное сужение желчного протока, может возникнуть стриктура, утолщение очагового протока, восходящая дилатация желчевыводящей системы. Характерно раннее лимфатическое распространение, значительное распространение по проксимальному и дистальному желчному протоку с неблагоприятным прогнозом;
• внутрипротоковую — папиллярный или узловой рост в желчных протоках, опухоли распространяются поверхностно вдоль слизистой оболочки протоков. Новообразование может быть мультифокальным. Рентгенологически — внутрипротоковая опухоль с наружной стенкой желчных путей. Новообразование может вызвать обструкцию желчевыводящих путей с восходящей дилатацией. Внутрипротоковая холангиокарцинома часто диагностируется на самой ранней стадии, с благоприятным прогнозом (Menon G. et al., 2024).

Холангиокарциномы составляют около 3% всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), являются вторыми наиболее распространенными первичными опухолями печени и составляют около 10–15% всех злокачественных новообразований гепатобилиарной системы. Заболеваемость внутрипеченочной холангиокарциномой растет, возможно, из-за совершенствования методов диагностики и классификации, тогда как частота внепеченочных поражений в последние годы снижается. Заболеваемость холангиокарциномой заметно варьирует в зависимости от географического региона; уровень заболеваемости в некоторых частях Таиланда в 50 раз выше, чем в США. Заболеваемость холангиокарциномой повышается с возрастом, несколько чаще ее диагностируют у мужчин и обычно в возрасте 50–70 лет.

Наиболее часто диагностирующимся подтипом является перихилярная холангиокарцинома и составляет около 50% всех случаев. Реже выявляют дистальную (40%) и внутрипеченочную холангиокарциному (10%).

Причины холангиокарциномы

Холангиокарцинома обычно формируется на фоне хронического воспаления либо в результате предшествующих поражений, de novo. Мутации в различных протоонкогенах и генах-супрессорах опухолей опосредуют канцерогенез. Хотя конкретные молекулярные канцерогенные пути не выявлены, холангиокарциномы обычно содержат мутации RAS, BRAF, TP53, SMAD4. Чаще всего диагностируются мутации K-ras и TP53. Однако генетические мутации будут варьировать в зависимости от этиологии основной патологии, особенно в случае канцерогенеза, вызванного паразитами (Brindley P.J. et al., 2021).

Однако определенные факторы риска, которые варьируют в зависимости от этнической принадлежности и географического положения, предрасполагают к развитию холангиокарциномы у некоторых пациентов.

Факторы риска развития холангиокарциномы:

• паразитарные инфекции. Заражение клонорхосом и описторхозом, тесно связано с холангиокарциномой. Эти патологические состояния эндемичны для регионов Юго-Восточной Азии; самые высокие показатели заболеваемости — на северо-востоке Таиланда. Заражение печеночной двуусткой происходит из-за употребления недостаточно термически обработанной рыбы, а хроническое воспаление желчных путей, вызванное паразитами, является основой злокачественной трансформации;
• первичный склерозирующий холангит (прогрессирующее аутоиммунное холестатическое заболевание печени). Лица с первичным склерозирующим холангитом имеют значительно повышенный риск развития холангиокарциномы по сравнению с общей популяцией, особенно при наличии сопутствующих воспалительных заболеваний кишечника;
• камни желчных путей. Гепатолитиаз, желчнокаменная болезнь и холедохолитиаз повышают риск развития холангиокарциномы, особенно при более крупных камнях и более длительной продолжительности патологии. Гепатолитиаз чаще диагностируют в Азии и он может быть связан с паразитарными инфекциями;
• кистозные поражения желчных путей (кисты холедоха, билиарные муцинозные кистозные новообразования (Biliary mucinous cystic neoplasms — B-MCN) или внутрипротоковые папиллярные билиарные муцинозные новообразования). Цистаденомы, B-MCN представляют собой внутрипеченочные кистозные поражения, которые чаще выявляют у женщин молодого возраста;
• хроническое заболевание печени: хроническая инфекция гепатитом B или C, гемохроматоз, стеатоз печени, связанные с метаболической дисфункцией (Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease — MASLD; неалкогольная жировая болезнь печени — НАЖБП), а также цирроз печени;
• факторы образа жизни, окружающей среды и обмена веществ: сахарный диабет II типа, ожирение, употребление алкоголя и курение;
• воздействие торотраста, радиоактивного контрастного вещества на основе диоксида тория, широко использовавшегося в период 1920–1950-х годов. Воздействие асбеста и дихлорида пропилена (1,2-дихлорпропана);
• генетическая предрасположенность. Пациенты с наследственным неполипозным колоректальным раком (синдром Линча), BAP₁-синдромом предрасположенности к опухоли, множественным билиарным папилломатозом и муковисцидозом имеют повышенный риск развития холангиокарциномы (Banales J.M. et al., 2020).

Симптомы холангиокарциномы

Клиническая картина холангиокарциномы зависит от локализации и размера опухоли.

Внутрипеченочная холангиокарцинома обычно проявляется неспецифическими симптомами, включая боль в животе, уменьшение массы тела и усталость. Желтуху и холангит можно диагностировать при обструкции желчевыводящих путей. Часто симптомы развиваются на поздних стадиях заболевания; на момент установления диагноза онкопатология может быть большого размера.

Внепеченочные холангиокарциномы проявляются симптоматически на ранних стадиях своего клинического течения из-за обструкции желчевыводящих путей, что приводит к желтухе, зуду, стулу глинистого цвета и моче темного цвета. На поздних стадиях заболевания можно диагностировать пальпируемые новообразования и асцит. Метастатическая онкопатология может быть случайной находкой при визуализационных исследованиях.

При физикальном обследовании больного с подозрением или установленным диагнозом холангиокарциномы важно учитывать статус питания и функцию печени, а также включать целенаправленное обследование брюшной полости. Редко пальпируемое новообразование в правом подреберье может быть выявлено на фоне крупных внутрипеченочных опухолей или дистальной холангиокарциномы, вызывающей обструкцию желчевыводящих путей (признак Курвуазье — увеличение желчного пузыря устанавливается при пальпации удлиненной части его дна, которое четко выступает из-под края печени). Признаки потенциально неоперабельного заболевания включают асцит или признаки портальной гипертензии (Banales J.M. et al., 2020).

Диагностика холангиокарциномы

Диагностика холангиокарциномы может быть затруднена, особенно при внепеченочных поражениях; доступные методы биопсии, к сожалению, без диагностической чувствительности. Методы получения ткани включают щеточную цитологию, тонкоигольную аспирацию или биопсию под визуальным контролем.

Все пациенты с подозрением или подтвержденной холангиокарциномой должны быть обследованы на наличие отдаленных метастазов; около 75% всех больных на момент обращения имеют неоперабельное или метастатическое заболевание.

Лабораторные исследования:

• общий анализ крови;
• общий анализ мочи;
• метаболический профиль, включая функциональные пробы печени, коагулограммы для выявления анемии, признаков портальной гипертензии и гиперспленизма, синтетической дисфункции печени, обструкции желчевыводящих путей и дисфункции почек. Повышение уровня трансаминаз в плазме крови может указывать на повреждение гепатоцитов. При опухолях, вызывающих обструкцию желчевыводящих путей, часто диагностируется прямая гипербилирубинемия и повышение уровня щелочной фосфатазы в плазме крови;
• опухолевые биомаркеры, включая CA 19-9 (углеводный антиген клеточной поверхности 19-9 — опухолевый маркер, выделяемый билиарным эпителием, который помогает оценивать степень тяжести патологии), карциноэмбриональный антиген (Carcinoembryonic antigen — CEA) и α-фетопротеин. Уровень CA 19-9 обычно повышен в плазме крови при холангиокарциноме, но результаты анализа могут быть ложноположительные при наличии обструкции желчевыводящих путей.

Инструментальные исследования:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости — с его помощью врач может выявить новообразование в печени, признаки внутри- или внепеченочного расширения желчных путей или вздутие желчного пузыря;
• компьютерная томография (КТ) — врач с помощью КТ может установить анатомию печени и оценить локорегионарные или метастатические заболевания. При диагнозе холангиокарциномы рекомендовано выполнить КТ грудной клетки для выявления метастатического заболевания.

Результаты КТ холангиокарциномы будут различаться в зависимости от подтипа:

• внутрипеченочно-периферическая холангиокарцинома представляет собой новообразование с неровными краями, ретракцией печеночной капсулы или без нее и дилатацией периферических внутрипеченочных протоков. На КТ можно диагностировать тонкий, неполный ободок поражения во время артериальной и портальной венозной фаз;
• внутрипеченочно-внутрипротоковое заболевание может вызывать расширение внутрипеченочных желчных протоков с наличием или без внутрипротокового полиповидного новообразования или долевого комплекса атрофии-гипертрофии. Опухоль может проявляться в виде новообразований неправильной формы с заметно низкой плотностью, минимальным периферическим усилением и очаговым расширением внутрипеченочных протоков вокруг опухоли;
• перихилярная холангиокарцинома может проявляться расширением проксимальных желчных протоков, поражая сегменты печени, находящиеся проксимальнее очага поражения. Правый и левый желчные протоки могут оказаться разъединенными. Первичное новообразование может быть не зафиксировано. Часто единственной находкой является стриктура желчных путей;
• внепеченочные холангиокарциномы проявляются утолщением стенки внепеченочного протока, новообразованием в воротах печени или проксимальной дилатацией желчных путей в периампулярной области;
• магнитно-резонансная томография (МРТ): МРТ с МР-холангиопанкреатографией (МРХПГ) необходима для лучшей неинвазивной визуализации желчного дерева, позволяя выявлять стриктуры, опухоли и кисты;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ): может использоваться для оценки отдаленных метастатических заболеваний.

Интервенционные процедуры:

• эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) применяется для декомпрессии желчевыводящих путей и диагностики тканей. Под контролем ЭРХПГ можно провести биопсию внепеченочной холангиокарциномы. Может быть показана ЭРХПГ для дренажа желчных путей при тяжелой желтухе или пациентам с холангитом;
• эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) рекомендовано для визуализации портальных структур и окружающих лимфатических узлов;
• чрескожная чреспеченочная холангиография (ЧЧХ): возможен чрескожный доступ к желчному дереву под визуальным контролем, особенно у пациентов с внутрипеченочной дилатацией желчных путей. С помощью ЧЧХ можно провести декомпрессию расширенной желчной протоки.

Лечение холангиокарциномы

Лечение холангиокарциномы сложное и зависит от локализации, распространенности и отношения новообразования к окружающим структурам. Единственным окончательным методом лечения является хирургическое вмешательство, будь-то резекция или трансплантация печени. Химиотерапия и лучевая терапия являются дополнительными методами лечения.

Местная терапия — рекомендуется для терапии внутрипеченочной холангиокарциномы, когда опухоль неоперабельна или пациенту невозможно провести хирургическое вмешательство. Существует несколько методов:

• трансартериальная химиоэмболизация и радиоэмболизация — показаны при неоперабельном заболевании, пограничной резектабельной патологии до стадии опухоли;
• радиочастотная и микроволновая абляция — показаны при опухолях <5 см, пациентам повышенного риска, для лечения остаточных поражений печени перед операцией, наличии местного рецидива;
• инфузия препаратов в печеночную артерию — показана при неоперабельном заболевании, пограничной резектабельной патологии;
• стереотаксическая лучевая терапия тела — в качестве адъювантной терапии при неоперабельных опухолях и местном рецидиве заболевания.

При трансартериальной химиоэмболизации химиотерапевтические агенты вводятся непосредственно в печеночную артерию с последующей эмболизацией артерии, тем самым лишая опухоль ее артериального кровоснабжения. Чаще всего применяют доксорубицин и препараты платины (карбоплатин, липоплатин). Химиотерапевтический агент может быть эмульгирован и введен посредством ангиографии в ветви печеночной артерии, которые кровоснабжают опухоль. Процедура хорошо переносится у большинства больных и способствует уменьшению размеров новообразования.

Трансартериальная радиоэмболизация — это новый метод, при котором иттрий 90 (90Y) вводится в смоляных или стеклянных микросферах через печеночную артерию непосредственно в опухоль с последующей эмболизацией сосудов.

Абляция опухоли с использованием радиочастотной или микроволновой энергии рекомендована пациентам с неоперабельным заболеванием или лицам, которым не подходит хирургическая резекция. При этих методах электрод помещается в центр новообразования. Эффективность обратно пропорциональна размеру; опухоли размером >3 см с гораздо более низкой вероятностью будут полностью удалены. Эти методы следует использовать с осторожностью вблизи крупных кровеносных сосудов или желчных протоков. Абляцию можно повторять так часто, как это необходимо.

Инфузия в печеночную артерию — это метод, при котором химиопрепараты вводятся непосредственно в саму печеночную артерию с помощью подкожно установленного насоса. Катетер вводят в печеночную артерию, затем в течение последующих недель проводится химиотерапия, которая приводит к значительному снижению стадии опухоли.

Основой терапии внутрипеченочной холангиокарциномы является резекция печени с микроскопически отрицательными краями (R0). Резекция печени может быть анатомической, основанной на сегментарной анатомии печени с удалением целых сегментов с окружающей их глиссоновой оболочкой, или неанатомической, с резекцией опухоли с отрицательными краями. Объем резекции устанавливается по локализации и размеру новообразования, может включать резекцию и реконструкцию воротной вены, если вена вовлечена. В плановом порядке рекомендовано выполнять портальную лимфаденэктомию.

Врачу трудно принять терапевтическое решение при перихилярной холангиокарциноме, поскольку сложно зафиксировать размер опухоли. Даже при использовании высококачественной визуализации и эндоскопических методов проксимальная и дистальная протяженность новообразования не может быть визуализирована до операции и может быть выявлена только во время ее проведения. Внепеченочные желчные протоки и пораженные участки печени обычно резецируют с помощью портальной лимфаденэктомии. Также рекомендуется рутинная резекция хвостатой доли, учитывая ее близость к месту слияния желчных путей и ее поражение во многих опухолях.

Установить объем хирургического лечения перихилярных новообразований можно с помощью классификации Висмута — Корлетта:

• тип I: опухоли дистальнее места слияния левого и правого печеночных протоков;
• тип II: новообразования, поражающие место слияния печеночных протоков;
• тип IIIa: опухоли, обтурирующие общий печеночный проток и проксимальный отдел правого печеночного протока;
• тип IIIb: новообразования, обтурирующие общий печеночный проток и проксимальный отдел левого печеночного протока;
• тип IV: опухоли, которые являются мультицентрическими или поражают место слияния правого или левого печеночного протока.

Новообразования I и II типов обычно лечат путем внепеченочной резекцией желчных протоков и резекцией прилегающей паренхимы печени.

Опухоли III типа обычно лечат резекцией внепеченочных желчных протоков и правосторонней гепатэктомией при типе IIIa или левой гепатэктомией при типе IIIb.

При опухолях IV типа выполняют трансплантацию печени. Согласно протоколу Мэйо, который включает предоперационную химиолучевую терапию с последующей трансплантацией печени, у пациентов отмечают 5-летнюю выживаемость в >50% всех случаев.

Дистальную холангиокарциному лечат с помощью панкреатодуоденэктомии. Для выполнения резекции R0 может потребоваться удаление большей части внепеченочных желчных протоков. В редких случаях при опухолях среднего протока можно провести только внепеченочную резекцию желчных протоков (Menon G. et al., 2024).

Прогноз холангиокарциномы

Общий прогноз холангиокарциномы неблагоприятный, учитывая агрессивный характер опухоли и обычно позднюю стадию ее выявления. Хирургическое вмешательство является единственным методом радикальной терапии; дополнительным методом лечения является лучевая и химиотерапия.